Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_04_01

Под нейропластичностью понимается способность нервной системы восстанавливать свою функцию посредством качественных и количественных нейрональных перестроек, изменения нейрональных связей и глиальных элементов [38, 57].

Воснове «быстрой нейропластичности» лежит активация в коре головного мозга не задействованных ранее горизонтальных связей, а также модуляция синаптической передачи [14, 58]. При активации тормозящих ГАМК-А-рецепторов происходит снижение интенсивности нейропластических процессов, а активация глутаматергических NMDA-рецепторов, норадренергических, дофаминергических и серотонинергических рецепторов облегчает процессы нейропластичности [14].

Процессы нейропластичности в ЦНС возникают на разных уровнях (молекулярном, клеточном, синаптическом, анатомическом — в последнем случае захватывая большие группы нейронов) не только в корковых отделах, но и в подкорковых структурах. При этом помимо структурных изменений отмечаются и динамические, последовательно сменяющие друг друга, сдвиги функционального характера как в окружающей очаг повреждения зоне, так

ина расстоянии от этого очага [10].

Воснове преобразования интактной мозговой ткани при церебральных повреждениях лежат процессы деафферентации, нарушение равновесия между возбуждением

иторможением, изменения возбудимости клеточных мембран, а также клиническое проявление существовавших до этого латентных связей и образования новых [29]. При этом в активации латентных связей ведущая роль от-

водится ГАМКергической системе [15]. Результаты экспериментальных исследований, основанных на ультраструктурных методиках, подтверждают наличие нейропластических изменений в виде увеличения плотности дендритов в корковых отделах, при повторных двигательных заданиях в виде увеличения числа синапсов в моторной коре [49]. Имеет значение образование новых сосудов (ангиогенез) [53].

Разные отделы ЦНС обладают различным нейропластическим потенциалом. Так, кора головного мозга считается наиболее пластичной частью ЦНС, что обусловлено многообразием составляющих ее клеточных элементов и их связей. Имеет значение также и организация церебральных функций в коре, с одной стороны, строго локализованная в определенных зонах, с другой — «расширенная», богатая параллельными и реципрокными связями, зонами перекрытия [54]. Последнее характерно для таких функций, как внимание, сложные двигательные акты, гнозис, речь. И даже более просто организованные на первый взгляд структуры, как, например, пирамидный путь, оказываются весьма сложными по своей организации. В современных исследованиях показано, что помимо аксонов нейронов прецентральной извилины в пирамидный тракт входят аксоны нейронов премоторной, первичной сенсорной, теменной ассоциативной и дополнительной моторной коры, при этом от 10 до 30% волокон пирамидного пути проходят ипсилатерально [27, 35, 43, 52].

Не следует, однако, рассматривать нейропластичность только как положительный процесс, поскольку в

ряде случаев именно нейропластичность может лежать в основе изменений, приводящих к инвалидизации больного, как, например, это бывает при постинсультной эпилепсии [26, 47]. Следует отметить также возможность неблагоприятных последствий стимуляции процессов нейропластичности, которые могут возникать при чрезмерно активной реабилитации больных в раннем периоде инсульта или черепно-мозговой травмы, на чем мы более подробно остановимся ниже.

Концепция «церебрального резерва»

Области головного мозга с высоким потенциалом структурной нейропластичности развиваются у детей наиболее продолжительный период времени — и эти же области наиболее подвержены изменениям при нейродегенеративных заболеваниях (болезни Альцгеймера) [48]. Однако барьером между прогрессирующим патологическим процессом или изменениями инволюционного характера — и их клинической реализацией является так называемый «церебральный резерв». Основными составляющими «церебрального резерва» являются количество клеточных элементов и церебральных путей, а также эффективность их функционирования, что, в частности, в условиях нормального старения сопровождается снижением риска развития деменции. Не менее важной является способность к компенсации нарушений на основе использования и формирования дополнительных путей и способов передачи сигнала. В частности, в восстановительном периоде инсульта происходит активация непораженного полушария головного мозга, подтверждением чему служат данные, полученные с помощью электрофизиологических, допплерографических и нейровизуализационных методов исследования. Было показано, что при попытке совершить движение паретичной конечностью у больных инсультом происходит активация сенсомоторной, премоторной и дополнительной моторной коры ипсилатерального полушария головного мозга [27]. Однако следует подчеркнуть неоднозначность прогностического значения этой активации. В частности, нередко отсутствует корреляция между выраженностью этой активации

иблагоприятным прогнозом. Активация коры ипсилатерального полушария головного мозга наиболее выражена в острейшую фазу инсульта, а затем она снижается, в ряде случаев наличие подобной активации связано с неблагоприятным прогнозом [27].

Подтверждением значимости «церебрального резерва» является снижение риска развития болезни Альцгеймера у лиц с высоким уровнем образования, значительной

ипостоянной познавательной активностью, а также большими размерами головного мозга [18, 36]. Так, риск развития деменции в 4 раза выше у лиц с низким уровнем образования и небольшим размером головы [18].

Вэтой связи следует заметить, что в основе возникновения болезни Альцгеймера у лиц пожилого и старческого возраста лежит не один, даже весьма значимый фактор (например, отложение бета-амилоида), а комбинация факторов, в целом приводящих к комплексному нарушению функционирования ЦНС [18].

По данным патоморфологических исследований, у 18—65% лиц пожилого возраста без деменции выявляются изменения, соответствующие болезни Альцгеймера в соответствии с широко используемыми критериями CERAD [18]. Таким образом, клинически явными изме-

НЕЙРОПЛАСТИЧНОСТЬ

нения головного мозга, обусловленные инволюционным или патологическим процессом, становятся по достижении морфологическими и функциональными сдвигами некоего порогового уровня.

Вес головного мозга в среднем уменьшается на 2—3% за десятилетие, начиная с 50 лет. У лиц пожилого возраста объем лобных долей уменьшен на 12%, а височных — на 9% соответственно, при этом с возрастом объем теменных

изатылочных долей уменьшается незначительно [18]. Имеются различия между полами в характере и степени атрофии лобных долей при старении [16]. Так, уменьшение объема лобных долей отмечается в основном у мужчин, у женщин при старении наиболее существенно уменьшается объем теменных долей. Результаты патоморфологических исследований свидетельствуют о том, что у взрослых уменьшение объема головного мозга за год составляет 0,32%, при этом уменьшение объема височных долей за этот же срок достигает 0,68%, а гиппокампа — 0,82% [18]. Считается, что к 90-летнему возрасту теряется примерно 10% из 20 миллиардов нейронов, так как у взрослого человека каждую секунду погибает 1 нейрон [18]. Помимо потери нейронов при старении отмечаются изменения и «выживших» нейронов. В оставшихся нейронах происходит уменьшение объема перикариона и миелинизированных нервных волокон, а также значительная

иотносительно быстрая потеря синапсов.

Внастоящее время показано значение нарушений аксонального транспорта в генезе нейродегенеративных заболеваний. В основе этого лежат экспериментальные данные, полученные на модели трансгенных и мутантных животных, а также открытие мутаций двигательных протеинов при нейродегенеративных заболеваниях [44]. Нарушения модуляции и регуляции аксонального транспорта связывают с образованием патологических белков (белок-пред- шественник амилоида, тау, пресенилины и др.) [44].

Следует подчеркнуть наличие различий в подверженности тех или иных структур головного мозга к обусловленным старением изменениям [40], что может быть связано с их селективной уязвимостью. Энторинальная кора и гиппокамп особенно подвержены подобным изменениям.

Восстановление двигательных функций после инсульта

Выделяют три уровня восстановления двигательных функций после инсульта [6]. Первым из них является истинное восстановление — возвращение нарушенных двигательных функций к исходному уровню. Оно возможно при отсутствии гибели нейронов, когда патологический очаг состоит преимущественно из инактивированных вследствие отека, гипоксии и диашиза клеток. Второй уровень восстановления — компенсация, основной механизм которой заключается в функциональной перестройке и вовлечении новых, ранее незадействованных структур. Третий уровень — реадаптация или приспособление к имеющемуся дефекту [6].

Исследования, проведенные спустя 6—12 мес после перенесенного инсульта показывают, что в большинстве случаев спонтанного восстановления отмечается улучшение двигательных функций в виде увеличения независимости пациентов при передвижении и поддержании равновесия. При этом иных видимых улучшений в неврологическом статусе может и не быть, а сам больной адаптируется к имеющемуся дефекту [7]. К неблагоприятным

факторам восстановления двигательных функций относят значительные размеры очага [6, 50], пожилой возраст (старше 65, а особенно старше 80 лет) [6, 41], наличие когнитивных и эмоциональных нарушений [5, 6, 41], тяжелый неврологический дефицит в острую фазу инсульта [50] и задержку с началом реабилитационных мероприятий [5]. В течение первых 2 мес после инсульта возможно развитие артропатий, значительно ухудшающих прогноз [6]. Показателями неблагоприятного восстановления ходьбы после перенесенного инсульта является наличие контрактур у пациента уже в остром периоде инсульта и гипермобильность в крупных суставах паретичной ноги [7], а также и в «здоровой» ноге [1].

Восстановление движений в паретичных конечностях может начаться уже в первые дни после инсульта, чаще через 1—2 нед. Восстановление движений (объем, сила) происходит в основном в первые 3—6 мес. Восстановление сложных двигательных навыков может продолжаться до нескольких лет [6].

«Pusher» — синдром, характеризующийся изменением восприятия тела в отношении гравитации и проявляющийся тем, что пациент при стоянии, ходьбе и даже сидя отталкивается непаретичными рукой и ногой, что не позволяет опираться на «здоровую» сторону и приводит к значительному ухудшению равновесия. При благоприятном исходе «pusher»-синдром регрессирует в течение 6 мес. По некоторым данным, «pusher»-синдром замедляет, но не ухудшает восстановление статолокомоторных функций [17]. Было показано отсутствие тесной зависимости восстановления двигательных функций и регресса «pusher»-синдрома, однако при этом найдена связь данного синдрома с синдромом игнорирования [17].

У больных с поражением правого полушария головного мозга чаще отмечается более позднее функциональное восстановление по сравнению с больными с левосторонней локализацией очага — из-за более выраженного постурального дефекта [12, 45]. Наличие синдрома игнорирования также замедляет восстановление статолокомоторных функций [41].

Сам по себе период восстановления может занимать от нескольких месяцев до нескольких лет [37, 39]. Наиболее активное восстановление двигательных функций происходит в первые 3 мес, а функциональное улучшение продолжается до 6—12 мес [5]. Существует точка зрения, что также может использоваться раннее начало тренировки ходьбы — без ожидания восстановления поддержания равновесия при стоянии, учитывая различия в системах регуляции контроля ходьбы и инициации движения [31]. Считается, что реабилитационные мероприятия могут быть эффективны у 80% лиц, перенесших инсульт (10% имеют самопроизвольное двигательное восстановление, а у 10% реабилитационные мероприятия бесперспективны) [5].

Вместе с тем следует отметить и возможное неблагоприятное влияние на процесс восстановления чрезмерно активной реабилитации в раннем периоде инсульта или черепно-мозговой травмы [5, 22]. Так, форсированная нагрузка на паретичную конечность в течение первых 7—14 дней от начала развития инсульта может приводить к задержке восстановления двигательных функций и увеличению очага поражения [22]. В основе неблагоприятного влияния такой активной реабилитации на процесс восстановления может лежать дополнительный выброс глутама-

та и катехоламинов, гипервозбудимость нейронов в перифокальной зоне, а также нарушение баланса между процессами возбуждения и торможения [28]. После стабилизации повреждения увеличение нагрузки на пораженную конечность приводит к лучшему восстановлению утраченных функций, что в определенной мере может быть обусловлено активацией синаптогенеза. Замедляют процессы восстановления после инсульта агонисты ГАМКергических рецепторов (в частности, бензодиазепиновые производные) и некоторые антиконвульсанты (фенитоин, фенобарбитал) [5, 24].

Возможности активации процессов нейропластичности: использование церебролизина

Вопреки мнению, которое высказал в 1928 г. Сантьяго Рамон-и-Кахаль [цит. по 30] — «...В мозге взрослого нервные пути статичны и не подвержены изменениям: каждый из них может погибнуть, ни один из них не может быть восстановлен», в настоящее время показано, что в головном мозге существуют отделы, в которых возможна пролиферация нейронов у взрослых — это зубчатое ядро гиппокампа и субвентрикулярная зона [18, 20, 23, 29, 34]. Ингибирование нейрогенеза в области гиппокампа клинически проявляется депрессией и мнестическими расстройствами [23]; антидепрессанты могут активировать процессы нейрогенеза в области зубчатого ядра гиппокампа, а их положительный отсроченный эффект при депрессии по времени наступления совпадает со сроками развития нейрогенеза [20].

Основными компонентами нейрогенеза являются клеточная пролиферация, миграция и дифференцировка клеток. Активация нейрогенеза может отмечаться под влиянием различных факторов. Образование нейронов после повреждения коры может происходить под действием нейротрофических факторов, которые вырабатываются выжившими нейронами, а также под внешним воздействием вследствие ингибирования спонтанного апоптоза и увеличения числа клеток-предшественников [23].

Одним из препаратов, обладающих нейротрофическими свойствами, является церебролизин. Его мультимодальное нейроспецифическое действие установлено в экспериментальных исследованиях, а клиническая эффективность препарата подтверждена в ходе проспективных, рандомизированных двойных слепых клинических испытаний [2, 21, 55, 56]. Экспериментальные данные позволяют предположить, что церебролизин способен увеличивать плотность синапсов и индуцировать нейрогенез в области гиппокампа [13], при этом у экспериментальных животных отмечено существенное улучшение выполнения тестов, оценивающих мнестические функции и навыки к обучению.

В ряде исследований была подтверждена нейротрофическая активность церебролизина, сходная с активностью естественных нейротрофических факторов [46]. Действие церебролизина по своему эффекту и его выраженности напоминает действие фактора роста нервов. Проводилось сравнение эффективности естественно образующегося в организме фактора роста нервов, который вводился в желудочки головного мозга, и церебролизина, вводившегося интраперитонеально. Было отмечено, что церебролизин более эффективен в отношении регресса мнестических расстройств, чем фактор роста нервов. Кроме того, введение церебролизина ускоряло процесс обуче-

ЛИТЕРАТУРА

1.Васильев А.С., Бабенков Н.В., Носенко Е.М. и др. Реабилитация и ведение больных с полушарным инсультом в свете новой концепции патогенеза постинсультного двигательного дефицита. Клин вестн 2001;

2:34—37.

2.Верещагин Н.В., Лебедева Н.В. Легкие формы мультиинфарктной деменции: эффективность церебролизина. Сов мед 1991; 11: 6—8.

3.Виленский Б.С., Семенова Г.М., Широков Е.А. Применение церебролизина при ишемическом инсульте. Журн неврол и психиат 1999; 99: 4: 65—69.

4.Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М: Медицина 2001; 328.

5.Дамулин И.В., Кононенко Е.В. Статолокомоторные нарушения у больных с полушарным инсультом. Клин геронтол 2007; 13: 8: 42—49.

6.Кадыков А.С., Шахпаронова Н.В. Реабилитация после инсульта. Рус мед журн 2003; 11: 25: 1390—1394.

7.Ковражкина Е.А. Клинико-электрофизиологический контроль за восстановлением двигательных функций у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 2007.

8.Коппи С., Баролин Г.С. Применение церебролизина в терапии ишемического инсульта. Журн неврол и психиат 1998; 98: 10: 30—33.

9.Скворцова В.И. Ишемический инсульт: патогенез ишемии, терапевтические подходы. Неврол журн 2001; 6: 3: 4—9.

10.Agnati L.F., Guidolin D., Fuxe K. The brain as a system of nested but partially overlapping networks. Heuristic relevance of the model for brain physiology and pathology. J Neural Transm 2007; 114: 3—19.

11.Barolin G.S., Koppi S., Kapeller E. Old and new aspects of stroke treatment with emphasis on metabolically active medication and rehabilitative outcome. Eur Rehab 1996; 3: 135—143.

12.Barra J., Chauvineau V., Ohlmann T. et al. Perception of longitudinal body axis in patients with stroke: a pilot study. J Neurol Neurosurg Psychiat 2007;

78:43—48.

13.Baskys A., Wojtowicz M. Effects of brain tissue hydrolysate on synaptic transmission in the hippocampus. Pharm Biochem Behav 1994; 49: 1105— 1107.

14.Butefisch C.M. Plasticity in the human cerebral cortex: lessons from the normal brain and from stroke. Neuroscientist 2004; 10: 163—173.

15.Calautti C., Baron J.-C. Functional neuroimaging studies of motor recovery after stroke in adult. Stroke 2003; 34: 1553—1566.

16.Cowell P.E., Sluming V.A., Wilkinson I.D. et al. Effects of sex and age on regional prefrontal brain volume in two human cohorts. Eur J Neurosci 2007; 25: 307—318.

17.Danells C.J., Black S.E., Gladstone D.J. et al. Poststroke «pushing». Stroke 2004; 35: 2873—2880.

18.Drachman D.A. Aging of the brain, entropy, and Alzheimer disease. Neurology 2006; 67: 1340—1352.

19.Francis-Turner L., Valouskova V. Nerve growth factor and nootropic drug Cerebrolysin but not fibroblast growth factor can reduce spatial memory impairment elicited by fimbria-fornix transection: short-term study. Neurosci Lett 1996; 202: 193—196.

20.Gage F.H. Structural plasticity of the adult brain. Dialog Clin Neurosci 2004; 6: 2: 135—141.

21.Gauthier S. Results of a 6-month randomized placebo-controlled study with Cerebrolysin in Alzheimer’s disease. Eur J Neurol 1999; 6: Suppl 3: 28.

22.Grotta J.C., Noser E.A., Ro T. et al. Constraint-induced movement therapy. Stroke 2004; 35: Suppl 1: 2699—2701.

23.Grundke-Iqbal I., Tatebayashi Y., Lee M.H. et al. Regeneration of the brain through neurogenesis: A therapeutic approach to Alzheimer disease and related disorders. In: Alzheimer Disease And Related Disorders: Research Advances. Ed. by K. Iqbal, B. Winbland. Bucharest: Ana Aslan International Academy of Aging 2003; 40: 445—457.

24.Hasbani M.J., Underhill S.M., De Erausquin G., Goldberg M.P. Synapse loss and regeneration: A mechanism for functional decline and recovery after cerebral ischemia? Neuroscientist 2000; 6: 110—119.

25.Hebenstreit G.F. Die Wirkung eines Aminosaure Peptide-Extraktes bei zerebralenFunktionsstorungeninderGerontopsychiatriie.Neuropsychiatrie 1986; 1: 38—44.

42.Rockenstein E., Mante M., Adame A. et al. Effects of Cerebrolysin on neurogenesis in an APP transgenic model of Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol 2007; 113: 265—275.

Neurology 2002; 59: S21—S26.

27.Jankowska E., Edgley S.A. How can corticospinal tract neurons contribute to ipsilateral movements? A question with implications for recovery of motor functions. Neuroscientist 2006; 12: 67—79.

28.Johansson B.B. Brain plasticity and stroke rehabilitation. Stroke 2000; 31: 223—230.

29.Johansson B.B. Neurorehabilitation and brain plasticity. J Rehabil Med 2003; 35: 1.

30.Kesselring J. Neurorehabilitation: a bridge between basic science and clinical practice. Eur J Neurol 2001; 8: 221—225.

31.Kirker S.G.B., Simpson D.S., Jenner J.R., Wing A.M. Stepping before standing: hip muscle in stepping and standing balance after stroke. J Neurol Neurosurg Psychiat 2000; 68: 458—464.

32.Klein K. Erfahrungen mit einer rheologisch und metabilisch aktiven Wirkstoffkombination bei akuten zerebralen Ischamien. Therapiewoche 1985; 35: 2323—2330.

intraoperative brain mapping to evaluate brain plasticity in patients with brain tumours and hemiparesis. J Neurol Neurosurg Psychiat 2000; 69: 453—463.

44.Roy S., Zhang B., Lee V.M.-Y., Trojanowski J.Q. Axonal transport defects: a common theme in neurodegenerative diseases. Acta Neuropathol 2005; 109: 5—13.

45.Saj A., Honore J., Bernati T. et al. Subjective visual vertical in pitch and roll in right hemispheric stroke. Stroke 2005; 36: 588—591.

46.Satou T., Imano M., Akai F. et al. Morphological observation of effects of Cerebrolysin on cultured neural cells. Adv Biosci 1993; 87: 195—196.

47.Sitajayalakshmi S., Mani J., Borgohain R., Mohandas S. Post stroke epilepsy. Neurol India 2002; 50: Suppl 1: S78—S84.

48.Teter B., Ashford J.W. Neuroplasticity in Alzheimer’s disease. J Neurosci Res 2002; 70: 402—437.

49.Tillerson J.L., Miller G.W. Forced limb-use and recovery following brain injury. Neuroscientist 2002; 8: 574—585.

aktiver Therapie beim ischamischen Insult: ermutigende Resultate einer Vergleichsstudie. Wien Med Wochenschr 1996; 146: 3: 41—48.

34.Liu J., Bernabeu R., Lu A., Sharp F.R. Neurogenesis and gliogenesis in the postischemic brain. Neuroscientist 2000; 6: 362—370.

35.Martin J.H. The corticospinal system: from development to motor control. Neuroscientist 2005; 11: 161—173.

36.Mortimer J.A., Borenstein A.R., Gosche K.M., Snowdon D.A. Very early detection of Alzheimer neuropathology and the role of brain reserve in modifying its clinical expression. J Geriat Psychiat Neurol 2005; 18: 218— 223.

37.Nair K.P.S., Taly A.B. Stroke rehabilitation: traditional and modern approaches. Neurol India 2002; 50: 85—93.

38.Niеto-Sampedro M., Nieto-Dias M. Neural plasticity: changes with age. J Neural Transm 2005; 112: 3—27.

39.Pantano P., Formisano R., Ricci M. et al. Motor recovery after stroke. Morphological and functional brain alteration. Brain 1996; 119: 1849— 1857.

40.Petit T.L. The 14th Annual Meeting of the Winter Conference on Neural Plasticity. Moorea, French Polynesia. 22.02—02.03.02. CNS Drug Rev 2002; 8: 207—216.

41.Petrilli S., Durufle A., Nicolas B. et al. Prognostic factors in recovery of the ability to walk after stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis 2002; 11: 330—335.

— predictive values regarding functional recovery. Clin Neurol Neurosurg 2002; 105: 121—127.

51.Volc D., Adler J., Goldsteiner H. et al. Therapeutic effects of Cerebrolysin in stroke patients during rehabilitation. Eur Rehab 1998; 3/4: 21—28.

52.Ward N.S. Mechanisms underlying recovery of motor function after stroke. Postgrad Med J 2005; 81: 510—514.

53.Wei L., Erinjeri J.P., Rovainen C.M., Woolsey T.A. Collateral growth and angiogenesis around cortical stroke. Stroke 2001; 32: 2179—2184.

54.Weiller C., Rijntjes M. Learning, plasticity, and recovery in the central nervous system. Exp Brain Res 1999; 128: 134—138.

55.Windisch M., Gschanes A., Hutter-Paier B. Neurotrophic activities and therapeutic experience with brain derived peptide preparation. J Neural Transm 1998; 53(Suppl): 289—298.

56.Windisch M., Reinprecht I., Windholz E., Gschanes A. Increased synaptic density in the hippocampus of 24 months old rats after 20 days of treatment with peptidergic preparation — an explanation for improved spatial memory? Neurobiol Aging 2000; 21: 1: Suppl: S85.

57.World Health Organization. Neuroplasticity and repair in the central nervous system. Implications for Health Care. Geneva: WHO 1983; 56.

58.Ziemann U., Muellbacher W., Hallett M., Cohen L.G. Modulation of practice-dependent plasticity in human motor cortex. Brain 2001; 124: 1171—1181.