Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_03_13

Микроглия всегда привлекала внимание нейроморфологов, изучавших эндогенные психозы как маркер возможных воспалительных и нейродегенеративных изменений. На основе результатов исследований российских ученых с использованием традиционных гистологических методик выявления микроглии (окраски по Мийагава, Мийагава—Александровской и т.д.) еще в середине прошлого века сложилось представление об отсутствии микроглиоза при шизофрении. Более того «ареактивность» микроглии была выведена на уровень анатомических диагностических критериев шизофрении [1, 2]. Этот вывод в дальнейшем был подтвержден количественными иммуноцитохимическими исследованиями [8, 11, 47, 48, 52].

В последние годы отмечается возобновление интереса к роли микроглии при шизофрении. Это связано прежде всего со значительным прогрессом в исследованиях основной ее функции как резидентных иммунокомпетентных клеток мозга. Были получены доказательства того, что микроглиальные клетки могут осуществлять функции как врожденного, так и приобретенного иммунитета. Тем самым были опровергнуты существовавшие ранее представления о мозге как органе с ограниченной иммунной реактивностью [41]. Более того, оказалось, что функциональный статус микроглиальных клеток тесно связан с состоянием периферической иммунной системы [41, 53]. Это дает основание предположить, что реактивность микроглии может быть важным фактором в патогенезе шизофрении, поскольку имеется большое число работ [6, 19, 27, 34, 49], в которых были описаны нарушения иммунного статуса при этом заболевании.

Появились также новые данные, свидетельствующие об активации микроглии в мозге больных шизофренией по данным как прижизненных, так и посмертных исследований. Прижизненные исследования активности микроглии стали возможны с появлением новых маркеров для позитронно-эмиссионной томографии исследований, представляющих собой лиганды периферических бензодиазепиновых рецепторов (например [11C]PK11195) [10], что позволило выявить активацию микроглии в коре [25] и таламусе больных шизофренией [54]. Важно отметить,

© Н.С. Коломеец, 2009

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2009;109:3:60

что повышение активности микроглии обнаружено на ранних стадиях заболевания [55]. При посмертных исследованиях мозга пациентов было выявлено [18] повышение уровня синтезирующегося преимущественно микроглией белка — калпротектина (кальцийсвязывающий белок семейства S100), который является неспецифическим маркером воспаления и способен влиять на пластичность дендритного дерева нейронов. В связи с этим следует заметить, что редукция дендритного дерева нейронов мозга является одним из наиболее важных изменений при шизофрении [44, 45].

Говоря об активации микроглии в мозге больных шизофренией, необходимо подчеркнуть, что при помощи современных молекулярно-биологических методов получено множество доказательств того, что активация микроглии часто существенно опережает нейродегенерацию во времени и может наблюдаться даже в ее отсутствие, что характерно, например, для ранних стадий нейродегенеративных заболеваний (болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона и др.) [16, 31, 50].

Что касается шизофрении, появились данные, что пролиферация микроглии в мозге пациентов (микроглиоз) все же возможна. При этом она может характеризовать не шизофрению в целом, а отдельные клинические формы или особенности течения заболевания. Так, увеличение численной плотности HLA-DR-иммунореактивных микроглиальных клеток было выявлено [47, 48] у больных, причиной смерти которых был суицид. Авторы соответствующих работ особое значение придают тому, что смерть в этих случаях наступила в состоянии острого психотического приступа. Эти данные находят некоторое подтверждение в результатах прижизненных исследований: в спинномозговой жидкости пациентов во время острого психотического эпизода обнаружено изменение пропорции CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов, увеличение пропорции активированных лимфоцитов, а также аккумуляция макрофагов [38, 39]. Последний факт заслуживает особого внимания, поскольку существует мнение, что макрофаги спинномозговой жидкости имеют микроглиальное происхождение [17]. Именно это позволило авторам приведенных выше работ предположить, что найденные изменения отражают активацию микроглии во время острого психотического эпизода.

Получены также данные [4], которые показывают, что добавление сыворотки крови больных шизофренией к

органотипической культуре эмбрионального мозга человека способно активировать микроглиальные клетки, и этот эффект зависит от особенностей клинического и иммунного статуса пациентов: переход микроглии в активированную амебоидную форму вызывала только сыворотка пациентов с высокими показателями выраженности психоза и относительно сохранным Т-клеточным иммунитетом, т.е. способностью лимфоцитов продуцировать ин- терлейкин-2.

В последние годы расширились и имевшие ранее представления о функциональной морфологии микроглии, согласно которым рамифицированная микроглия

— это покоящиеся клетки, амебоидная — активированные фагоцитирующие. В мозге животных при различных воздействиях (ишемия, гиперхолестеринемия) были описаны новые морфологические формы активированной микроглии — палочковидные и круглые клетки [57, 60]. Палочковидная микроглия была описана также на светооптическом [56] и электронно-микроскопическом уровне [30] в мозге человека при ряде нейродегенеративных заболеваний (в том числе при болезни Альцгеймера). Эти клетки, характеризовавшиеся малыми размерами, неправильной формой, очень узким электронноплотным ободком цитоплазмы и палочковидным или подковообразным ядром, авторы рассматривают как один из типов активации микроглии на основании спектра экспрессируемых ими антигенов: антиген комплекса гистосовместимости HLA-DR, рецепторы CD68, HAM56 для палочковидных клеток [56]. Существенный прогресс в представлениях о функциональной морфологии микроглии достигнут благодаря исследованиям, выполненным на культурах микроглиальных клеток [14, 42, 51]. Так, было показано, что переход микроглии в круглую форму зависит от концентрации в культуральной среде D-серина, мощного эндогенного лиганда для рецепторов глутамата [51]. Кроме того, эти клетки при добавлении к первичным культурам нейронов облегчали выживание последних [51]. Следует подчеркнуть, что неоднократно описанные in vivo и in vitro взаимные трансформации морфологических форм микроглиальных клеток, а также общность их молекулярного фенотипа являются свидетельством в пользу того, что они представляют собой единую популяцию клеток [23, 33].

Исследования ультраструктуры микроглии в мозге больных шизофренией единичны. Здесь прежде всего могут быть названы работы И.И. Глезера и Л.И. Сухоруковой [3, 7]. Этими авторами была отмечена гетерогенность ультраструктуры микроглии при шизофрении и определенная зависимость ее от типа течения заболевания. По данным этих авторов, в случаях непрерывнотекущей шизофрении в лобной коре преобладают микроглиальные клетки, описание которых отвечает особенностям амебоидной глии — гипертрофированные клетки с большим количеством фагосом и вакуолей. В случаях периодической шизофрении преобладали небольшие палочковидные клетки с фрагментацией отростков, а также «тщедушные клетки» с маленькими атрофичными телами. Эти клетки были лишены фагосом и отличались высокой осмиофилией. К существенным ограничениям этих исследований следует отнести малое число наблюдений и использование материала, подвергнутого длительной фиксации формалином. В дальнейшем при исследовании микроглии в поле СА3 гиппокампа при шизофрении были обнаружены существенные различия в соотношении

отдельных морфологических типов микроглиальных клеток — амебоидные, рамифицированные, круглые и палочковидные клетки при психической патологии в зависимости от возраста больных к периоду начала заболевания [5]. При шизофрении с ранним началом заболевания в пирамидном слое поля СА3 гиппокампа микроглия была представлена преимущественно клетками амебоидного типа (более 50%), тогда как единичные палочковидные клетки встречались значительно реже. При начале заболевании в зрелом возрасте, напротив, преобладали палочковидные клетки (следует заметить, что в контрольных случаях, где психическая патология отсутствовала, такого рода зависимости от возраста отмечено не было). При использовании в качестве количественного критерия преобладания того или иного типа микроглиальных клеток размеров их цитоплазмы и ядерно-цитоплазматического соотношения, было подтверждено, что преобладание в поле СА3 гиппокампа больных шизофренией амебоидной микроглии характерно для случаев с ранним началом заболевания (в подростковом и юношеском возрасте), палочковидной — с началом заболевания в зрелом возрасте (после 28 лет). Кроме того, оказалось, что при шизофрении преобладание палочковидных микроглиальных клеток связано с тяжелыми дистрофическими изменениями ультраструктуры олигодендроцитов и достоверным увеличением числа атрофичных миелинизированных волокон в СА3поле гиппокампа. Эти факты говорят о том, что реактивность микроглии может быть важным фактором в развитии патологии мозга при шизофрении.

В связи с приведенными выше данными о влиянии возраста к началу развития психической патологии на состояние микроглии важно отметить, что состояние Т-клеточного иммунитета, например снижение уровня продукции интерлейкина-2 лимфоцитами, также коррелирует с возрастом пациентов к началу шизофрении [20]. Изменение уровней продукции γ-интерферона и интер- лейкина-4 лимфоцитами пациентов отрицательно коррелирует с возрастом пациентов к периоду манифестации психоза [9].

Для интерпретации изложенного выше могут иметь значение данные о гетерогенности шизофрении по особенностям Т-клеточного иммунитета: одни группы пациентов могут характеризоваться активацией Тh-1, другие

— Тh-2 клеток [9, 34, 49]. Такого рода особенности иммунного статуса пациентов могут иметь значение для реактивности микроглии, так как тип ее активации (с преобладанием фагоцитарной или антигенпрезентирующей функции, или промежуточный) в мозге пациентов может зависеть от взаимодействия с лимфоцитами и определяется соотношением между активностью Тh-1 и Тh-2 периферических лимфоцитов [53].

Что касается факторов, вызывающих активацию микроглии при шизофрении, следует отметить, что они могут быть связаны как с иммунными процессами (собственно патогенные молекулы и вещества, секретируемые активированными иммуно-компетентными клетками), так

ииметь собственно нейрональное происхождение, включая ослабление супрессорного контроля со стороны последних [37] и нарушения обмена глутамата [22, 59]. В результате активации микроглиальные клетки обретают способность секретировать нейропротекторные факторы

ипротивовоспалительные цитокины: трансформирующий фактор роста β1, глиальный нейротрофный фактор,

ИЛ-10, антагонист рецепторов ИЛ-1, что позволяет им осуществлять нейропротекторные функции. По мнению ряда авторов [32, 62], это является их основной функцией. Однако, поскольку активированная микроглия секретирует также провоспалительные цитокины [13, 29], ее активация может способствовать эскалации процесса путем активации и вовлечения других клеток, а также гиперактивации самих микроглиальных клеток. Такие клетки могут экспрессировать потенциальные нейротоксины: фактор некроза опухолей-α, циклооксигеназу-2, различные производные активного кислорода [43]. Возможно, что такая локальная гиперактивация возможна и при шизофрении, что приводит к появлению палочковидной микроглии (заметим, что они могут быть «токсичными» для прилежащих клеток).

Чувствительность микроглии к состоянию глутаматергической нейромедиации особенно важна в плане данных о выраженных нарушениях глутаматергической нейромедиации в мозге при шизофрении, которые легли в основу глутаматергической гипотезы этого заболевания [21]. Эта чувствительность обусловлена тем, что микроглия экспрессирует практически все известные рецепторы глутамата, его переносчики, а также ферменты глутамат-глутаминового цикла [40, 58]. Более того, непосредственная стимуляция микроглии глутаматом или антагонистами глутаматных рецепторов приводит к ее активации и морфологическим перестройкам, как было показано в исследованиях на культуре клеток [15, 59]. «Нейронопатические» эффекты микроглии в условиях патологии могут также опосредоваться их прямым влиянием на рецепторы глутамата [61], поскольку эти клетки наряду с астроцитами являются основным поставщиком глицина и D-серина, мощных эндогенных коагонистов NMDAрецепторов глутамата [24]. При шизофрении же обнаружено повышение уровня экспрессии серинрацемазы (фермента синтеза D-серина) в мозге [46].

При рассмотрении особенности микроглии при шизофрении нельзя не отметить, что существует теория N.A. Munn [35], согласно которой именно дисфункция микроглиальных клеток может играть важную роль в развитии патологии мозга при шизофрении. При этом особое зна-

чение придается ранним этапам развития мозга, есть данные о том, что микроглия играет важную роль в развитии нейронов и олигоцитов, пролиферации и миграции нейронов, а также синаптогенезе [36]. Согласно другой из активно разрабатываемых гипотез, этиологическим фактором шизофрении могут быть антенатальные вирусные инфекции, оказывающие непосредственное воздействие на реактивность микроглии и вызывающие нарушения развития мозга [19, 27].

Следует отметить, что в литературе практически отсутствуют данные о возможном влиянии нейролептической терапии на морфологию и число микроглиальных клеток в мозге при шизофрении. Однако такое влияние кажется весьма вероятным, поскольку показано [26, 28], что атипичные нейролептики могут существенным образом влиять на уровень функциональной активности микроглии. Так, на культуре микроглии показано, что рисперидон и оланзапин, в отличие от галоперидола и клозапина, способны подавлять продукцию провоспалительных цитокинов и NO, а также экспрессию фермента NOсинтазы в активированных микроглиальных клетках. Способность подавлять вызванную активацию культивируемой микроглии недавно показана еще для ряда атипичных (но не типичных) нейролептиков: пероспирон, зипразидон, кветиапин [12]. По мнению авторов, такое «противовоспалительное» действие атипичных нейролептиков, связанное с подавлением активации микроглиальных клеток, может быть важным аспектом их терапевтической эффективности.

Таким образом, на фоне издавна существующих представлений об ареактивности микгроглии при шизофрении появились данные о функциональной активации этого вида глии при указанном заболевании. При этом выступает гетерогенность реакций микроглии в зависимости от особенностей течения шизофрении, состояния иммунитета больных, реакции нейронов и других видов глии, а также влияния лечения нейролептиками. Указанная гетерогенность, определяющаяся перечисленными факторами, свидетельствует о том, что реактивность микроглии может быть важным компонентом (звеном) патогенеза шизофрении.

1.Александровская М.М. К вопросу о реакциях мезоглии и эктоглии при шизофрении. Труды ин-та им. П.Б. Ганнушкина. М 1939; 3: 291— 312.

2.Белецкий В.К., Скобникова В.К. Патоморфология психозов. Рязань 1968.

3.Глезер И.И., Сухорукова Л.И. Структурные особенности невроглии при шизофрении с периодическим и непрерывным типами течения (гистологическое и электронномикроскопическое исследование). Журн невропатол и психиат 1966; 66: 10: 1529—1537.

8.Arnold S.E., Trojanowski J.Q., Gur R.E. et al. Absence of neurodegeneration and neural injury in the cerebral cortex in a sample of elderly patients with schizophrenia. Arch Gen Psychiat 1998; 55: 225—232.

9.Avguštin B., Wraber B., Tavèar R. Increased Th1 and Th2 immune reactivity with relative Th2 dominance in patients with acute exacerbation of schizophrenia. Croat Med J 2005; 46: 2: 268—274.

10.Banati R.B. Neuropathological imaging: in vivo detection of glial activation as a measure of disease and adaptive change in the brain. Br Med Bulletin 2003; 65: 121—131.

ротки крови больных шизофренией на ультраструктуру микроглии в культуре эмбрионального мозга человека: связь с психопатологией и продукцией интерлейкина-2. Нейроиммунология 2004; 11: 2: 51—52.

5.Коломеец Н.С. Атрофия миелинизированных аксонов и ультраструктура микроглиальных клеток в гиппокампе при шизофрении. Конференция «Взаимодействие науки и практики в современной психиатрии»: Тезисы докладов (9—11 октября 2007). М 2007; 336—337.

6.Коляскина Г.И. Иммунология в психиатрии. В кн.: Руководство по психиатрии. Под ред. А.С. Тиганова. М 1999; 1: 190—211.

7.Сухорукова Л.И. Изменения нейроглии при шизофрении с непрерывным типом течения. Журн невропатол и психиат 1966; 66: 9: 1408— 1416.

patients with psychiatric illnesses. Neurosci Lett 1999; 271: 2: 126—128.

12.Bian O., Kato T., Hashioka S. et al. The effect of atypical antipsychotics, perospirone, ziprazidone and quetiapine on microglial activation induced by interferon-gamma. Prog Neuropsycopharmacol Biol Psychiat 2008; 32: 42—48.

13.Buttini M., Boddeke H. Peripheral lipopolysaccharide stimulation induces interleukin-1 beta messenger RNA in rat brain microglial cells. Neuroscience 1995; 65: 523—530.

14.Cheepsunthorn P., Radov L., Menzies S. et al. Characterization of a novel brain-derived microglial cell line isolated from neonatal rat brain. Glia 2001; 35: 53—62.

15.Christensen R.N., Ha B.K., Sun F., Bresnahan J.C.et al. Kainate induces rapid redistribution of the actin cytoskeleton in ameboid microglia. J Neurosci Res 2006; 84: 1: 170—181.

16.Cicchetti F., Lapointe N., Roberge-Tremblay A. et al. Systemic exposure to paraquat and maneb models early Parkinson’s disease in young adult rats. Neurobiol. Dis 2005; 20: 360—371.

39.Nikkila H.V., Muller K., Ahokas A. et al. Increased frequency of activated lymphocytes in the cerebrospinal fluid of patients with acute schizophrenia. Schizophr Res 2001; 49: 1—2: 99—105.

40.Noda M., Nakanishi H., Nabekura J. et al. AMPA-kainate subtypes of glutamate receptor in rat cerebral microglia. J Neurosci 2000; 20: 1: 251— 258.

nature of brain macrophages and microglial cells in mouse central nervous system, using non-radioactive in situ hybridization and immunoperoxidase techniques. Glia 1992; 6: 301—309.

18.Foster R., Kandanearatchi A., Beasley C. et al. Calprotectin in microglia from frontal cortex is up-regulated in schizophrenia: evidence for an inflammatory process? Eur J Neurosci 2006; 24: 12: 3561—3566.

19.Frank O., Giehl M., Zheng C. et al. Human endogenous retrovirus expression profiles in samples from brains of patients with schizophrenia and bipolar disorders. J Virology 2005; 79: 17: 10890—10901.

20.Ganguli R., Brar J.S., Chengappa K.R. et al. Mitogen-stimulated interleukin 2 production in never-medicated first episode schizophrenics—the influence of age of onset and negative symptoms. Arch Gen Psychiat 1995; 52: 668—672.

21.Goff D.C., Coyle J.T. The emerging role of glutamate in the pathophysiology and treatment of schizophrenia. Am J Psychiat 2001; 158: 1367—1377.

22.Gras G., Porcheray F., Samah B., Leone C. The glutamate-glutamine cycle as an inducible, protective face of macrophage activation. J Leukoc Biol 2006;

80:5: 1067—1075.

23.Guillemin G.J., Brew B.J. Microglia, macrophages, perivascular macrophages, and pericytes: a review of function and identification. J Leukoc Biol 2004; 75: 388—397.

24.Hayashi Y., Ishibashi H., Hashimoto K. et al. Potentiation of the NMDA receptor-mediated responses through the activation of the glycine site by microglia secreting soluble factors. Glia 2006; 53: 6: 660—668.

25.Hirsch S. Clinical changes measured by [11C](R)-RK11195 PET in patients with psychosis and cognitive decline are associated with impaired event related potential mismatch negativity. Abstract from the 12th biennial winter workshop on schizophrenia. Davos, Switzerland. Schizopr Res 2004; 67: 103.

26.Hou Y., Wu C.F., Yang J.Y. et al. Effects of clozapine, olanzapine and haloperidol on nitric oxide production by lipopolysaccharide-activated N9 cells. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat 2006; 30: 8: 1523—1528.

27.Karlsson H., Bachmann S.J., Schroder J. et al. Retroviral RNA identified in the cerebrospinal fluids and brains of individuals with schizophrenia. Proc Nat Acad Sci USA 2001; 98: 4634—4639.

28.Kato T., Monji A., Hashioka S. et al. Risperidone significantly inhibits interferon-gamma-induced microglial activation in vitro. Schizophr Res 2007; 92: 1—3: 108—115.

29.Kim Y.S., Joh T.H. Microglia, major player in the brain inflammation: their roles in the pathogenesis of Parkinson’s disease. Exp Molec Med 2006; 38:

4:333—347.

30.Lewandowska E., Wierzba-Bobrowicz T., Kosno-Kruszewska E. et al.

Ultrastructural evaluation of activated forms of microglia in human brain in selected neurological diseases (SSPE, Wilson’s disease and Alzheimer’s disease). Folia Neuropathol 2004; 42: 2: 81—91.

31.Liu B. Modulation of microglial pro-inflammatory and neurotoxic activity for the treatment of Parkinson’s disease. AAPS J 2006; 8: 3: 606—621.

32.Lu Y.Z., Lin C.H., Cheng F.C. et al. Molecular mechanisms responsible for microglia-derived protection of Sprague-Dawley rat brain cells during in vitro ischemia. Neurosci Lett 2005; 373: 2: 159—164.

33.Mittelbronn M., Dietz K., Schluesener H. J., Meyermann R. Local distribution of microglia in the normal adult human central nervous system differs by up to one order of magniture. Acta Neuropathol 2001; 101: 249—255.

34.Muller N., Riedel M., Ackenheil M., Schwarz M.J. Cellular and humoral immune system in schizophrenia: a conceptual re-evaluation. World J Biol Psychiat 2000; 1: 173—179.

35.Munn N.A. Microglia dysfunction in schizophrenia: an integrative theory. Med Hypotheses 2000; 54: 2: 198—202.

36.Nakajima K., Kohsaka S. Functional roles of microglia in the brain. Neurosci Res 1993; 17: 187—203.

37.Neumann H. Control of glial immune function by neurons. Glia 2001; 36: 191—199.

38.Nikkila H.V., Muller K., Ahokas A. et al. Accumulation of macrophages in the CSF of schizophrenic patients during acute psychotic episodes. Am J Psychiat 1999; 156: 11: 1725—1729.

adaptive immune responses through multiple TLRs. J Immunol 2004; 173: 3916—3924.

42.Ovanesov M.V., Sauder C., Rubin S.A. et al. Activation of microglia by borna disease virus infection: in vitro study. J Virol 2006; 80: 12141—12148.

43.Pyo H., Joe E., Jung S. et al. Gangliosides activate cultured rat brain microglia. J Biol Chem 1999; 274: 34584—34589.

44.Rosoklija G., Toomayan G., Ellis S.P.et al. Structural abnormalities of subicular dendrites in subjects with schizophrenia and mood disorders: preliminary findings. Arch Gen Psychiat 2000; 57: 349—356.

45.Senitz D., Beckmann H. Granule cells of the dentate gyrus with basal and recurrent dendrites in schizophrenic patients and controls. A comparative Golgi study. J Neural Transm 2003; 110: 317—326.

46.Steffek A.E., Haroutunian V., Meador-Woodruff J.H. Serine racemase protein expression in cortex and hippocampus in schizophrenia. Neuroreport 2006;

17:1181—1185.

47.Steiner J., Mawrin C., Ziegeler A. et al. Distribution of HLA-DR-positive microglia in schizophrenia reflects impaired cerebral lateralization. Acta Neuropathologica 2006; 112: 305—316.

48.Steiner J., Bielau H., Brisch R. et al. Immunological aspects in the neurobiology of suicide: Elevated microglial density in schizophrenia and depression is associated with suicide. J Psychiat Res 2008; 42: 66—72.

49.Strous R.D., Shoenfeld Y. Schizophrenia, autoimmunity and immune system dysregulation: a comprehensive model updated and revisited. J Autoimmun 2006; 27: 2: 71—80.

50.Tai Y.F., Pavese N., Gerhard A. et al. Microglial activation in presymptomatic Huntington’s disease gene carriers. Brain 2007; 30: 1759—1766.

51.Tanaka J., Toku K., Matsuda S. et al. Induction of resting microglia in culture medium devoid of glycine and serine. Glia 1998; 24: 2: 198—215.

52.Togo T., Akiyama H., Kondo H. et al. Expression of CD40 in the brain of Alzheimer’s disease and other neurological diseases. Brain Res 2000; 885: 117—121.

53.Town T., Nikolic V., Tan J. The microglial “activation” continuum: from innate to adaptive responses. J Neuroinflammation 2005; 2: 24.

54.Van Berckel., Boellaard R., Caspers E. et al. Microglia activation in schizophrenia: an (R)-[11C]-PK11195 positron emission tomography study. Abstract from the 2005 international congress on schizophrenia research. Savannah, Georgia. Schizophr Bull 2005; 31: 448.

55.van Berckel B.H., Bossong M., Boellaard R. et al. Microglial activation in recent -onset schizophrenia: a quantitative ®-[11C]PK11195 positron emission tomography study. Biol Psychiat 2008; 64: 820—822.

56.Wierzba-Bobrowicz T., Gwiazda E., Kosno-Kruszewska E. et al. Morphological analysis of active microglia-rod and ramified microglia in human brains affected by some neurological diseases (SSPE, Alzheimer’s disease and Wilson’s disease). Folia Neuropathol 2002; 40: 3: 125—131.

57.Xue Q.-S., Sparks D.L., Streit W.J. Microglial activation in the hippocampus of hypercholesterolemic rabbits occurs independent of increased amyloid production. J Neuroinflammation 2007; 4: 20—29.

58.Yamada J., Sawada M., Nakanishi H. Cell cycle-dependent regulation of kainate-induced inward currents in microglia. Biochem Biophys Res Commun 2006; 349: 3: 913—919.

59.Yebra L., Malpesa Y., Ursu G. et al. Dissociation between hippocampal neuronal loss, astroglial and microglial reactivity after pharmacologically induced reverse glutamate transport. Neurochem Int 2006; 49: 7: 691— 697.

60.Zhang Z., Chopp M., Powers C. Temporal profile of microglial response following transient (2h) middle cerebral artery occlusion. Brain Res 1997;

744:189—198.

61.Zhao W., Xie W., Le W. et al. Activated microglia initiate motor neuron injury by a nitric oxide and glutamate-mediated mechanism. J Neuropathol Exp Neurol 2004; 63: 9: 964—977.

62.Zietlow R., Dunnett S.B., Fawcett J.W. The effect of microglia on embryonic dopaminergic neuronal survival in vitro: diffusible signals from neurons and glia change microglia from neurotoxic to neuroprotective. Eur J Neurosci 1999; 11: 5: 1657—1667.