Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_01_17

Наиболее сложно организованными функциями головного мозга являются когнитивные функции. Они обеспечивают восприятие, память, внимание, двигательные навыки, речь, мышление, благодаря чему человек осуществляет контакт и взаимодействие с внешним миром. С возрастом у большинства людей отмечается появление незначительных когнитивных расстройств, преимущественно распространяющихся на концентрацию внимания, скорость реакции, возможность усвоения новой информации, аналитические функции. Подобные нарушения принято cчитать возрастной когнитивной дисфункцией. Чаще всего эти изменения отмечаются у людей после 50 лет. Степень когнитивного снижения у каждого индивидуума определяется множеством факторов, одним из которых является преморбидный уровень интеллектуального развития большинства пациентов. Возрастная когнитивная дисфункция является вариантом возрастной нормы, но под влиянием стресса, аффективных нарушений, каких-либо соматических заболеваний когнитивный дефект может нарастать до степени умеренных когнитивных расстройств (УКР).

О синдроме умеренных когнитивных расстройств говорят в том случае, когда имеются нарушения в одной или нескольких когнитивных сферах, которые выходят за рамки возрастной нормы, но не ограничивают повседневную активность. В большинстве случаев УКР рассматриваются как «преддементная» форма когнитивного дефицита. Изначально этот термин обозначал ранний этап развития болезни Альцгеймера с преобладанием в клинической картине нарушений памяти. Однако в дальнейшем было показано, что у больных с УКР могут быть поражены либо несколько функций одновременно, либо какая-то другая функция, кроме памяти [62, 63]. Помимо собственно когнитивных расстройств у больных также могут отмечаться колебания настроения, эмоциональные и личностные расстройства.

В соответствии с критериями МКБ-10 для постановки диагноза УКР необходимо наличие жалобы пациента на повышенную утомляемость при выполнении умственной работы, снижение памяти, внимания или способности к обучению, не достигающие степени деменции, имеющие в основе органическую природу и не связанные с делирием.

УКР отмечаются примерно у 16—19% пожилого населения, причем частота их увеличивается с возрастом [15, 28, 43]. Кроме высокой распространенности, особую значимость УКР приобретают в связи с высоким риском развития деменции. Среди этой категории больных вероятность развития деменции за 5 лет наблюдения примерно на 50% выше, чем в популяции в целом [83]. Согласно долговременным наблюдениям, риск деменции у пациентов с УКР достигает 10—15% в год, в то время как среднестатистический риск деменции в пожилом возрасте составляет 1—2% в год [66].

© А.Н. Боголепова, 2009

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2009;109:1:80

В то же время у части больных возникшие когнитивные расстройства могут быть обратимы, возможно восстановление до уровня возрастной нормы. Это делает особенно актуальным проведение терапевтических мероприятий именно на стадии УКР с предпочтительным применением препаратов, обладающих нейропротективным действием.

Наиболее тяжелой формой когнитивного дефицита является деменция, представляющая собой нейропсихологический дефект в виде снижения по сравнению с исходным уровнем развития познавательных способностей, в основе которого лежит хроническое поражение мозга или энцефалопатия. У больных с деменцией, как правило, отмечается множественный дефицит высших психических функций, приводящий к ограничению профессионального или социального функционирования и имеющий прогрессирующее течение. Клиническая картина деменции включает наряду с когнитивным дефицитом развитие нейропсихиатрических и поведенческих нарушений, приводящих к более значимым функциональным расстройствам.

Морфологическим субстратом деменции могут быть самые разные формы органического поражения головного мозга, однако наиболее часто оно связано с первично нейродегенеративным процессом (болезнь Альцгеймера) или цереброваскулярной патологией. В то же время патоморфологические исследования последних лет показали, что цереброваскулярные расстройства часто сочетаются с болезнью Альцгеймера, что приводит к более тяжелому течению и ухудшению прогноза для обоих состояний [4, 31, 23, 32, 33, 37].

Распространенность тяжелых когнитивных расстройств очень высока, особенно у лиц пожилого возраста. По общим оценкам на сегодняшний день в мире насчитывается 24,3 млн больных с деменцией [18]. В США распространенность болезни Альцгеймера составляет 4—8% среди лиц старше 65 лет, что составляет примерно 3—5 млн человек. По прогнозам, к 2050 г. будет отмечаться увеличение числа больных почти в 5 раз [30].

По мнению большинства исследователей в основе когнитивного дефицита лежит нарушение холинергической иннервации [7, 11, 12]. Большое количество холинергических нейронов отмечается в области базальных ганглиев и, в частности, в области ядра Мейнерта, где они составляют примерно 90%. Базальные ганглии обеспечивают холинергическую иннервацию коры больших полушарий, являясь связующим звеном между лимбикопаралимбической областью и неокортексом [90]. При развитии деменции, например при болезни Альцгеймера, была выявлена утрата холинергических нейронов, в первую очередь в области базальных ганглиев, причем степень нарушения холинергической системы коррелирует с тяжестью когнитивного дефицита [21].

Это дает основание применять больным с когнитивными нарушениями препараты, повышающие уровень ацетилхолина (АцХ) и нормализующие холинергическую нейротрансмиссию [82]. Такими препаратами являются ингибиторы ацетилхолинэстеразы. Они ингибируют гидролиз АцХ в синаптической щели и пролонгируют действие медиатора в синапсе, благодаря чему осуществляется хотя бы частичная коррекция нейротрансмиттерного дефицита [30].

Одним из препаратов этой группы является галантамин (реминил), отличительной особенностью которого является сочетание двух механизмов действия — ингибирование ацетилхолинэстеразы и аллостерическая модуляция никотиновых рецепторов. Последний механизм вызывает все больший интерес исследователей и открывает новые перспективы для использования данного препарата.

При аллостерической модуляции реминил связывается с тем же рецептором, что и естественный медиатор, но с другой частью рецептора, чем АцХ. Таким образом, реминил не стимулирует Н-холинорецепторы, а повышает их чувствительность к естественному медиатору АцХ. Это приводит к снижению необходимого уровня АцХ для достижения клинического эффекта при деменции. Кроме этого происходит увеличение высвобождения АцХ пресинаптическим волокном. Таким образом, дополнительно повышается концентрация АцХ в синаптической щели. Это увеличивает стимуляцию пресинаптических и постсинаптических Н-холинорецепторов и, в конечном итоге, усиливает постсинаптический ответ [25, 84].

Более низкий уровень АцХ в синаптической щели уменьшает риск потери чувствительности Н-холинорецепторов, которая приводит к формированию толерантности и потере эффективности препарата. Кроме того, более низкий уровень АцХ уменьшает риск развития побочных явлений при лечении, благодаря чему достигается хорошая переносимость реминила [70].

Полученные экспериментально данные позволяют предполагать, что терапевтическое действие реминила в большей степени связано с повышением чувствительности никотиновых рецепторов, чем с увеличением холинергической передачи вследствие блокады ацетилхолинестеразы [71].

Кроме этого, благодаря аллостерической модуляции рецепторов, препарат оказывает воздействие на регуляцию потенциалзависимых клеточных процессов [10]. Н-холинорецептор является ионным каналом. При воздействии АцХ на рецептор канал открывается, и положительно заряженные ионы начинают поступать внутрь клетки, происходит деполяризация клеточной мембраны, лежащая в основе формирования нервных импульсов. Реминил сам по себе практически не влияет на скорость ионных токов, через которые реализуется стимуляция Н-холинорецепто- ров. Однако, когда реминил и АцХ совместно взаимодействуют с Н-холинорецептором, происходит многократное увеличение способности естественного медиатора увеличивать ионные токи [3, 60]. Благодаря этому эффекту реминил воздействует на пресинаптическое высвобождение нейромедиаторов и повышает возбудимость постсинаптического рецептора.

Существует большое количество данных, которые подтверждают роль Н-холинорецепторов в когнитивной, поведенческой и двигательной функциях и кровообращении в головном мозге [27, 50, 51, 58]. Н-холинорецепторы мозга вовлечены в когнитивные функции и память, предполагается их участие в эмоциональных реакциях и поддержании психологического баланса [42, 50, 51, 68, 73]. Основная роль их, по-видимому, заключается в регуляции возбуждающих и ингибирующих нейромедиаторов.

Никотиновые холинорецепторы локализуются на пре- и постсинаптической мембранах. Пресинаптические Н-холино- рецепторы регулируют высвобождение АцХ и могут воздействовать на другие нейротрансмиттеры, такие как глутамат и гаммааминомасляная кислота. Постсинаптические Н-холинорецепто- ры регулируют холинергическую трансмиссию через синапс.

Снижение количества никотиновых рецепторов играет важную роль в патогенезе болезни Альцгеймера и тесно коррелирует с тяжестью заболевания [45, 51, 61].

Редукция никотиновых рецепторов отмечается в большей степени в области гиппокампа и неокортекса [45, 47, 53, 54, 58, 73, 86]. Потеря Н-холинорецепторов опосредованно приводит к нарушению глутаматергической и/или серотонинергической нейротрансмиссии, что проявляется изменениями когнитивных функций и настроения [74].

Имеется ряд исследований [46, 59], позволяющий предполагать, что прямая стимуляция никотиновых рецепторов мозга может улучшать когнитивные функции у больных с болезнью

Альцгеймера. Было показано, что агонисты никотиновых рецепторов могут улучшать когнитивные и психомоторные функции [34, 89], внимание [67], обучаемость и память [57, 87].

Агонисты Н-холинорецепторов могут улучшать когнитивные функции через прямое воздействие на внимание и через облегчение высвобождения ацетилхолина, глутамата, дофамина, норэпинефрина, серотонина и гамма-аминомаслянной кислоты вследствие взаимодействия с пресинаптическими Н-холинорецепторами [1, 41, 72, 91]. Это важно, поскольку данные нейромедиаторы участвуют в процессах обучения и памяти, в эмоциональной сфере, стабильности поведения. Введение никотина улучшало внимание и когнитивные функции у экспериментальных животных [41] и у больных с болезнью Альцгеймера [52]. Однако действие никотина и его аналогов оказывает крайне непродолжительное действие, что не позволяет их использовать в клинической практике. Напротив, реминил увеличивает чувствительность никотиновых рецепторов во время действия физиологического потенциала, что в сочетании с ингибированием ацетилхолинэстеразы позволяет ему оказывать столь значимое положительное действие при когнитивных расстройствах. Введение реминила животным с лекарственно вызванными когнитивными расстройствами приводило к значительному улучшению обучаемости и памяти [19, 80].

Благодаря действию на другие нейротрансмиттерные системы модуляция Н-холинорецепторов оказывает эффект не только на когнитивные функции, но и на психологические и поведенческие компоненты деменции [47]. Например, на серотонинергических нейронах имеются пресинаптические Н-холинорецепто- ры, стимуляция которых обеспечивает усиление высвобождения серотонина, что позволяет препарату клинически оказывать антидепрессивный эффект [81]. Интересно, что в эксперименте превентивное лечение реминилом потенцировало никотинстимулированную секрецию норадреналина в гиппокампальной области [76].

Кроме того, предполагается, что никотиновые рецепторы вовлечены в процессы нейрональной пластичности [48].

Особенно важным является то, что препарат оказывает нейропротективное действие. Существует большое количество теорий, рассматривающих процессы, лежащие в основе нейродегенерации. Они включают в себя дефицит нейротрансмиттеров и нарушение межнейрональных связей, отложение амилоида и формирование сенильных бляшек, тау-протеина и нейрофибриллярных клубков. Особо подчеркивается роль процессов воспаления и оксидантного стресса.

Экспериментальные исследования показали, что введение реминила приводит к улучшению клеточного метаболизма по данным позитронно-эмиссионного сканирования и увеличению экспрессии и транспорта белков и частично глутамата [49].

Одним из универсальных механизмов гибели нейронов, который встречается при самых разных видах патологии, является апоптоз. Было показано, что стимуляция никотиновых рецепторов на трансгенных мышах приводит к экспрессии белка Bcl-2 с антиапоптотическим действием [79].

Патогенетическими целями при лечении болезни Альцгеймера, как и других нейродегенераций, является снижение уровня амилоида, уменьшение его токсичности, а также уменьшение фосфорилирования тау-протеина. Одним направлением является использование ингибиторов ацетилхолинэстеразы, другим — противовоспалительных и снижающих уровень холестерола препаратов, антиоксидантов и гормонов, которые также позволяют замедлить развитие заболевания [22, 40].

Доказано, что отложения β-амилоида являются одним из важнейших патогенетических звеньев развития первично нейродегенеративного поражения головного мозга. Относительно недавние экспериментальные исследования предполагают, что избыточное отложение β-амилоида при старении или спорадических случаях болезни Альцгеймера может быть следствием кортикальной холинергической деафферентации, которая в свою очередь является частью нормального старения. Снижение продукции β-амилоида может привести к замедлению прогрессирования заболевания. В исследованиях in vivo было показано, что

снижение концентрации β-амилоида в центральной нервной системе отмечается под воздействием агонистов мускариновых рецепторов и ингибиторов ацетилхолинэстеразы, в частности реминила [5]. Никотин может ингибировать депонирование амилоида in vitro [69]. Возможно, с этим связан нейропротективный эффект длительной терапии никотином, показанный на моделях нейродегенеративных заболеваний [56].

Существуют данные, позволяющие предполагать, что стимуляция никотиновых рецепторов может предотвращать формирование амилоидных бляшек [29] и снижать токсическое действие амилоида [55], а также осуществлять защиту нервных клеток от апоптоза, индуцированного β-амилоидом [2, 35, 36]. Кроме того, препарат улучшает метаболизм собственно нейронов [2]. Это приводит к замедлению утраты нервных клеток в мозговой ткани в ходе нейродегенеративного процесса и соответственно к нейропротективному действию.

Реминил предотвращает повреждение нейронов в условиях экспериментальной нейродегенерации, вызванной экспрессией антител к фактору роста нервов [9]. Подобная модель поражения холинергических нейронов имитирует холинергический дефицит при легкой и умеренной стадиях болезни Альцгеймера. Реминил восстанавливает холинергическую нейротрансмиссию и предотвращает дальнейшее повреждение нейронов [8].

Экспериментальные исследования предполагают, что стимуляция никотиновых рецепторов может осуществить протекцию холинергических нейронов и эти рецепторы могут играть роль в выживаемости нейронов при амилоидной цитотоксичности [20].

На сегодняшний день получены данные нейропротективного действия реминила в условиях гипоксии. Гиппокампальные срезы подвергались депривации кислорода и глюкозы с последующим периодом реоксигенации, в дальнейшем оценивался уровень лактатдегидрогеназы. Введение реминила приводило к снижению ее уровня примерно на 50% [78].

Одним из возможных путей гибели нервной ткани является развитие воспалительных процессов, что делает необходимым использование препаратов с противовоспалительным эффектом. Экспериментально было показано, что благодаря действию на специфические никотиновые рецепторы клеток ацетилхолин подавляет выброс провоспалительных цитокинов активированными макрофагами периферических тканей [13, 77, 85]. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы являются прямыми ингибиторами продуцирования цитокинов клетками микроглии и моноцитами. Исследования на мышах показали, что реминил снижает выброс цитокинов из активированной микроглии [26]. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы защищают клетки от токсичности свободных радикалов и β-амилоида, ослабляют продуцирование цитокинов клетками микроглии.

Препарат достаточно хорошо зарекомендовал себя во многих исследованиях в отношении когнитивного дефицита, эмоциональных и поведенческих нарушений у больных с болезнью Альцгеймера, сосудистой и смешанной деменцией [24]. В исследования по оценке эффективности реминила при легкой и умеренной стадиях болезни Альцгеймера было включено более 1600 пациентов [14]. Все исследования были двойными слепыми. Лечение реминилом (в дозах 16—32 мг/сут) позволяло достичь значимого улучшения общего состояния и когнитивных функций, повседневной активности и снижения поведенческих расстройств. На основании данных исследований реминил был рекомендован Управлением контроля продуктов и лекарств США (FDA) для лечения болезни Альцгеймера [14].

Двойные слепые исследования терапии реминилом, включавшие более 1000 пациентов с сосудистой и смешанной деменцией, достоверно доказали эффективность данного препарата в отношении когнитивных функций, поведенческих нарушений и повседневной активности при сосудистом поражении головного мозга [16].

Аналогичные данные были получены в 6-месячном, рандомизированном, двойном-слепом, плацебо-контролируемом исследовании 592 пациентов с болезнью Альцгеймера в сочетании с цереброваскулярным заболеванием или вероятной сосудистой

деменцией [38]. В исследовании GAL-USA-1/3 была показана эффективность реминила в отношении когнитивных функций и повседневной активности по шкалам ADAS-Cog и DAD на протяжении 12 мес у больных с болезнью Альцгеймера [64].

О нейропротективном эффекте препарата свидетельствует то, что реминил сохраняет свое преимущество по сравнению с плацебо на протяжении длительного периода. Был продемонстрирован долгосрочный благоприятный эффект реминила у больных сосудистой деменцией и болезнью Альцгеймера с цереброваскулярным заболеванием; исходный уровень когнитивных функций сохранялся в течение приблизительно 21 мес у больных сосудистой деменцией и в течение 12 мес у больных болезнью Альцгеймера с цереброваскулярным заболеванием. Показана хорошая долгосрочная (до 24 мес) переносимость лечения больными этих групп [39].

Более длительное наблюдение доказало выраженный нейропротективный эффект реминила. Через 36 мес лечения реминилом 194 больных с болезнью Альцгеймера в дозе 24 мг/сут ухудшение когнитивных функций по шкале ADAS-Cog составило 10,2±0,9 балла, что было достоверно меньше рассчитанного ожидаемого ухудшения (20,5—22 балла), когнитивное снижение составило менее 50% от предсказанного у нелеченных больных. Полученные данные показали, что реминил эффективен приблизительно у 80% больных на протяжении 3 лет. Таким образом, можно говорить, что реминил достоверно замедляет прогрессирование когнитивного дефицита у больных с легкой и умеренной деменцией. Особенно важно, что у больных даже при длительном приеме препарата не возникало привыкание, а терапия хорошо переносилась пациентами [65].

По мере прогрессирования деменции больные утрачивают независимость и должны рассчитывать на помощь ухаживающего за ним близкого человека (супруга, ребенка, друга, брата или сестры). По мере возрастания нагрузки у ухаживающего за больным могут усиливаться чувства гнева, печали, одиночества, безнадежности и обиды, что может отразиться и на его здоровье и общем благополучии. Эта увеличивающаяся нагрузка также может привести к потере продуктивности дома и на рабочем месте. Дополнительно имеются сообщения о том, что такая нагрузка является независимым фактором риска смертности [75] и часто приводит к помещению больного в закрытое учреждение, где затраты на уход и лечение больного являются максимальными. Правильное лечение галантамином может задержать когнитивное и некогнитивное снижение при деменции, что благоприятно отразится и на больном, и на ухаживающем за ним лице [88].

Одним из перспективных направлений применения препарата с учетом его нейропротективного действия является его использование у больных с умеренными когнитивными расстройствами. Специальный анализ, проведенный на основе Кохрейновской базы данных, показал, что использование ингибиторов ацетилхолинэстеразы целесообразно у больных с болезнью Альцгеймера на этапе легкой и умеренной деменции и приводит к улучшению когнитивных функций, активности повседневной жизни и поведения [6]. Оценка рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований длительностью более 4 нед у больных с УКР и на легкой или умеренной стадии болезни Альцгеймера показала эффективность реминила в отношении общего состояния больных и когнитивных функций в дозе 16 мг/сут и более при лечении не менее 6 мес [44].

Анализируя факторы риска, патогенез развития сосудистой деменции и эффективность ее терапии реминилом, авторы приходят к заключению о возможной целесообразности использования данного препарата у больных с сосудистым когнитивным снижением [17].

Побочные эффекты, связанные с применением реминила, имеют преимущественно холинергическую природу, и как правило, бывают преходящими, легкими или среднетяжелыми. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты у реминила (более 5% по сравнению с плацебо) — это тошнота, рвота, диарея и анорексия [81]. Важно отметить отсутствие увеличения эпизодов мышечной слабости в группе препарата (0,4—1,1% vs 1% в группе плацебо).

Аллостерическая модуляция никотиновых холинорецепторов позволяет обойти проблему развития толерантности, которая может возникнуть при долгосрочном применении агонистов никотиновых рецепторов. Реминил может влиять на регуляцию транскрипции, приводя к увеличению количества рецепторов [47, 74].

Таким образом, реминил является высокоэффективным препаратом в лечении когнитивного дефицита различной этиологии, благодаря положительному воздействию на холинергическую нейротрансмиссию и нейропротективному действию, связанному с аллостерической модуляцией Н-холинорецепторов.

ЛИТЕРАТУРА

1.Albuquerque E.X., Pereira E.F., Alkondon M. et al. Nicotinic acetylcholine receptors on hippocampal neurons: distribution on the neuronal surface and modulation of receptor activity. J Recept Signal Transduct Res 1997; 17: 243—266.

2.Arias E., Ales E., Gabilan N.H. et al. Galantamine prevents apoptosis induced by beta-amyloid and thapsigargin: involvement of nicotinic acetylcholine receptors. Neuropharmacology 2004; 46: 103—114.

3.Barik J., Dajas-Bailador F., Wonnacott S. Cellular responses to nicotinic receptor activation are decreased after prolonged exposure to galantamine in human neuroblastoma cells. Br J Pharmacol 2005;145: 1084—1092.

4.Barker W.W., Luis C.A., Kashuba A. et al. Relative frequencies of Alzheimer’s disease, Lewy body, vascular and frontotemporal dementia, and hippocampal sclerosis in the State of Florida Brain Bank. Alzheimer’s Dis Assoc Disord 2002; 16: 203—212.

5.Beach Th.G., Walker D.G., Roher A.E., Potter P.E. Anti-amyloidogenic activity of cholinergic agents. Drug Dev Res 2002; 56: 242—247.

6.Birks J. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2006; 1: CD005593.

7.Bowen D.M., Smith C.B., White P., Davison A.N. Neurotransmitter-related enzymes and indices of hypoxia in senile dementia and other abiotrophies. Brain 1976; 99: 459—496.

8.Capsoni S., Ugolini G., Comparini A. et al. Alzheimer-like neurodegeneration in aged anti-nerve growth factor transgenic mice. Proc Natl Acad Sci 2000; 97: 12: 6826—6831.

9.Capsoni S., Giannotta S., Cattaneo A. Nerve growth factor and galantamine ameliorate early sings of neurodegeneration in anti-nerve growth factor mice. Proc Natl Acad Sci 2002; 99: 19: 12432—12437.

10.Dajas-Bailador F.A., Heimala K., Wonnacott S. The Allosteric Potentiation of Nicotinic Acetylcholine Receptors by Galantamine Is Transduced into Cellular Responses in Neurons: Ca2+ Signals and Neurotransmitter Release. Mol Pharmacol 2003; 64: 1217—1226.

11.Davies P., Maloney A.J. Selective loss of central cholinergic neurons in Alzheimer’s disease. Lancet 1976; 2: 1403—1404.

12.Davies P. A critical review of the role of the cholinergic system in human memory and cognition. Mem Dysfunct 1985; 444: 212—217.

13.De Simone R., Ajmone-Cat M.A., Carnevale D., Minghetti L. Activation of α7 nicotinic acetylcholine receptor by nicotine selectively up-regulates cy- clooxygenase-2 and prostaglandin E2 in rat microglial cultures. J Neuroinflammation 2005; 2: 4.

14.Doody R.S., Stevens J.C., Beck C. еt al. Practice parameter: management of dementia (an evidence-based review). Report of the quality standards subcommittee of the american academy of neurology. Neurology 2001; 56: 1154—1166.

15.Ebly E.M., Hogan D.B., Parhad I.M. Cognitive impairment in the nondemented elderly. Results from the Canadian Study of Health and Aging. Arch Neurol 1995; 52: 612—619.

16.Erkinjuntti T., Kurz A., Gauthier S. et al. Efficacy of galantamine in probable vascular dementia and Alzheimer’s disease combined with cerebrovascular disease: a randomised trial. Lancet 2002; 359: 1283—1290.

17.Erkinjuntti T., Roman G., Gauthier S. et al. Emerging Therapies for Vascular Dementia and Vascular Cognitive Impairment. Stroke 2004; 35: 1010— 1017.

18.Ferri C.P., Prince M., Brayne C. еt al. Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study. Lancet 2005; 366: 9503: 2112—2117.

19.Fishkin R.J., Ince E.S., Carlezon Jr.W.A. et al. d-Cycloserine attenuates scopolamine-induced learning and memory deficits in rats. Behav Neural Biol 1993; 59: 150—157.

20.Fodero L.R., Small D.H. Cholinergic Abnormalities in Alzheimer’s Disease: Are There New Targets for Drug Development? Drug Dev Res 2002; 56: 369—379.

21.Francis P.T., Palmer A.M., Snape M., Wilcock G.K. The cholinergic hypothesis of Alzheimer’s disease: a review of progress. J Neurol Neurosurg Psychiat 1999; 66: 137—147.

22.Francis P.T., Nordberg A., Arnold S.E. A preclinical view of cholinesterase inhibitors in neuroprotection: do they provide more than symptomatic benefits in Alzheimer’s disease? Trends Pharmacol Sci 2005; 26: 104—111.

23.Fu C., Chute D.J., Farag E.S. et al. Comorbidity in dementia: an autopsy study. Arch Pathol Lab Med 2004; 128: 1: 32—38.

24.Galasko D., Kershaw P.R., Schneider L. et al. Galantamine maintains ability to perform activities of daily living in patients with alzheimer’s disease. J Am Geriat Soc 2004; 52: 1070—1076.

25.Giacobini E. The second generation of cholinesterase inhibitors: pharmacologic aspects. In: E. Giacobini, R. Becker (eds.). Alzheimer’s disease. Therapeutic strategies. Boston: Birkhauser 1994; 247—262.

26.Giunta B., Ehrhart J., Townsend K. et al. Galantamine and nicotine have a synergistic effect on inhibition of microglial activation induced by HIV-1 gp120. Brain Res Bull 2004; 64: 165—170.

27.Gotti C., Fornasari D., Clementi F. Neuronal nicotinic receptors. Prog Neurobiol 1997; 53: 199—237.

28.Graham J.E., Rockwood K., Beattie B.L. et al. Prevalence and severity of cognitive impairment with and without dementia in an elderly population. Lancet 1997; 349: 1793—1796.

29.Hellstrom-Lindahl E., Mousavi M., Ravid R., Nordberg A. Reduced levels of Abeta 40 and Abeta 42 in brains of smoking controls and Alzheimer's patients. Neurobiol Dis 2004; 15: 2: 351—360.

30.Jacobsen J.St., Reinhart P., Pangalos M.N. Current concepts in therapeutic strategies targeting cognitive decline and disease modification in alzheimer’s disease. J Am Soc Experimental NeuroTher 2005; 2: 612—626.

31.Jellinger K.A. Alzheimer disease and cerebrovascular pathology: an update. J Neurol Transm 2002; 109: 813—836.

32.Jellinger K.A., Attems J. Prevalence and impact of cerbebrovascular pathology in Alzheimer’s disease and parkinsonism. Acta Neurol Scand 2006; 114: 38—46.

33.Jellinger K.A. The enigma of mixed dementia. Alzheimer’s and Dementia 2007; 3: 40—53.

34.Kerr J.S., Sherwood N., Hindmarch I. Separate and combined effects of the social drugs on psychomotor performance. Psychopharmacology (Berl) 1991; 104: 113—119.

35.Kihara T., Shimohama S., Sawada H. et al. Nicotinic receptor stimulation protects neurones against β-amyloid toxicity. Ann Neurol 1997; 42: 159— 163.

36.Kihara T., Shimohama S., Urushitani M. et al. Stimulation of α4β2 nicotinic acetylcholine receptors inhibits β-amyloid toxicity. Brain Res 1998; 792: 331—334.

37.Knopman D.S., Parisi J.E., Boeve B.F. et al. Vascular dementia in a popula- tion-based autopsy study. Arch Neurol 2003; 60: 569—575.

38.Kurz А. Non-cognitive benefits of galantamine (Reminyl) treatment in vascular dementia. Acta Neurol Scand 2002; 106: Suppl 178: 19—24.

39.Kurz A.F., Erkinjuniti T., Small G.W. et al. Long-term safety and cognitive effects of galantamine in the treatment of probable vascular dementia or Alzheimer’s disease with cerebrovascular disease. Eur J Neurol 2003; 10: 633—640.

40.Lahiri D.K., Farlow M. R., Greig N.H., Sambamurti K. Current Drug Targets for Alzheimer’s Disease Treatment. Drug Dev Res 2002; 56: 267—281.

41.Levin E.D., Simon B.B. Nicotinic acetylcholine involvement in cognitive function in animals. Psychopharmacology 1998; 138: 217—230.

42.Levin E.D. The role of nicotinic acetylcholine receptors in cognitive function. In: Clementi F., Fornasari D., Gotti C., editors. Neuronal nicotinic receptors. Experimental pharmacology, 14. Berlin: Springer 2000; 587— 602.

43.Lopez O.L., Kuller L.H., Becker J.T. et al. Classification of vascular dementia in the Cardiovascular Health Study Cognition Study. Neurology 2005; 64: 1539—1547.

44.Loy C., Schneider L. Galantamine for Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment. Cochrane Database Syst Rev 2006; 1: CD001747.

45.Martin-Ruiz C.M., Court J.A., Molnar E. et al. α4 but not α3 and α7 nicotinic acetylcholine receptor subunits are lost from the temporal cortex in Alzheimer’s disease. J Neurochem 1999; 73: 1635—1640.

46.Maelicke A., Schrattenholz A., Storch A. et al. Noncompetitive agonism at nicotinic acetylcholine receptors; functional significance for CNS signal transduction. J Recept Signal Transduct Res 1995; 15: 333—353.

47.Maelicke A. Allosteric modulation of nicotinic receptors as a treatment strategy for Alzheimer’s disease. Dement Geriat Cogn Disord 2000; 11: Suppl 1: 11—18.

48.Maelicke A., Schrattenholz A., Samochocki M. et al. Allosterically potentiating ligands of nicotinic receptors as a treatment strategy for Alzheimer’s disease. Behav Brain Res 2000; 113: 199—206.

49.Mielke R. et al. Relation between 1H MR spectroscopic imaging and regional cerebral glucose metabolism in Alzheimer’s disease. Int J Neurosci 2001; 107: 233—245.

50.Newhouse P.A., Potter A., Levin E.D. Nicotinic system involvement in Alzheimer’s disease and Parkinson’s diseases. Implication for therapeutics. Drugs Aging 1997; 11: 206—228.

51.Newhouse P.A., Kelton M. Clinical aspects of nicotinic agents: therapeutics application in central nervous system disorders. In: Clementi F., Fornasari D., Gotti C., editors. Neuronal nicotinic receptors. Experimental pharmacology, 14. Berlin: Springer 2000; 779—812.

52.Newhouse P.A., Potter A., Singh A. Effects of nicotinic stimulation on cognitive performance. Curr Opin Pharmacol 2004; 4: 36—46.

53.Nordberg A., Winblad B. Reduced number of [3H]nicotine and [3H]acetylcholine binding sites in the frontal cortex of Alzheimer brains. Neurosci Lett 1986; 72: 115—119.

54.Nordberg A., Alafuzoff I., Winblad B. Nicotinic and muscarinic subtypes in the human brain: Changes with aging and dementia. J Neurosci Res 1992; 31: 103—111.

55.Nordberg A., Hellstrom-Lindahl E., Lee M. et al. Chronic nicotine treatment reduces beta-amyloidosis in the brain of a mouse model of Alzheimer's disease (APPsw). J Neurochem 2002; 81: 3: 655—658.

56.O’Neill M.J., Murray T.K., Lakics V. et al. The role of neuronal nicotinic acetylcholine receptors in acute and chronic neurodegeneration. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord 2002; 1: 399—411.

57.Parks R.W., Becker R.E., Rippey R.F. et al. Increased regional cerebral glucose metabolism and semantic memory performance in Alzheimer’s disease: a pilot double blind transdermal nicotine positron emission tomography study. Neuropsychol Rev 1996; 6: 61—79.

58.Paterson D., Nordberg A. Neuronal nicotinic receptors in the human brain. Progr Neurobiol 2000; 61: 75—111.

59.Pereira E.F., Alkondon M., Reinhardt S. et al. Physostigmine and galanthamine: probes for a novel binding site on the a4b2 subtype of neuronal nicotinic acetylcholine receptors stably expressed in fibroblast cells. J Pharmacol Exp Ther 1994; 270: 768—778.

60.Pereira E.F., Hilmas C., Santos M.D. et al. Unconventional ligands and modulators of nicotinic receptors. J Neurobiol 2002; 53: 479—500.

61.Perry E.K., Morris C.M., Court J.A. et al. Alteration in nicotinic binding sites in Parkinson’s disease, Lewy body dementia and Alzheimer’s diease: possible index of early neuropathology. Neuroscience 1995; 64: 385—395.

62.Petersen R.C., Smith G.E., Waring S.C. et al. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Arch Neurol 1999; 56: 303—308.

63.Petersen R.C., Stevens J.C., Ganguli M. et al. Practice parameter: Early detection of dementia: Mild cognitive impairment (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2001; 56: 1133—1142.

64.Raskind M.A. et al. Galantamine in AD — a 6-month, randomized, place- bo-controlled trial with a 6-month extension. Neurology 2000; 54: 2261— 2268.

zheimer type. In: Adlkofer F., Thruau K., eds. Effects of Nicotine on Biological Systems. Basel: Birkhauser Verlag 1991.

68.Sahakian B.J., Coull J.T. Nicotine and THA: evidence for improved attention in patients with dementia of the Alzheimer type. Drug Dev Res 1994;

31:80—88.

69.Salomon A.R., Marcinowski K.J., Zagaroski M. Nicotine inhibits amyloid formation by the b-peptide. Biochemistry 1996; 35: 13568—13578.

70.Samochocki M. et al. Galantamine is an allosterically potentiating ligand of the human alpha4beta2 nAChR. Acta Neurol Scand 2000; 102: Suppl 176: 68—73.

71.Samochocki M., Höffle A., Fehrenbacher A. et al. Galantamine is an allosterically potentiating ligand of neuronal nicotinic but not of muscarinic acetylcholine receptors. JPET 2003; 305: 1024—1036.

72.Samuels S.C., Davis K.L. Experimental approaches to cognitive disturbance in Alzheimer’s disease. Harv Rev Psychiat 1998; 6: 11—22.

73.Schroder H., Giacobini E., Struble R.G. et al. Nicotinic cholinoreceptive neurones of the frontal cortex are reduced in Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging 1991; 12: 259—262.

74.Scott L.J., Goa K.L. Galantamine: a review of its use in Alzheimer’s disease. Drugs 2000; 60: 5: 1095—1122.

75.Schulz R., Beach S.R. Caregiving as a risk factor for mortality: the Caregiver Health Effects Study. JAMA 1999; 23: 2215—2219.

76.Sharp B.M., Yatsula M., Fu Y. Effects of Galantamine, a Nicotinic Allosteric Potentiating Ligand, on Nicotine-Induced Catecholamine Release in Hippocampus and Nucleus Accumbens of Rats. JPET 2004; 309: 1116— 1123.

77.Shytle R.D., Mori T., Townsend K. et al. Cholinergic modulation of microglial activation by α7 nicotinic receptors. J Neurochem 2004; 89: 337— 343.

78.Sobrado M., Roda J.M., López M.G. et al. Galantamine and memantine produce different degrees of neuroprotection in rat hippocampal slices subjected to oxygen—glucose deprivation. Neuroscience Letters 2004; 365: 132—136.

79.Stevens T.R. et al. Neuroprotection by nicotine in mouse primary cortical cultures involves activation of calcineurin and L-type calcium channel inactivation. J Neurosci 2003; 23: 10093—10099.

80.Sweeney J.E., Bachman E.S., Coyle J.T. Effects of different doses of galanthamine, a long-acting acetylcholinesterase inhibitor, on memory in mice. Psychopharmacology (Berl) 1990; 102: 191—200.

81.Tariot P.N., Solomon P.R., Morris J.C. et al. A 5-month randomized, place- bo-controlled trial of galantamine in AD. Neurology 2000; 54: 12: 2269— 2276.

82.Thompson S., Lanctot K.L., Herrmann N. The benefits and risks associated with cholinesterase inhibitor therapy in Alzheimer’s disease. Expert Opin Drug Saf 2004; 3: 425—440.

83.Tuokko H., Frerichs R., Graham J. et al. Five-year follow-up of cognitive impairment with no dementia. Arch Neurol 2003; 60: 577—582.

84.Vizi E.S., Lendavi B. Modulatory role of presynaptic nicotinic receptors in synaptic and non-synaptic chemical communication in the central nervous system. Brain Res Rev 1999; 30: 219—235.

85.Wang H., Yu M., Ochani M. et al. Nicotinic acetylcholine receptor α7 subunit is an essential regulator of inflammation. Nature 2003; 421: 384—388.

86.Whitehouse P.J., Martino A.M., Antuono P.G. et al. Nicotinic acetylcholine binding sites in Alzheimer’s disease. Brain Res 1986; 371: 146—151.

87.White H.K., Levin E.D. Four-week nicotine skin patch treatment effects on cognitive performance in Alzheimer’s disease. Psychopharmacology 1999;

143:158—165.

88.Wilcock G., Lilienfeld S. Galantamine alleviates caregiver burden in Alzheimer’s disease: a 6-month placebo-controlled study [poster]. 7th International World Alzheimer Congress. Washington, DC 2000.

tamine are sustained for at least 36 months: a long-term extension trial. Arch Neurol 2004; 61: 2: 252—256.

66.Ritchie K., Artero S., Touchon J. Classification criteria for mild cognitive impairment: a population-based validationstudy. Neurology 2001; 56: 37— 42.

disease: pilot study on learning, memory, and safety. Pharmacol Biochem Behav 1995; 51: 509—514.

90.Weinrich W., Kretschmann H.-J. Cranial neuroimaging and clinical neuroanatomy. Atlas of MR imaging and computed tomography. 3rd edition. Thieme Stuttgart, NY 2004; 450.