Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_01_19

Невосприимчивость некоторых пациентов к медикаментозному лечению характерна для всех областей медицины. Эта проблема подчас заставляет клинициста подбирать препарат, действуя без достаточных объективных оснований с использованием малоподдающейся формализации методологии «врачебной интуиции», т.е. основываясь на собственном или ином, более авторитетном заключении. Следует отметить, что в рамках парадигмы доказательной медицины экспертному мнению принадлежит один из низших рангов доверительности [4]. Сказанное, конечно, не означает, что при оказании медицинской помощи не следует опираться на врачебный опыт или врач должен отступиться от резистентного пациента, оставить его за рамками лечебного процесса, ожидая, пока развитие науки не достигнет необходимого для эффективной терапии уровня. Однако уже сегодня накоплен фактический материал, позволяющий сформулировать перспективные положения, полезные в практической деятельности и в плане стимуляции научных исследований.

Фармакология и патофизиология?

Изложенное выше в полной мере относится к психофармакологической интервенции, наряду с психотерапевтической методологией представляющей собой главный путь коррекции поведения пациентов с душевными расстройствами. Так же как и в соматической медицине, в клинической психиатрии проблема лекарственной резистентности привлекает внимание и требует чрезмерных усилий для ее преодоления. При этом возникающие вопросы ранжируются от узкопрактических конкретных назначений до попыток широкого теоретического обобщения. Даже основополагающее положение об обусловленности лекарственной резистентности особенностями патологического процесса или не связанной с ним невосприимчивостью терапии остается в рамках дискуссии, о чем свидетельствует помещенная в настоящем номере статья В.Л. Козловского «Лекарственная резистентность в психиатрии — проблема патофизиологии или фармакологии?» Вместе с тем непредвзятый исследователь, основываясь на собственном опыте и данных литературы, легко заметит подтверждение обеих «соперничающих» точек зрения, что может означать неоднородность феномена невосприимчивости к лекарствам.

Первичная и вторичная лекарственная резистентность

Хотя представления о гетерогенности лекарственной резистентности возникли вследствие несколько поверхностного, механистического подхода к классификации [9], сегодня существует бóльшая возможность объективизации оценок. В типологии лекарственной резистентности и ее делении на первичную (ПЛР) и вторичную (ВЛР) следует учитывать только качественные критерии (например, длительность приема препарата или количе-

© А.М. Балашов, 2009

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2009;109:1:90

ство повторных назначений не играют существенной роли для вынесения суждения). Различна суть процессов.

ПЛР — феномен, обусловленный генетическими причинами, которые могут иметь отношение как к фармакокинетике (нарушения метаболизма лекарственного средства: ферментопатии и проч.), так и фармакодинамике (измененные мишени) препарата. Относясь к персональным особенностям пациента, ПЛР является маргинальным выражением индивидуальной чувствительности субъекта к лечению и предметом изучения фармакогенетики — интенсивно развивающегося медико-биологического направления [10]. До настоящего времени не получено скольконибудь значимых свидетельств, указывающих на ассоциацию механизмов ПЛР и патогенеза заболевания; напротив, то, что патологические процессы в значительной степени подвержены фармакологическому контролю, свидетельствует о существующих различиях. Более того, ПЛР может являться значительно более гетерогенным состоянием, нежели собственно конкретная патология.

Иная картина возникает при анализе ВЛР, являющейся по сути вызванным синдромом, сформировавшимся вследствие употребления лекарственного средства. ВЛР не является одним из побочных эффектов препарата, а отражает присущее данному лекарству фармакологическое действие. Ярким примером ВЛР могут служить рассматриваемые в качестве самостоятельных заболеваний синдромы зависимости от психоактивных веществ (рубрика F1 МКБ-10) [5].

Таким образом, если оставить за рамками анализа положение о возможном лекарственном патоморфозе заболеваний (к чему, кстати, нет основательных доказательств), вопрос о природе ВЛР замыкается в рамках фармакологии.

Механизм развития вторичной лекарственной резистентности

Для понимания сущности процессов, приводящих к формированию ВЛР, необходимо рассмотреть ключевые моменты становления фармакологического ответа, прежде всего макромолекулярные мишени. Еще несколько лет назад доля назначаемых врачом препаратов всех фармакологических групп с рецепторным механизмом действия составляла 2/3 [8]. Согласно анализу тенденций развития фармацевтического рынка, сегодня эта величина стала еще больше [2]. За редким исключением (например, антидепрессанты из группы ингибиторов МАО) психофармакологические средства в качестве мишени используют рецепторы к нейромедиаторам, при этом часто мишеней несколько.

Почему наличие рецепторной мишени мы рассматриваем в качестве предпосылки к ВЛР? Ответ хорошо известен и может быть найден в общей теории рецепции: любая рецепторная система есть система саморегулирующаяся. Это означает, что, когда пациент получает назначенный препарат, рецепторная мишень адаптируется к его действию, при этом функциональный сдвиг рецепторной системы направлен на минимизацию воздействия. Агонисты вызывают десенситизацию, а антагонисты — сенситизацию соответствующих рецепторов [11]; в доступной базе данных PubMed аккумулированы десятки тысяч публикаций в отно-

шении реакции рецепторов на агонисты и около 2 тыс. сходных статей, посвященных антагонистам. Из приведенных данных следует, что ВЛР должна развиваться при применении лекарственных средств с рецепторным механизмом действия1.

Однако клиницисты отмечают ВЛР не у всех пациентов. Означает ли это, что сказанное выше имеет исключения или, говоря строго, несправедливо? Хотя специальных исследований не проводилось, можно полагать, что дифференцирующим признаком является не «пациент», а «препарат». В самом деле, если причиной резистентности являются индивидуальные особенности, то проблема ВЛР переквалифицируется в ПЛР. Это означает, что признак не приобретен в процессе лечения, а существовал до него, однако подобная ситуация в рассматриваемом контексте не может возникнуть, следовательно, индивидуальные особенности необходимо исключить из рассмотрения. Напротив, различные препараты индуцируют ВЛР с разной скоростью, медленная скорость развития ВЛР для отдельных лекарств — это причина клинических наблюдений отсутствия ВЛР, что не влияет на справедливость тезиса об общем характере этого явления.

Одной из причин количественных различий в формировании ВЛР (наиболее характерно для психофармакологических средств) могут служить различия в числе рецепторов-мишеней. В случае существования уникальной мишени ВЛР развивается очень быстро: подобная связанная только с внутрисистемной адаптацией ситуация характерна для наркотических анальгетиков, взаимодействующих с одной мишенью — опиоидными рецепторами. Когда центров возмущающих воздействий много, а соответствующие системы находятся в состоянии перекрестного взаимодействия, требуется значительно больше времени для преодоления вновь образующегося гомеостаза, следовательно, скорость развития ВЛР замедляется. Чем больше функционально сопряженных мишеней у препарата, тем медленнее формирование ВЛР; этот логический тезис, конечно, нуждается в экспериментальных доказательствах.

Способы преодоления лекарственной резистентности

В современной медицинской литературе, к сожалению, не уделяется достаточного внимания дифференцированному подходу к преодолению лекарственной резистентности. Более того, ис-

пользующиеся в сегодняшней клинической практике и рекомендуемые приемы ведения резистентных пациентов в значительной степени обусловлены расхождениями научного и лечебного мировоззрений. В психиатрии «универсальным» способом останется электросудорожная терапия, теория и практика применения которой сформировались в эпоху доминирования электроэнцефалографической парадигмы [13]. Еще один предлагаемый подход ортодоксален: если воздействие неэффективно, значит, оно недостаточно, следовательно, надо увеличивать дозу препарата

— в частности, таким образом предлагается противодействовать неэффективности атипичных нейролептиков [12]. В свете изложенного нетрудно заметить, что указанные лечебные приемы могут оказаться (и оказываются) эффективными в случае ПЛР, однако их ценность для ВЛР не очевидна.

Современный уровень научных знаний не дает обоснованных рекомендаций для борьбы со сформированной ВЛР. Единственная тактика лечения таких пациентов связана с эксплуатацией принципа ротации препаратов с отменой предшествующего назначения и введением в схему нового лекарства, желательно из иной фармакологической подгруппы. Эта методология успешно применяется в сердечно-сосудистой клинике, где для терапии гипертонической болезни в арсенале кардиолога имеются влияющие на 9 различных механизмов контроля давления препараты. Однако подобный подход не является многообещающим, например в лечении психозов в психиатрической клинике, поскольку современные антипсихотические средства демонстрируют больше количественных, чем качественных различий в спектре мишеней, тем не менее такие попытки предпринимаются [6, 7]. Более того, ситуация осложняется наличием побочных эффектов, существенным образом снижающих комплайентность и в свое время стимулировавших появление нового подкласса атипичных препаратов.

Перспективной для противодействия ВЛР может оказаться профилактическая парадигма [1]. Речь идет об активации природного механизма защиты от адаптационных изменений рецепторов при изменении их стимуляции с помощью аллостерических модуляторов. Реализуемый в условиях физиологической гипо- и гиперактивации рецепторных процессов этот механизм принципиально может быть запущен экзогенно примененными модуляторами.

ЛИТЕРАТУРА

1.Балашов А.М. Эндогенные аллостерические регуляторы рецепторов. Успехи физиол наук 2004; 35: 2: 73—91.

2.Балашов А.М. Перспективы психофармакологии: научные разработки фармацевтических компаний (анализ открытых публикаций). Психиат и психофармакол 2005; 1: 7—14.

3.Балашов А.М. Система ГАМК и алкоголь: существует ли «этанольный рецептор»? Журн неврол и психиат 2007; Прил «Алкоголизм»: 1: 56— 62.

4.Доказательная медицина. Клин фармакол 1999; 6: 3—9.

5.Международная классификация болезней (10-й пересмотр). Классификация психических и поведенческих расстройств. Ст-Петербург: Оверлайд 1994; 304.

6.Мосолов С.Н. Полвека антипсихотической фармакотерапии: основные итоги и новые рубежи. В кн.: Дофаминовая теория патогенеза шизофрении. М 2007; 14—49.

7.Наливкина Е.А. Преодоление терапевтической резистентности атипичными нейролептиками у больных параноидной шизофренией.

1 Возможно, существуют иные механизмы развития ВЛР, о чем свидетельствуют данные о динамике чувствительности к алкоголю у злоупотребляющих им лиц, у которых (на определенной стадии развития патологии) увеличивается переносимость больших доз этилового спирта. При этом для этанола не существует специфической рецепторной мишени [3].

В кн.: Новые достижения в терапии психических заболеваний. Под ред. С.Н. Мосолова. М: Бином 2002; 201—210.

8.Christopoulos A. Allosteric binding sites on cell-surface receptors: novel targets for drug discovery. Nat Rev Drug Discovery 2002; 1: 3: 198—210.

9.Greenfield J.C., Tindall G.T. Effect of norepinephrine, epinephrine, and angiotensin on blood flow in the internal carotid artery of man. J Clin Invest 1968; 47: 7: 1672—1684.

10.Liao G., Zhang X., Clark D.J., Peltz G. A genomic “roadmap” to “better” drugs. Drug Metab Rev 2008; 40: 2: 225—239.

11.Neubug R.R., Spedding M., Kenakin T., Christopoulos A. International union of pharmacology committee on receptor nomenclature and drug classification. XXXVIII. Update on terms and symbols in quantitative pharmacology. Pharmacol Rev 2003; 55: 4: 597—606.

12.Roth B.L. High-dose olanzapine for treatment-resistant schizophrenia. J Clin Psychiat 2008; 69: 2: 176—177.

13.Roth M. Changes in the EEG under barbiturate anaesthesia produced by electro-convulsive treatment and their significance for the theory of ECT action. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1951; 3: 3: 261—280.