Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_01_18

Развитие лекарственной резистентности при проведении фармакотерапии у больных с психическими нарушениями тесно связано с механизмами действия используемых психотропных средств, как стимулирующих специфические рецепторы, предназначенные для взаимодействия с эндогенными лигандами, так и блокирующих известные места связывания этих веществ. При этом механизмы развития лекарственной резистентности для препаратов с активирующим или блокирующим действием в отношении медиаторных систем, естественно, различаются. Например, в одном классе антидепрессантов среди известных препаратов имеются как стимуляторы серотонинергической системы мозга (большинство трициклических антидепрессантов, избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы МАО), так и средства, снижающие активность отдельных этапов серотонинергической передачи (миансерин, тразодон, тианептин), поэтому случаи формирования терапевтической резистентности внутри отдельных представителей класса антидепрессантов могут различаться по механизму развития.

Возможные варианты быстрого снижения терапевтического эффекта, связанного с изменением чувствительности нейрохимических систем, гораздо проще понять, когда речь идет о средствах, обладающих стимулирующей активностью в отношении специфических структур, обеспечивающих физиологический ответ, связанный с активностью конкретной медиаторной системы. К настоящему времени неплохо изучены механизмы снижения чувствительности адренергических систем к средствам с адренопозитивным действием [25, 26, 29], а также к аденозиновым, холинергическим, опиатным системам [11, 35, 41]. Как известно, путем торможения и предупреждения развития десенситизации рецепторов может быть только снижение возбуждающей рецепторной стимуляции. Вмешательство на уровне регуляции активности внутриклеточных посредников действия медиаторов (цАМФ, цГМФ, «кальциевый гомеостаз», инозитолфосфатный метаболизм) представляется пока труднореализуемым, поскольку не имеется разработанных механизмов специфического воздействия [8, 31]. Среди психотропных препаратов моноаминпозитивной активностью обладают большинство антидепрессантов и психостимуляторы. К обоим классам препаратов чувствительность снижается вплоть до развития абсолютной резистентности. Можно предполагать, что пути формирования резистентности к данным психотропным препаратам могут иметь механизмы развития, описываемые для адреномиметиков.

Развитие десенситизации (потеря рецепторной чувствительности) может быть связано, во-первых, с изменением функциональной активности системы вторичных внутриклеточных посредников и нарушением передачи сигнала от рецептора к внутриклеточным механизмам, опосредующим развитие биологического эффекта при возбуждении рецептора. Указанные изменения имеют в основе нарушение системы взаимодействия между

© В.Л. Козловский, 2009

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2009;109:1:85

рецепторными субъединицами и G-белком, передатчиком сигнала на систему вторичных внутриклеточных посредников [17].

Во-вторых, снижение терапевтической эффективности может быть также связано с механизмами интернализации и последующей деградации белков рецепторов, что определяет уменьшение их плотности на мембране нейрона [24, 32].

В-третьих, на интегративном уровне межцентральных взаимодействий важное значение, вероятно, может принадлежать компенсаторному фактору — противодействию нейрохимических систем антагонистов, задействованных в интегративной регуляции физиологического ответа с участием нейромедиаторных систем второго, третьего и т.д. порядка, вовлекаемых в данную физиологическую реакцию. Вероятно, здесь могут задействоваться механизмы так называемой «up-/down-регуляции», которые во многом еще остаются неясными. Известно, что изменение числа рецепторов на клеточной мембране определяется и ускоренным удалением — секвестрацией, изменением скорости синтеза рецепторов, повышением распада рецепторов или взаимодействием всех этих процессов, изменяющих их число. Например, установлено, что down-регуляция α2А- и α2B-рецепторов агонистами является следствием повышенной скорости деградации рецепторов, различаясь у рецепторов с разными подтипами. Так, для понижения числа α2А-адренорецепторов необходимы в 30—100 раз более высокие концентрации агониста, чем для downрегуляции двух других подтипов рецепторов. Обычно удаление агониста позволяет восстановить плотность рецепторов и, следовательно, чувствительность, но этот процесс требует синтеза новых молекул рецепторов и занимает значительное время.

Снижение концентрации лиганда ниже «функциональной нормы» (в конкретной ситуации) приводит к повышению числа рецепторов механизма «up-регуляции». Например, известно, что после выраженного снижения уровня норадреналина в коре в результате разрушения норадренергических терминалей нейротоксином уровень мРНК α2А-адренорецепторов и количество мест специфического связывания лигандов этих рецепторов в данном отделе мозга резко повышаются. Также активность катехоламинергических механизмов резко возрастает и после введения нейролептиков [4, 34]. Эти факторы, определяющие «up-/down- регуляцию», не имеют специфического отношения к рассматриваемой ситуации, поскольку их значение может быть велико в формировании и резистентности к препаратам-антагонистам (см. ниже), и нейрохимических изменений, вызванных развитием патологического процесса. Тем не менее важным представляется то, что если первые два процесса являются достаточно лабильными, то механизмы развития «up-/down-регуляции» в эксперименте «работают» длительно на протяжении часов и даже дней.

При всей парадоксальности формирование феномена десенситизации играет роль не только в развитии негативных факторов, связанных со снижением лекарственной эффективности, но часто определяет и позитивный характер изменений. Например, можно полагать, что феномен десенситизации определяет развитие отставленного во времени терапевтического эффекта. Так, клинически выраженное развитие анксиолитической активности

при использовании селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) имеет в качестве пускового механизма феномен десенситизации одного из типов 5НТ-рецепторов [36]. В то же время развитие феномена десенситизации для другого типа тех же серотониновых рецепторов показано при отмене СИОЗС и появлении симптомов «лишения» [9, 40].

Для понимания проблем, связанных с развитием терапевтической резистентности в психиатрической практике важное значение может иметь не столько десенситизация гоморецепторов (рецепторы, которые участвуют в регуляции активности одноименных нейрохимических систем), сколько гетероструктур, локализованных на иных по отношению к рассматриваемому передатчику медиаторных синапсах (серотониновые рецепторы на дофаминергических пресинаптических терминалях, ГАМКергические рецепторы на холинергических окончаниях и т.п.). В связи с этим различают гетеро- и гомологическую десенситизацию. В случае гетерологической десенситизации активация рецепторов для лигандов одного типа приводит к снижению чувствительности нестимулированных рецепторов, специфических для лигандов другого типа. Например, ослабление функциональной реакции в ответ на введение агонистов α2-адренорецепторов наблюдается у лиц, употребляющих опийные наркотики. Полагают, что этот эффект является адаптивным механизмом, направленным против нарушения функции норадренергической системы под влиянием хронического употребления опиатов. Или известно, что контроль высвобождения дофамина на уровне базальных ганглиев реализуется при участии серотониновых структур, при этом увеличение концентрации серотонина в синаптических образованиях этого региона приводит к активации тормозящих пресинаптических рецепторов на дофаминергических терминалях. Показано, что специфические агонисты серотонинергической передачи снижают выброс дофамина [20], тогда как антагонисты рецепторов серотонина могут усиливать его высвобождение [14]. Следствием данного явления является приостанавление сдерживающих эффектов стриатной системы в отношении корковых холинергических систем и развитие симптомов двигательных нарушений, свойственных лекарственному паркинсонизму [27]. Это нормальное развитие событий в ответ на быстрое увеличение серотонина при назначении СИОЗС [33]. В данной ситуации увеличение серотонина способствует вторичной активации холинергических систем из-за слабости дофаминергической передачи.

Однако если эффекты СИОЗС реализуются через десенситизацию специфических рецепторов, то снижение чувствительности указанных пресинаптических гетерорецепторов к серотонину на дофаминергических терминалях будет приводить к усилению высвобождения дофамина, с которым, как известно, может быть связано формирование психотической симптоматики (мезолимбические области мозга) или улучшение нейрокогнитивного функционирования (префронтальная кора). Вероятно, в случае превалирования активности мезолимбических процессов можно говорить не просто о развитии терапевтической резистентности, но даже о провокации патологических изменений.

Терапевтический эффект при назначении антидепрессантов развивается не ранее чем через 10—14 дней. Можно полагать, что к этому времени начинает формироваться «лекарственный гомеостаз», в механизме которого, как было показано выше на примере СИОЗС, присутствует этап десенситизации гоморецепторов. В то же время нарушение гетеросинаптического взаимодействия и включение вторичных механизмов десенситизации рецепторов на уровне взаимодействия нейромедиаторных систем второго, третьего и т.д. порядка представляется вполне обоснованным для объяснения терапевтической резистентности по истечении этого периода времени.

Следует заметить, что снижение специфической активности психостимуляторов (другой класс психотропных средств со стимулирующей активностью рецепторов серотонина и катехоламинов) скорее всего может быть связано непосредственно с десенситизацией специфических рецепторов, поскольку при их использовании для достижения эффекта при регулярном приеме необходимо постоянное повышение доз, что в наркологической

практике описывается как состояние роста толерантности к наркотику. Этот механизм наиболее исследован в рамках описания феноменов, связанных с опиатной зависимостью [1, 18].

Итак, при проведении антидепрессивной терапии механизмы развития лекарственной резистентности к препаратам антидепрессивного ряда с непрямой адрено-серотонинпозитивной активностью отличаются от таковых, формирующихся при использовании средств с прямыми адрено- и серотонинпозитивными эффектами. В то же время известны антидепрессанты, механизм действия которых связан с блокадой адрено- и/или серотониновых рецепторов. Даже среди трициклических антидепрессантов известен препарат тианептин (коаксил), механизм действия которого связан не с блокадой обратного захвата передатчика, а напротив, с его быстрой утилизацией в пресинаптическое окончание [15]. Эффективность коаксила как антидепрессанта скорее всего вызвана вторичными изменениями нейрохимического гомеостаза, формирующегося при дефиците медиатора. В качестве возможного предположения можно выдвинуть гипотезу повышения серотонин- и адренергической медиации, обусловленную механизмами «up-регуляции», приводящими либо к повышению чувствительности, либо к увеличению плотности рецепторов для серотонина и катехоламинов и, как следствие, вторичному повышению функциональной активности этих систем.

Вероятно, применение тианептина у больных с резистентностью к классическим серотонин- и адренопозитивным препаратам может явиться шагом к повышению ранее потерянной чувствительности и преодолению терапевтической резистентности, поскольку механизм его действия отличается от известных средств. С таких теоретических позиций, безусловно, представляют интерес и антагонисты серотониновых рецепторов миансерин, тразодон и нефазодон.

Таким образом, кроме тианептина, к антидепрессантам с отличающейся от «стандартной» инициальной нейрохимической активностью (трициклические соединения, ингибиторы МАО, средства одновременного серотонин- и адренопозитивного действия) можно отнести и отмеченные выше препараты. Имея в виду специфику действия этих средств, можно предполагать, что резистентность к ним может иметь сходный с описанными механизмами развития феномен лишь на этапе сформированного «серотонинового» гомеостаза и включения механизмов «up-/down- регуляции» со стороны медиаторов второго, третьего и т.д. порядка. Подобную ситуацию можно рассматривать потому, что начальный этап механизма повышения концентрации моноамина для этих препаратов отличается от свойственного большинству известных соединений.

Под «серотониновым» гомеостазом мы понимаем перестройку нейрохимических систем, вызванную значительным повышением концентрации серотонина в мозге и формированием в ответ на это компенсаторных изменений в активности других нейрохимических систем. Вероятно, последнее определяет общий для всех антидепрессантов нейрохимический коррелят антидепрессивной активности [27], формирующийся при длительном назначении: снижение функциональной активности и плотности корковых β-адренорецепторов, увеличение плотности α1адренорецепторов при снижении функциональной активности α2-адренорецепторов в коре мозга, снижение функциональной активности дофаминовых ауторецепторов и ГАМК-Б-рецепторов там же, а также увеличение плотности при снижении функциональной активности 5НТ1-рецепторов в лимбических структурах и аналогичные изменения 5НТ2-рецепторов в коре больших полушарий.

В связи со сказанным даже теоретически трудно представить ситуацию, когда повышение концентрации серотонина может быть связано лишь с очень ограниченным числом медиаторных/ модуляторных систем. Скорее всего это интегративная реакция, вовлекающая в перестройку большинство известных биологически активных эндогенных соединений. Несмотря на превалирующий объем знаний в области изучения механизма развития антидепрессивной активности, который связан преимущественно с моноаминергическими системами, не вызывает сомнений полимедиаторный характер развития эффекта. Поэтому в настоящее

время поиск потенциальных антидепрессантов проводится среди средств, влияющих на систему возбуждающих аминокислот, кортикотропин-высвобождающей системы, ГАМК-ергических средств, препаратов, регулирующих эндокринные функции, и др.

Итак, можно предполагать, что в развитии терапевтической резистентности к антидепрессантам наиболее уязвимыми являются инициация нейрохимической перестройки (механизм первичного повышения активности адрено-, серотонинергических систем мозга) и вторичный характер взаимодействия между «лекарственным нейрохимическим сдвигом».

Если после появления антидепрессивного эффекта в первые 2—3 нед, связанного с повышением концентрации специфических медиаторов, формируется последующее подавление эффективности, то наиболее реальный прогноз — неблагоприятное течение заболевания, поскольку тут можно думать о несостоятельных механизмах в перестройке сложившегося «депрессивного гомеостаза». При этом можно полагать, что терапевтическую перспективу может иметь известная фармакологическая стратегия смены антидепрессанта. Последнее предполагает возможность контроля или изменения стартового пути повышения моноаминов из-за использования антидепрессантов с разным механизмом стимуляции моноаминергических систем (прямые и непрямые миметики). Сказанное подтверждается тем, что по крайней мере почти половина пациентов, резистентных к первому препарату, начинает реагировать на второй [16]. К сожалению, перспективных, обоснованных путей преодоления резистентности обусловленной устойчивостью системы «депрессивного гомеостаза», пока не разработано. Вероятно, поэтому количество резистентных к лечению антидепрессантами больных достигает 20—30%, длительное время оставаясь без существенной динамики [6, 12, 13]. Хорошо известно, что в подобных ситуациях активно применяют шоковую терапию, эффективность которой, по всей видимости, не зависит от характера воздействия (электросудорожная стимуляция, гипогликемия, одномоментные отмены лекарств и т.п.).

Кроме антидепрессантов и психостимуляторов, к стимулирующим известные нейрохимические системы психотропным препаратам можно отнести также большинство известных анксиолитиков и снотворных (производные бензодиазепинов), а также противосудорожных препаратов, являющихся непрямыми ГАМК-миметиками. Если рассматривая феномен развития резистентности к этим препаратам можно вполне адекватно использовать известные термины классической фармакологии (десенситизация, интернализация, ресенситизация), то для другого класса психотропных средств — антипсихотиков/нейролептиков их применение в контексте излагаемой проблемы весьма ограничено. Это связано с тем, что в отличие от рассматриваемых выше препаратов антипсихотики/нейролептики являются антагонистами (чаще прямые, т.е. конкурентные) для известных нейрохимических систем, с которыми связывают развитие их специфического антипсихотического эффекта.

Вклассической фармакологии автору не известны ситуации, когда бы блокаторы рецепторов не проявляли физиологической активности при наличии и функционировании соответствующей медиаторной системы. Не известны случаи, когда антагонисты рецепторов для холино-, адрено-, ГАМК-ергических и др. систем

вранее эффективных дозах не оказывали бы и в дальнейшем развития специфических эффектов.

Вто же время в практической психиатрии частота встречаемости ситуации, связанной с отсутствием реакции на антипсихотики, составляет в среднем около 20% [21—23].

Механизм развития антипсихотической активности в отличие от других видов физиологического ответа во многом остается неизвестным. Ситуация осложняется тем, что при проведении терапии для достижения антипсихотического эффекта требуется время от 4 до 6 нед.

Парадоксально, что многолетний опыт применения антипсихотиков указывает на первичную вовлеченность дофаминергической передачи в развитие антипсихотического эффекта, а отсутствие корреляции между концентрацией препаратов в плазме

крови и выраженностью антипсихотического действия указывает на то, что в формировании последнего дофаминергическая система имеет значение только в качестве пускового фактора. Наличие 4—6-недельного латентного периода в активности антипсихотиков предполагает сложный механизм перестройки в нейрохимических системах, компенсаторно связанных с блокадой дофаминовых рецепторов. На это указывает то, что блокада дофаминовых рецепторов классическими препаратами (галоперидол, фенотиазины и др.) приводит к зависимому увеличению числа рецепторов на нейронах и стимуляции катехоламинергических систем мозга [4, 34, 38]. Также известно, что длительное использование дофаминовых блокаторов вызывает выраженную диссоциативную стимуляцию дофаминергических систем в отдельных областях ЦНС [30], что проявляется развитием практически необратимых побочных эффектов в виде появления поздних дистоний и поздней дискинезии. Иными словами в ЦНС формируется диссоциация физиологических ответов на блокаду дофаминергических процессов. Это позволяет говорить о том, что не исключена вероятность наличия локализованной нейрохимической поломки, связанной с появлением психотической симптоматики. Действительно, полагают, что в патогенезе шизофрении дисфункция мезолимбической и мезокортикальной систем определяет развитие соответственно позитивной и негативной симптоматики [36, 38]. При этом ясно, что действие антипсихотиков не является избирательным только по отношению к этим «патологическим регионам мозга». Распределение препаратов оказывается более или менее диффузным по всему объему мозга, однако реакции, наблюдаемые при действии антипсихотиков, можно локализовать относительно известных структур ЦНС [39]. Например, развитие острой дистонии или лекарственного паркинсонизма определенным образом указывает на блокаду дофаминовых рецепторов в нигростриатной системе при том, что это часто сочетается с отсутствием терапевтической эффективности. Сказанное свидетельствует, что либо функциональный ответ на блокаду дофаминовых рецепторов в разных регионах ЦНС является разнонаправленным, либо дофаминергические процессы служат только толчком к развитию истинных «антипсихотических» механизмов. Если прямая стимуляция дофаминергической передачи прямо связана с развитием психотических нарушений [10, 37], то ее блокада при эндогенных нарушениях непосредственно не коррелирует с редукцией психотической симптоматики (на это указывает латентный период в действии антипсихотиков), но обрывает психоз, вызванный дофаминпозитивными средствами [2, 37]. Эти данные могут указывать на то, что в условиях сформировавшегося устойчивого патологического состояния, связанного с длительным нарушением биохимических процессов в ЦНС, включаются полимедиаторные процессы взаимодействия «патологического» и «лекарственного» метаболизма. Скорее всего сам факт первичной блокады дофаминовых рецепторов не приводит сразу к развитию терапевтического эффекта. Тем не менее применение препаратов с выраженным дофаминонегативным действием (галоперидол, трифлуоперазин, тиопроперазин) довольно быстро вызывает дезактуализацию психотических нарушений, создавая иллюзию быстрого развития терапевтического эффекта. Видимо, выраженное негативное действие на нейрокогнитивные функции (резкое подавление эмоционального ответа как к внешним раздражителям, так и «собственной» психопродукции) определяет у этих препаратов наступление «быстрого эффекта». Вероятно, в острых ситуациях побочный эффект типичных антипсихотиков — дефицит нейрокогнитивных функций можно рассматривать в качестве желаемого, когда речь идет об ургентной терапии.

Необходимо еще раз подчеркнуть, что в динамике специфического действия антипсихотиков и развития к нему терапевтической резистентности важное значение принадлежит взаимодействию устойчивой патологической нейрохимии и трансформации ее под действием антипсихотика в устойчивое состояние специфического лекарственного метаболизма. Характер взаимодействия патологической и лекарственной нейрохимии определяет формирование либо терапевтического действия (ремиссия), либо его отсутствия, что позволяет говорить о лекарственной ре-

зистентности. Представляется, что, говоря о терапевтической резистентности, врачи часто имеют в виду ослабление гипноседативного действия антипсихотиков, которое, являясь неспецифическим, связано с многими нейрохимическими системами. Об этом свидетельствует то, что наиболее выраженное действие такого характера присуще средствам с полимедиаторным характером воздействия на нейрохимические структуры (хлорпромазин, левомепромазин, клозапин).

Если, рассматривая вопрос о лекарственной резистентности в отношении препаратов со стимулирующей активностью по отношению к отдельным типам рецепторов (см. выше), в первую очередь можно привлекать данные о перестройке рецепторного аппарата (десенситизации, интернализации), то в понимании механизма резистентности к литическим средствам эти понятия могут быть использованы лишь вторично. Отсутствие непосредственной терапевтической реакции на блокаду рецепторов объяснить трудно. Особенно, когда в отсутствие антипсихотической активности развиваются симптомы нейролепсии (экстрапирамидные расстройства, повышение уровня пролактина), отражающие непосредственно блокаду дофаминовых рецепторов.

Если в развитии терапевтической резистентности присутствует этап потери чувствительности рецепторов, обусловленный десенситизацией/интернализацией, можно предполагать, что при назначении антидепрессантов и средств стимулирующего типа (речь идет об активации рецепторного аппарата) рецепторные изменения прямо связаны с механизмом действия препарата. В случае подобного допущения при назначении антипсихотиков действие последних приходится на вторично «десенситизированные» эндогенными лигандами рецепторы. В связи с этим небольшие перспективы имеют и антипсихотики последнего поколения, поскольку их действие также заключается преимущественно в блокирующем действии на специфические рецепторы нейромедиаторных систем [28]. Клинические данные об эффективности этого класса препаратов также неоднозначны [3, 7]. Большие перспективы могут иметь средства с частичным или парциальным антагонизмом/агонизмом в отношении отдельных подтипов рецепторов. Естественно, если десенситизация связана с эффективностью агониста, то парциальный агонист имеет меньшую склонность индуцировать десенситизацию рецептора, чем полный агонист [5, 19]. Однако разработка эффективных препаратов подобного типа действия является крайне сложной, поскольку требует точных данных не только о структуре и подтипах рецепторов, но и интегративных физиологических реакциях, обусловленных столь изящным синергоантагонистическим действием.

Сказанное свидетельствует, что мероприятия, направленные на преодоление лекарственной резистентности к антипсихотическим средствам, не могут быть просто сведены к определенному алгоритму лекарственных назначений. Дело в том, что формирование «новой» нейрохимической системы связано с одновременным функционированием двух метаболических звеньев, с

одной стороны, патологической нейрохимической системой болезни, а с другой — взаимодействующей с ней «лекарственной». Такое взаимодействие, скорее всего, может привести к развитию другого устойчивого состояния, формирующегося на качественно новом уровне. Если указанные системы выступают как антагонисты, то состояние функционального равновесия можно рассматривать как ремиссию болезни при «новой» нейрохимии, если же равновесие не достигается, то речь идет о терапевтической резистентности (превалирование патологической нейрохимии) и прогредиентном течении патологии. В последнем случае механизм развития резистентности может отличаться крайней вариабельностью, динамизмом и в каждом конкретном случае ключевыми могут быть свои сугубо специфические «нейрохимические факторы». Эти различия могут иметь не только «временные отличия» (больной через 1 год от начала болезни и спустя 10 лет — разные пациенты), но и «качественные» (реакция на прежде используемые препараты может изменяться в сторону как «эффективности», так и «резистентности» в соответствии с изменениями нейрохимического гомеостаза). Сказанное свидетельствует о стремлении врача к проведению адекватной (по дозе и времени) антипсихотической терапии с момента первого психотического нарушения.

Итак, подводя итог данной статьи, следует подчеркнуть, что

вформировании лекарственной резистентности к психотропным средствам, обладающим и миметической активностью, и блокирующими свойствами, главная роль отводится механизмам перестройки рецепторного аппарата. Суть происходящих изменений

вкачестве и количестве рецепторов, сводится не просто к оперированию понятиями «десенситизации» и «интернализации». Механизмы, лежащие в основе изменения чувствительности рецепторов, часто связаны с генетическими факторами нарушения транскрипции, влияющими на синтез специфических рецепторных белков, их полиморфизм и функциональный статус, определяющий силу связывания с разными лигандами и избирательную чувствительность к лекарственному нейрохимическому воздействию.

Однако если для препаратов, стимулирующих нейрохимические системы, сбой этих механизмов можно рассматривать в качестве первичных факторов развития резистентности, то для психотропных средств антагонистов (блокаторов рецепторов) они вторичны. Если с целью преодоления терапевтической резистентности использовать фармакологическое воздействие, то большие перспективы для разработки «алгоритма преодоления» имеются, когда речь идет о непосредственных стимуляторах медиаторных систем. Фармакологическое воздействие, направленное на преодоление вторичной лекарственной резистентности и сформированное к антагонистам рецепторов, в практической деятельности остается чисто интуитивным ввиду недостаточной изученности молекулярных механизмов психических нарушений. Преодоление этого барьера связано в основном с разработкой фундаментальных исследований патофизиологии мозга.

1.Головко А.И., Головко С.И., Леонтьева Л.В. и др. Толерантность к опиатам и опиоидам: токсико-кинетические и токсико-динамические аспекты. Журн неврол и психиат 2003; 103: 8: 82: 92.

2.Кроу Т. Дж., Джонстоун Е.С. Дофаминергические процессы при шизофрении и механизм антипсихотического действия. В кн.: Нейротрансмиттерные системы. Под ред. Дж. Легга. М: Медицина 1982; 202—214.

3.Мазаева Н.А. Риски и преимущества применения атипичных антипсихотиков в психиатрии (по данным зарубежных публикаций последних лет). Психиат и психофармакотер 2006; 106: 8: 5: 4—11.

4.Минеева М.Ф. Механизм действия нейролептиков. В сб.: Итоги науки и техники. Молекулярные механизмы действия психотропных препаратов. М 1987; 15: 170—228.

6.Смулевич А.Б. Депрессия как общемедицинская проблема: вопросы клиники и терапии. Психиат и психофармакотер 2006; 8: 3: 4—10.

7.Цыганков Б.Д., Агасарян Э.Г. Современные и классические антипсихотические препараты: сравнительный анализ эффективности и безопасности. Психиат и психофармакотер 2006; 8: 6: 31—37.

8.Agnati L.F., Ferr S.E., Lluis C.E. et al. Molecular Mechanisms and therapeutical implications of intramembrane receptor/receptor interactions among heptahelical receptors with examples from the striatopallidal GABA. Neurons Pharmacol Rev 2003; 55: 3: 509—550.

9.Bhanji N.H., Chouinard G., Kolivakis T., Margolese H.C. Persistent tardive rebound panic disorder, rebound anxiety and insomnia following paroxetine withdrawal: a review of rebound-withdrawal phenomena. Can J Clin Pharmacol 2006; 13: 1: 9—74.

11.Ciruela F., Saura C., Canela E.I. et al. Ligand-induced phosphorylation, clustering and desensitization of A1 adenosine receptors. Mol Pharmacol 1997; 52:788—797.

12.Cowen P.J. Pharmacological management of treatment-resistant depression. Adv Psychiat Treatment 1998; 4: 320—327.

13.Cowen P.J. New drugs, old problems revisiting. Pharmacological management of treatment-resistant depression. Adv Psychiat Treatment 2005; 11: 19—27.

14.Di Matteo V., Di Giovanni G., Di Mascio M., Esposito E. SB 242084, a selective serotonin 2C receptor antagonist, increases dopaminergic transmission in the mesolimbic system. Neuropharmacology 1999; 38: 1195—1205.

27.Leonard Brian. Clinical implications of mechanisms of action of antidepressants. Adv Psychiat Treatment 2000; 6: 178—186.

28.Meltzer H.Y. Mechanism of action of atypical antipsychotic drugs. In: K.L. Davis, D. Charney, J.T. Coyle, C. Nemeroff (eds.). Neuropsychopharmacology: the fifth generation of progress. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2002; 819—33.

29.Moore R.H., Sadovnikoff N., Hoffenberg S. et al. Ligand-stimulated β2adrenergic receptor internalization via the constitutive endocytic pathway into rab5-containing endosomes. J Cell Sci 1995; 108: 2983—2991.

30.Ossowska K. Neuronal basis of neuroleptic-induced extrapiramidal side effects. Pol J Pharmacol 2002; 54: 4: 299—312.

mulates uptake of 5-hydroxytryptamine in vivo in the rat brain. Neuropharmacology 1990; 29:1—18.

16.Fava M. New approaches to the treatment of refractory depression. J Clin Psychiat 2000; 61: Suppl 1: 26—32.

17.Ferguson S.S.G. Evolving concepts in G protein-coupled receptor endocytosis: the role in receptor desensitization and signaling. Pharmacol Rev 2001; 53: 1—24.

18.Hasbi A., Allouche S., Sichel F. et al. Internalization and recycling of d-opi- oid receptor are dependent on a phosphorylation-dephosphorylation mechanism. J Pharmacol Exp Ther 2000; 293: 237—247.

19.Herrick-Davis K., Grinde E., Teitler M. Inverse agonist activity of atypical antipsychotic drugs at human 5-hydroxytryptamine 2C receptors 1. J Pharmacol Exp Ther 2000; 295: 1226—232.

20.Ichikawa J., Kuroki T., Kitchen M.T., Meltzer H.Y. (R)8-OH-DPAT, a 5-HT1A agonist, inhibits amphetamine-induced dopamine release in rat striatum and nucleus accumbens. Eur J Pharmacol 1995; 287: 179—184.

21.Kane J.M. Clinical efficacy of clozapine in treatment refractory schizophrenia: an overview. Br J Psychiat 1992; 160: Suppl 17: 41—45.

ceptors. Pharmacol Rev 2005; 57: 2: 147—161.

32.Roettger B.F., Rentsch R.U., Pinon D. et al. Dual pathways of internalization of the cholecystokinin receptor. J Cell Biol 1995; 128: 1029—1041.

33.Rutter J.J., Auerbach S.B. Acute uptake inhibition increases extracellular serotonin in the rat forebrain. J Pharmacol Exp Ther 1993; 265:1319— 1324.

34.Schelkunov E.L. Adrenergic effect of chronoic administration of neuroleptics. Nature 1967; 214: 5094: 1210—1212.

35.Schlador M.L., Nathanson N.M. Synergistic regulation of m2 muscarinic acetylcholine receptor desensitization and sequestration by G protein-cou- pled receptor kinase-2 and arrestin-1. J Biol Chem 1997; 272: 18882— 18890.

36.Stahl S.M. Essential psychopharmacology: Neurosci basis a clinical application. Cambridge Univ Press 1996; 379.

37.Utena H. On relapse-liability; schizophrenia. Amphetamine psychosis and animal model. In: Schizophrenia and schizophrenia-like psychosis. Ed. by H. Mitsuda and T. Fukada. Stuttgard: Georg Thieme Verlag. Tokyo: Igaku Shoin Ltd 1975; 285—287.

169: Suppl 31: 10—14.

23.Kerwin R.W., Bolonna A. Management of clozapine-resistant schizophrenia. Adv Psychiat Treatment 2005; 11: 101—106.

24.Koenig J.A, Edwardson J.M. Endocytosis and recycling of Gprotein-coupled receptors. Trends Pharmacol Sci 1997; 18: 276—287.

25.Krueger K.M., Daaka Y., Pitcher J.A, Lefkowitz R.J. The role of sequestration in G protein-coupled receptor resensitization: regulation of 2-adrener- gic receptor dephosphorylation by vesicular acidification. J Biol Chem 1997; 272: 5—8.

26.Kurose H., Lefkowitz R.J. Differential desensitization and phosphorylation of three cloned and transfected α2-adrenergic receptor subtypes. J Biol Chem 1994; 269: 10093—10099.

Ed. by R.Webster. Copyright 2001; 351—373.

39.Westerink B.H.C. et al. Antipsychotic drugs classified by their effects on the release of dopamine and noradrenaine in the prefrontal cortex and striatum. Eur J Pharmacol 2001; 412: 2: 127—138.

40.Yamauchi M., Miyara T., Matsushima T., Imanishi T. Desensitization of 5-HT2A receptor function by chronic administration of selective serotonin reuptake inhibitors. Brain Res 2006; 5: 1067: 1: 164—169.

41.Zhu J., Luo L-Y., Mao G.-F. et al. Agonist-induced desensitization and down-regulation of the human kappa opioid receptor expressedin chinese hamster ovary cells. J Pharmacol Exp Ther 1998; 285: 28—36.