Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_04_03

При рассеянном склерозе (РС) был отмечен ряд расстройств психических функций, в том числе когнитивные нарушения. Наиболее часто встречающиеся когнитивные нарушения — снижение памяти и внимания, а также скорость переработки информации (нейродинамический компонент деятельности). Характерным для РС является синдром «клинического расщепления», заключающийся в сочетании у одного больного симптомов поражения различных проводящих путей ЦНС на разных уровнях. Проявляется он наличием независимых симптомов поражения разных областей и может также выявляться в виде несоответствия между объективными симптомами поражения проводящих путей и субъективными ощущениями больного.

Частота когнитивных нарушений при РС, по данным литературы [25, 30—35], колеблется от 13 до 70% случаев. При этом когнитивный дефицит отмечается у пациентов, не имеющих явной инвалидизации, на основании чего авторы предполагают, что когнитивные нарушения могут быть важными симптомами РС.

Некоторые авторы [3] считают, что когнитивные нарушения более свойственны зрелому возрасту. Однако обзор литературы показал, что когнитивный дефицит явля-

ется частым и характерным нарушением и в детском возрасте. В 50—60% случаев он проявляется уже в раннем периоде заболевания, при этом профили когнитивных нарушений в детской и взрослой популяции во многом совпадают [10, 11, 14, 15]. Для всех возрастных групп характерны нарушения регуляторных функций (внимание, скорость обработки информации) [15, 27, 31], памяти [28], оптико-пространственных функций [15, 31]. Однако в детской популяции чаще отмечается дефицит номинативной функции речи, хотя в целом вербальная сфера, по данным ряда исследователей [15, 28], оказывается более сохранной, чем во взрослой популяции.

Самый ранний возраст больных к периоду дебюта РС, патоморфологически подтвержденного, — 10 мес [39]. Описан РС у 2-летних [17, 21] и 4-летних детей [1, 4, 16]. Ювенильная группа с дебютом заболевания до 16 лет в различных регионах мира составляет 0,3—7%, в возрасте до 10 лет предполагаемая частота РС колеблется от 0,3 до 0,8%. Частота возникновения заболевания значительно возрастает после 10 лет.

В исследованиях, направленных на изучение специфики когнитивных нарушений и их мозгового субстрата, в по-

следние годы активно используются разные методы нейровизуализации. Большинство исследований были выполнены с применением магнитно-резонансной томографии (МРТ) [12, 23]. Во многих работах констатируется связь когнитивной дисфункции с такими общими показателями, как объем поражения [25, 29, 32], объем сохранного серого и белого вещества [13, 36], степень корковой атрофии [18— 20, 24, 38, 40], размер мозолистого тела [22, 26, 29, 32, 37]. Тем не менее указаний на возможную топическую отнесенность когнитивных расстройств пока нет. Этот факт может объясняться характером патологического процесса при РС. Речь идет не только о диффузной демиелинизации, но и о компенсаторных функциональных перестройках.

Подытоживая сказанное, можно констатировать, что расстройства когнитивных функций при РС в детском возрасте изучены недостаточно. Между тем они могут выступать критерием оценки не только выраженности изменений психического статуса детей и подростков, но и одним из предикторов прогноза последующего психического развития.

Целью настоящего исследования было сопоставление результатов клинического, нейропсихологического и нейровизуализационного (МРТ) обследования больных детей для выявления закономерностей нарушения высших психических функций при РС.

Вкачестве основной гипотезы было высказано предположение о специфичности когнитивных нарушений (наличие определенной закономерности в их проявлении) при РС у детей и подростков. Предполагается, что дефицит проводящих путей отразится в первую очередь в страдании уровней организации психических функций, которые занимают иерархически более высокое положение в структуре ВПФ и работа которых обеспечивается наиболее поздно и долго созревающими отделами коры больших полушарий (префронтальной и теменно-височно- затылочной зон).

Врамках этой гипотезы как объект исследования выступала когнитивная сфера у детей и подростков с РС, а предметом исследования был анализ и описание синдромов нарушения когнитивных функций при РС в детском и подростковом возрасте.

Материал и методы

В основную группу обследования были включены 29 детей и подростков: 4 в возрасте до 10 лет и 25 — старше 10 лет.

Во всех случаях был установлен диагноз «достоверного рассеянного склероза» с разными вариантами его течения. Клинические особенности заболевания в наших наблюдениях были следующие: поражение черепных нервов, симптомы поражения пирамидного тракта, чувствительные нарушения, симптомы поражения мозжечка, подкорковые и общемозговые симптомы.

Оценка степени инвалидизации, основанная на степени выраженности клинических симптомов, проводилась по шкале EDSS J.F. Kurtzke (максимальная величина

— 10 баллов). Общая характеристика обследованных представлена в табл. 1.

Неврологическое обследование проводилось по стандартной методике и включало выявление общемозговых симптомов, оценку функций черепных нервов, исследование двигательной, чувствительной, вегетативной сферы, высших психических функций.

Таблица 1. Демографические и клинические показатели обследованных

Примечание. РРРС — рецидивирующе-ремиттирующее течение PC; ВПРС

— вторично-прогрессирующее течение PC; ППРС — первичнопрогрессирующее течение PC.

Обследование больных осуществлялось также с помощью ряда нейропсихологических методик (по А.Р. Лурия), адаптированного для использования в детской популяции.

По его результатам проводился качественный анализ нарушений когнитивной сферы: выявлялись и квалифицировались симптомы нарушения психических функций, определялась степень их выраженности и связь с тем или иным симптомокомплексом (синдромом и соответствующим ему нейропсихологическим фактором). Нейропсихологическая диагностика позволила выявить «сильные» и «слабые» звенья психических функций и дефицитарность соответствующих мозговых систем. Таким образом, были описаны наиболее характерные симптомы для группы в целом, послужившие основой для разработки рекомендаций по коррекционным процедурам. По результатам общего нейропсихологического обследования устанавливали топический диагноз —перечисление зон мозга, имеющих функциональный дефицит и расположенных по степени выраженности соответствующих им синдромов нарушений психических функций. Более детально исследовали зрительно-пространственные и квазипространственные функции, обеспечиваемые работой задней третичной (ассоциативной) области, а также функции программирования, регуляции и контроля, связанные с работой передней ассоциативной области. Акцент на анализ состояния этих функций определяется гипотезой исследования.

Количественную оценку когнитивного дефицита проводили на основе подсчета частотности каждого из выделенных симптомов в экспериментальной группе по результатам выполнения стандартизированных тестов при сравнении с нормативными данными обследования соответствующей возрастной группы. К ним относились нейропсихологическая методика комплексного обследования разных видов памяти ДиаКор [6], а также прогрессивные матрицы Равена, тест Струпа и корректурная проба Тулуза—Пьерона. Указанные тесты использовали также для дополнительной и более детальной оценки работы ассоциативных зон мозга.

Магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного и спинного мозга выполняли на томографе Signa Horizont GE с напряженностью магнитного поля 1,5 тесла. Исследование проводили всем больным в стандартных импульсных последовательно-

стях SE и FSE в T1- и T2-взвешенном изображении в аксиальной и сагиттальной проекциях, для более точной оценки степени распространенности поражения белого вещества во всех случаях использовали импульсную последовательность (ИП) (FlAIR), а также МРТ с контрастным усилением препаратами магневист, гадовист (Шеринг). Для оценки объема поражения головного мозга использовали программное обеспечение многомерной многопараметровой визуализации медицинских томографических изображений TOMO-ED.

Жалобы больных на усталость и утомляемость были одними из ведущих у больных с РС и ограничивали продолжительность тестирования. Общее время тестирования занимало не более 1 ч. Если провести полное обследование за указанное время не удавалось, то его разбивали на несколько этапов и проводили отдельно в разные дни, но с небольшим перерывом, чтобы снизить влияние фактора времени. Последовательность тестов менялась, что позволило снизить вероятность влияния фактора последовательности, при котором одна и та же последовательность предъявления тестовых методик могла привести к закономерному повышению показателей выполнения одних проб и снижению других. Такие тесты, как корректурная проба Тулуза— Пьерона и тест Струпа, не давались на заключительных этапах обследования, так как предъявляли особые требования к концентрации внимания, работоспособности, определялись остротой зрения ребенка.

К использованным в исследовании количественным показателям относились частота симптомов заболевания, которая определялась в процентах от общего числа больных в группе, а также показатели выполнения указанных выше стандартизованных методик.

Статистическую оценку производили с помощью пакета SPSS 13.0. По всем параметрам общего обследования оценивали частоты, межгрупповые сравнения проводили с помощью критерия меры связи фи-Пирсона для номинативных шкал. Для сравнения межгрупповых различий по общим параметрам (оценка дефицитарности определенной зоны мозга, с которой соотносится выявленная симптоматика) использовали непараметрический критерий Манна—Уитни. Для количественных методик использовали два типа статистических коэффициентов: t-критерий для параметров с нормальным распределением по выборке и непараметрический критерий Манна—Уитни. Корреляционный анализ проводили с помощью коэффициентов: непараметрического

Кенделла и параметрического Пирсона. Был проведен факторный анализ модальных шкал ДиаКор.

Результаты

По результатам нейропсихологического обследования были выделены симптомы, которые у больных встречались наиболее часто. Выявленные симптомы соотносились с нарушением или дисфункцией работы определенных зон мозга. Для такого сопоставления были использованы результаты многочисленных нейропсихологических исследований, проведенных в детской популяции с учетом возрастных нормативов выполнения отдельных проб [2, 5, 7—9].

Наиболее часто встречались симптомы нарушения высших психических функций, относящихся к теменным и теменно-затылочным отделам правого полушария, премоторной и префронтальной областей левого и, в меньшей степени, правого полушарий, теменно-височной области левого полушария (табл. 2).

По результатам комплексного исследования разных видов памяти с помощью методики ДиаКор были выделены особенности памяти, которые наиболее сильно отклоняются от нормативных показателей (по результатам выполнения тех же тестов детьми из здоровой популяции), а также проведен их факторный анализ (табл. 3).

Выделенные факторы могут быть соотнесены с работой различных зон коры больших полушарий. Отклонения в показателях зрительно-пространственной памяти связаны с преимущественным дефицитом работы правого полушария, операциональных звеньев слухоречевой памяти — задних, а регуляторных компонентов слухоречевой памяти — передних отделов левого полушария. Отклонения в показателях, относящихся к параметрам моторной памяти и межполушарному переносу, указывают на преимущественный дефицит в работе сенсомоторной области обоих полушарий и мозолистого тела.

Теменные и теменно-затылочные отделы коры правого полушария

Лобные (премоторные и префронтальные) отделы левого и правого полушарий

С помощью теста Струпа был обследован 21 пациент. При сопоставлении результатов по выборке с нормативами, приведенными в оригинальной методике, оказалось, что только в единичных случаях количественные показатели испытуемых не соответствуют нормативным данным. По первому и второму бланкам результаты оказались ниже нормативных данных у 24% испытуемых, количество обработанных стимулов по третьему бланку соответствует возрастным нормативам в 100% случаев, при подсчете значений чистой интерференции оказалось, что результаты 3 испытуемых не соответствуют нормативам (у 2 из них имелось отрицательное значение интерференции).

Дополнительно для анализа количественных показателей были использованы данные выполнения теста Струпа нормативной выборкой из 141 ребенка от 9 до 17 лет, полученные Е.В. Ениколоповой. Характерным для обследованных оказалось выраженное снижение показателя интерференции, которое по результатам статистического корреляционного анализа указывает на снижение скорости переработки информации (табл. 4).

Сопоставление результатов выполнения корректурной пробы Тулуза—Пьерона и прогрессивных матриц Равена детьми из экспериментальной группы и здоровой популяции показало, что отклонения от нормативных данных наблюдаются лишь в единичных случаях и не достигают статистически значимого уровня.

Результаты испытуемых, у которых выявились отклонения от нормы, были проанализированы дополнительно с точки зрения клинической картины заболевания и данных анамнеза. Характерно, что 6 из 7 имевших значительные трудности в корректурной пробе Тулуза—Пьерона были осмотрены в период обострения; при этом в данную группу не попал только 1 испытуемый, также осмотренный в период обострения. По данным общего нейропсихологического обследования, для данной группы больных были характерны ошибки, свидетельствующие о дефиците структур правого полушария (p<0,05). По данным остальных методик, статистически значимых различий найдено не было.

Для испытуемых, имевших выраженные отклонения от нормативных данных в методике Равена, по результатам межгрупповых сравнений были показаны выражен-

ные нарушения зрительно-пространственных функций по сравнению с остальной выборкой больных РС.

Анализ связей между разными показателями, полученными в процессе клинического и нейропсихологического обследования внутри экспериментальной группы, проводили на основе статистического анализа межгрупповых различий параметров нейропсихологического обследования. Группы формировались на основе таких клинических характеристик, как возраст дебюта и возраст на момент обследования, клинический неврологический статус (обострение или ремиссия) на момент обследования, длительность заболевания (до 30 мес и больше), тип течения и частота обострений, пол испытуемых.

Обследованные дети и подростки различались по возрасту, поэтому выявляемая у них симптоматика функциональной недостаточности должна рассматриваться не только с позиции расстройства, но и с точки зрения несформированности тех или иных психических функций. Это означает, что при различиях в симптоматике между ними речь может идти о проявлении симптомов несформированности, которые отражают процесс когнитивного развития, а не повреждения вследствие органической патологии. Отсутствие же таких различий в выявляемой симптоматике между разновозрастными больными может расцениваться как дополнительное свидетельство нарушения или дефицитарности в работе соответствующих звеньев когнитивной сферы в результате заболевания. У всех детей и подростков экспериментальной группы, вне зависимости от возраста, отмечается дефицит зрительно-пространственных функций и регуляторных компонентов деятельности по различным методикам, поэтому данные симптомы были отнесены к симптомам повреждения.

В литературе отмечены значимые различия в неврологической симптоматике в зависимости от времени начала заболевания (переломным считается возраст 10 лет). В связи с этим был проведен анализ межгрупповых (выделенных по клиническим характеристикам) различий в зависимости от времени дебюта РС. Дополнительно в анализ была включена переменная — длительность заболевания. При обследовании была обнаружена ее взаимосвязь с первой переменной.

На статистическом уровне значимости р<0,05 симптомы, указывающие на преимущественный дефицит в работе первичных и вторичных полей правого полушария (затылочных, теменных и моторных зон) и подкорковых структур, оказались более характерными для группы испытуемых с ранним дебютом (до 10 лет) и небольшим стажем заболевания (до 30 мес). На более позднем этапе течения заболевания ранний дебют статистически связан с симптомами нарушения функций, обеспечиваемых преимущественно работой задних ассоциативных полей мозга левого полушария.

На статистически значимом уровне в период обострения более выражены, с одной стороны, нарушения процессов восприятия и перекодировки зрительной информации, а с другой — сложности регуляции собственной деятельности в виде актуализации более стереотипной деятельности, сложности концентрации внимания, снижения скорости обработки информации.

Эти симптомы соотносятся, по данным нейропсихологических исследований, преимущественно с дефицитом работы теменно-затылочных отделов правого полушария, а также префронтальных отделов обоих полушарий.

Результаты межгрупповых сравнений среди детей с различной частотой обострений (выделялись группы детей с низкой и высокой частотой обострений), а также разным типом течения заболевания (выделялись группы с тремя типами течения РС — см. табл. 1) носят противоречивый характер и требуют дальнейших исследований.

Сопоставление результатов тестирования показало, что в группе мальчиков отмечается накопление разнородной (относящейся к разным нейропсихологическим факторам) симптоматики, указывающей на дефицит как задних, так и передних отделов обоих полушарий мозга, в группе девочек нарастает частота симптоматики, указывающей на дисфункцию теменных и премоторных отделов мозга.

По данным МРТ по всей выборке получено следующее распределение частоты локализации очагов снижения плотности белого вещества: перивентрикулярно — 100%; в стволе мозга — 72%; в мозжечке — 50%; субкортикально — 23%. Изменения белого вещества выявлены у 92% пациентов. При сравнительном анализе общего объема поражения белого вещества мозга и степени инвалидизации корреляции найдено не было.

Результаты корреляционного анализа данных нейропсихологического обследования с объемом поражения белого вещества головного мозга на основе МРТисследования показали несколько важных особенностей, относящихся к локализации поврежденных проводников. Во-первых, среди общего набора поврежденных структур наблюдается повторение мозговых структур, демиелинизация которых коррелирует с когнитивными нарушениями: таламус, внутренняя капсула, перивентрикулярная область, прилежащая к задним отделам левого и передним отделам правого полушарий, перивентрикулярная область в зоне правого виска. Во-вторых, показано, что функциональный дефицит различных зон коры, по данным нейропсихологического исследования, не зависит от степени поражения афферентных, эфферентных, ассоциативных волокон перивентрикулярной области. Корреляция данных нейропсихологического и МРТ-исследования наблюдается только при оценке состояния передних отделов правого полушария. В третьих, объем поврежденного белого вещества не коррелирует с выраженностью возника-

ющих расстройств и степенью клинической инвалидизации.

Обсуждение

По результатам проведенного исследования можно выделить наиболее часто встречающиеся симптомокомплексы нарушения когнитивной сферы при РС. В порядке убывания соответствующей частоты можно отметить: 1) оптико- и двигательно-пространственные нарушения (теменно-затылочная или задняя ассоциативная область мозга — пространственный нейропсихологический фактор); 2) расстройства кинетической организации движений, дефицит регуляторных компонентов различных видов деятельности (лобные отделы левого полушария или передняя ассоциативная область мозга — нейропсихологический фактор программирования, регуляции и контроля поведения); 3) нарушения различных компонентов речевой системы в виде расстройства квазипространственных синтезов, слухоречевого восприятия, семантической памяти и т.д. (височные отделы, теменные, входящие в заднюю ассоциативную область левого полушария

— нейропсихологические факторы слухоречевых и квазипространственных синтезов); 4) нарушения энергетического обеспечения различных видов психической деятельности (подкорковые структуры — фактор активацииинактивации).

Выявленные нарушения указывают на функциональный дефицит ряда отделов коры и неспецифической системы мозга, свидетельствуя в пользу выдвинутой ранее гипотезы о более выраженной дефицитарности третичных ассоциативных полей коры головного мозга при РС.

Подчеркнем еще раз, что существует ряд структур, повреждение проводящих путей в которых, по данным объективных исследований (МРТ), вне зависимости от степени общей демиелинизации и локализации остальных очагов поражения белого вещества, оказывает влияние на появление когнитивных расстройств. К ним относятся таламус, внутренняя капсула, перивентрикулярная область, прилежащая к задним отделам левого и передним отделам правого полушарий, перивентрикулярная область в зоне правого виска. Можно предположить, что страдание проводящих путей на указанных уровнях приводит к формированию функционального дефицита в работе третичных областей мозга.

Сопоставление результатов психологического обследования детей, выделенных по таким клиническими данным, как возраст дебюта, возраст на момент обследования, длительность заболевания, частота обострений и тип течения заболевания, гендерные различия, позволяет указать на определенную логику формирования когнитивного дефицита, возникающего у детей и подростков с РС. Можно выделить ряд клинических, демографических и нейропсихологических факторов, которые определяют особенности проявления когнитивной недостаточности и могут стать основой для формирования возможного прогноза последующего развития.

Можно с уверенностью отметить, что на момент дебюта заболевания в большей степени из отмеченной выше симптоматики проявляется та, которая указывает на дефицит правого полушария, активационной неспецифической системы мозга. В то же время органический процесс, независимо от различных клинических характеристик, по

полученным данным, влияет, но в меньшей степени, на функциональное состояние передних отделов мозга, особенно левого полушария. На это указывает отсутствие статистически значимых различий по степени нарушения регуляторных компонентов деятельности между больными с различным возрастом дебюта, длительностью заболевания, клиническим статусом на момент обследования и т.д.

При клинически неблагоприятном течении РС отмечается дефицит перцептивных процессов (зрительные и слуховые, часто неречевые). Отмечается накопление ошибок в стандартизованных тестах на внимание, поэтому специализированные тесты могут быть хорошим инструментом для диагностики крайних отрицательных вариантов когнитивного развития.

Выраженность симптоматики, связанной с дефицитом задних отделов правого полушария и неспецифиче-

ских структур, и ее взаимосвязь с характеристиками течения РС позволяет использовать особенности когнитивного профиля ребенка для оценки прогноза, динамики заболевания и эффективности лечения. К группе симптомов, определяющих неблагоприятное развитие, можно также отнести большое количество ошибок регуляторных, а также указывающих на нарушение мыслительных процессов, что по наблюдениям часто совпадает с преморбидными трудностями в обучении, узким кругозором (т.е. индивидуальные характеристики когнитивного развития ребенка до болезни).

Анализ гендерных различий в когнитивных расстройствах указывает на более благоприятный прогноз когнитивного развития у девочек.

Работа выполнена при поддержке Российского гуманитарного научного фонда (грант №07-06-00399а).

стратегия диагностики и лечения: Дис. ... д-ра мед.наук. М 2006; 240.

2.Глозман Ж.М. Количественная оценка данных нейропсихологического обследования. М: ЦЛП 1999; 160.

3.Гусев Е.И., Демина Т.Л., Бойко А.Н. Рассеянный склероз. М: Медицина 1997; 357.

4.Евтушенко С.К., Ефименко В.Н. Клинико-инструментальные и иммунологические исследования рассеянного склероза у детей. Журн неврол и психиат 2000; 100: 3: 45—49.

5.Максименко М.Ю., Ковязина М.С. Пособие для практических занятий по нейропсихологической диагностике. М: Теревинф 1998; 43.

6.Микадзе Ю.В., Корсакова Н.К. Нейропсихологическая диагностика и коррекция младших школьников в связи с неуспеваемостью в школе. М: ИнтелТех 1994; 64.

7.Полонская Н.Н. Нейропсихологическая диагностика детей младшего школьного возраста. М: Академия 2007; 192.

8.Симерницкая Э.Г. Мозг человека и психические процессы в онтогенезе. М: МГУ 1985; 189.

9.Фотекова Т.А., Ахутина Т.В. Диагностика речевых нарушений школьников с использованием нейропсихологических методов. Пособие для логопедов и психологов. М: Аркти 2002; 136.

10.Amato M., Ponziani G., Pracucci G. et al. Cognitive impairment in earlyonset multiple sclerosis. Pattern, predictors, and impact on everyday life in 4-year follow-up. Arch Neurol 1995; 52: 168—172.

11.Amato M., Ponziani G., Pracucci G. et al. Cognitive dysfunction in early multiple sclerosis: A reappraisal after 10 years. Arch of Neurol 2001; 58: 1602— 1606.

12.Amato M.P., Grimaud J., Achiti I. et al. Evaluation of the EDMUS system (EVALUED) Study Group. European validation of a standardized clinical description of multiple sclerosis. J Neurol 2004; 251: 12: 1472—1480.

13.Amato M., Portaccio E. Association of neurocortical volume changes with cognitive deterioration in relapsing-remitting multiple sclerosis. Arch Neurol 2007; 64: 8: 1157—1161.

14.Amato M.P., Goretti B., Ghezzi A. et al. Cognitive and psychosocial features of childhood and juvenile MS. Neurology 2008; 70: 20: 1891—1897.

15.Banwell B., Anderson P. Neuropsychological features of pediatric multiple sclerosis. Neurology 2002; 58: 1602—1606.

16.Bauer H.J., Hanefeld F. Multiple Sclerose im Kindesalter. In: F. Hanefeld. Editor Aktuelle Neuropadiatri. Berlin: Springer 1990; 35: 285—295.

17.Bejar J., Dewey K., Zeigler K. Onset of MS in 24-month-old child. Arch Neurol 1984; 41: 881—882.

18.Benedict R.H., Bakshi R., Simon J.H. et al. Frontal cortex atrophy predicts cognitive impairment in multiple sclerosis. J Neuropsychiat Clin Neurosci 2002; 14: 1: 44—51.

19.Benedict R.H., Carone D.A., Bakshi R. Correlating brain atrophy with cognitive dysfunction, mood disturbances, and personality disorder in multiple sclerosis. J Neuroimag 2004; 14: Suppl 3: 36S—45S.

20.Benedict R.H., Bruce J.M., Dwyer M.G. et al. Neocortical atrophy, third ventricular width, and cognitive dysfunction in multiple sclerosis. Arch Neurol 2006; 63: 9: 1301—1306.

21.Brandt S., Gyldensted C., Offfner H. et al. Multiple sclerosis with onset in two years boy. Neuropediatrics 1981; 12: 75—82.

carrelates of cognitive impairment in multiple sclerosis. J Neurol Sci 1993;

115:Suppl: S6b—S73.

23.Foong J., Rozewicz L., Quaghebeur G. et al. Executive function in multiple sclerosis. The role of frontal lobe pathology. Brain 1997; 120: (Pt 1): 15— 26.

24.Hildebrandt H.K., Hahn J.A., Kraus A. et al. Memory performance in multiple sclerosis patients correlates with central brain atrophy. Multiple Sclerosis 2006; 12: 4: 428—436.

25.Hohol M., Guttmann C., Orav J. et al. Serial Neuropsychological assessment and magnetic resonance imaging in MS. Arch Neurol 1997; 54: 1018— 1025.

26.Huber S.J, Bornstein R.A., Rammohan K.W. et al. Magnetic resonance imaging correlates of neuropsychological impairment in multiple sclerosis. J Neuropsychiat Clin Neurosci 1992; 4: 152—158.

27.Kalb R., Di Lorenco T., La Rocca N. et al. The impact of early onset multiple sclerosis on cognitive and social indices. Int Mult Scler Care 1999; 1: 2—17.

28.MacAllister W., Belman A., Milazzo M. et al. Cognitive functioning in children and adolescence with multiple sclerosis. Neurology 2005; 64; 1422— 1425.

29.Moller A., Rohde U. et al. Correlates of cognitive impairment and depressive mood disorder in multiple sclerosis. Acta Psychtat Scand 1994; 89: 117— 121.

30.Rao S.M., Hammeke T.A., McQoiller M.P. et al. Memory disturbance in chronic progressive multiple sclerosis. Arch Neurol 1984; 41: 625—631.

31.Rao S.M. Neuropsychology of multiple sclerosis: critical review. J Clin Exp Neuropsycol 1986; 8: 503—542.

32.Rao S.M., Bernardin I., Leo G. et al. Cerebral disconnection in multiple sclerosis. Relationship to atrophy of the corpus callosum. Arch Neurol 1989;

46:918—920.

33.Rao S.M. Multiple sclerosis In: J.L. Cumming (ed.). Subcortical dementia. New-York: Oxford Univ Press 1990; 164—180.

34.Rao S.M., Leo G.J. Bernardin L., Unverzagt F. Cognitive dysfunction in multiple sclerosis: Frequency, patters and prediction. Neurology 1991; 41: 685—691.

35.Rao S.M. Neuropsycology of MS. Cur Opin Neuron 1995; 8: 216—220.

36.Rovaris M., Iannucci G. Cognitive disfunction in patients with mildly disabling relapsing-remitting multiple sclerosis: en exploratory study with diffusion tensor MR imaging. J Neurol Sci 2002; 195: 2: 103—109.

37.Ryan L., Clark C.M., Klonoff H. et al. Patterns of cognitive impairment in relapsing-remitting multiple sclerosis and their relationship to neuropathologyon magnetic resonance images. Neuropsychology 1996; 10: 176— 193.

38.Sanfilipo M.P., Ralph H.B., Weinstock-Guttman B., Bakshi R. Gray and white matter brain atrophy and neuropsychological impairment in multiple sclerosis. Neurology 2006; 66: 685—692.

39.Shaw C., Alword E. MS beginning in infancy. J Child Neurol 1987; 2: 252— 256.

40.Zivadinov R., Sepcic J., Nasuelli D. et al. A longitudinal study of brain atrophy and cognitive disturbances in the early phase of relapsing-remitting multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiat 2001; 70: 773—780.