Журнал неврологии и психиатрии / 2006 / NEV_2006_12_08

Исследование высших психических функций, объективная диагностика когнитивных нарушений и изучение их патофизиологических механизмов при неврологических заболеваниях является актуальной проблемой нейрофизиологии. В последнее время для оценки этих сложных процессов предпринимаются попытки использования электрофизиологических методов. Одним из них является методика регистрации эндогенных (когнитивных, связанных с событиями) потенциалов, поскольку они обусловлены собственной активностью мозга. Наиболее широкое применение нашла оценка волны Р300 вызванных потенциалов (ВП) [4, 5]. Р300 представляет несомненный интерес в плане иссле-

© Коллектив авторов, 2006

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2006;106:12:52—56

дования механизмов нарушений высшей нервной деятельности, поскольку отражает нейрональные процессы, связанные с неспецифическими активирующими ретикулоталамическими системами и лимбическими и неокортикальными механизмами направленного внимания и кратковременной памяти.

Рассматриваемая методика широко используется в неврологической практике. При исследовании психофизиологических особенностей панических расстройств (панических атак) с помощью слуховых связанных с событиями потенциалов было обнаружено достоверное увеличение амплитуды ранних компонентов волны N1-, N2-ответов при неизменности параметров пика волны Р300 у больных по сравнению с группой здоровых испытуемых [21, 24]. С другой стороны, в ряде исследований у больных с тревожными расстройствами отмечалось увеличение амплитуды волны Р300 при неизменности характеристик ранних компонентов от-

вета [3, 30]. При обследовании пациентов с обсессивно-ком- пульсивными расстройствами обнаружено как уменьшение амплитуды пика Р300 [13, 29], так и ее увеличение [36, 37, 39]. Снижение амплитуды компонента Р300 зарегистрировано у солдат-ветеранов с посттравматическими стрессовыми расстройствами по сравнению с солдатами, не имеющими таких расстройств [28].

Цель настоящего исследования заключалась в изу- чении состояния когнитивных функций у больных с паническими расстройствами в процессе лечения с использованием метода оценки волны Р300 эндогенных ВП.

Материал и методы

Обследовали 31 пациента — 21 женщину и 10 мужчин в возрасте 22—48 лет (средний 33,5±9,5 года) с паническими расстройствами (паническими атаками) в рамках синдрома вегетативной дистонии.

Исследование проводили в два этапа. После 2-недель- ного периода отмены употребления всех лекарственных средств проводили фоновое обследование, затем пациентам назначали монотерапию циталопрамом (ципрамил) по одной таблетке (20 мг) в сутки в течение 6 нед. По завершении курса терапии проводили повторное обследование.

Контрольную группу составили 24 здоровых человека

— 16 женщин и 8 мужчин 19—45 лет (средний возраст 32,1±8,6 года).

Использовали клинико-неврологический метод с применением баллированных стандартизированных анкет для оценки состояния вегетативной нервной системы, психометрические методы для определения уровня депрессии (шкала Бека), оценки уровня реактивной и личностной тревоги (тест Спилбергера), выявления нарушений способности выражать свои чувства и телесные ощущения и когни- тивно-эмоциональные расстройства (Торонтская алекситимическая шкала). При исследовании когнитивных функций оценивали избирательность внимания (тест Мюнстенберга), устойчивость внимания и динамику работоспособности (таблицы Шульте) [6, 9].

Для объективной оценки когнитивных функций применяли нейрофизиологический метод изучения волны Р300 эндогенных слуховых ВП в ситуации случайно возникающего события (oddball paradigm). Использовали слуховую стимуляцию с наличием отдельных триггеров для запуска и усреднения редких (значимых) стимулов — тоновых щелчков с частотой наполнения 2000 Гц и частых (незна- чимых) слуховых стимулов — щелчков с частотой наполнения 1000 Гц. Стимулы длительностью 50 мс и интенсивностью 80 дБ подавались бинаурально и появлялись с частотой 2,0 Гц в псевдослучайной последовательности с вероятностью появления 30% для значимых и 70% для незначимых стимулов. Для регистрации использовали монополярные отведения C3—M1 и C4—M2 (от центральных областей левого и правого полушарий относительно ипсилатерального сосцевидного отростка височной кости) по международной системе 10—20 с расположением заземляющего электрода в точке Fpz. Усиление и усреднение Р300 проводили с помощью аппаратного комплекса «Ней- ро-МВП» (г. Иваново). Чувствительность усилителя составляла 20 мкВ/дел при записи, 5 мкВ/дел при усреднении; полоса частот — 0,5—30,0 Гц, эпоха анализа — 750 мс. Переходное сопротивление электродов не превышало 10 кОм. Количество усреднений для значимых стимулов колебалось от 26 до 30. Для оценки воспроизводимости ВП у каждого больного исследование Р300 проводилось дважды в независимых временных сериях, которые потом суперпозировались. Процесс привыкания (габитуации) ответов оценивали путем сравнения амплитуд, следующих друг за другом временных серий ответов, состоящих из 2—3 цик-

лов усреднения. Учитывали амплитудно-временные параметры поздних компонентов N2-P3(300)-N3, т.е. собственно когнитивного комплекса.

Полученные данные обрабатывали с применением параметрического t-критерия Стьюдента и непараметрического критерия Уилкоксона—Манна—Уитни. Использовался пакет программ Statistica 5.5 for Windows.

Результаты

Пациенты достоверно отличались от группы здоровых более высоким уровнем личностной и реактивной тревоги, алекситимии, депрессии, выраженными вегетативными расстройствами, сниженным уровнем внимания, низкой амплитудой Р300 и нарушением процесса ее габитуации.

Группу пациентов, прошедших курс лечения, разделили на две подгруппы по критерию эффективности препарата, показателем чего являлось уменьшение частоты панических атак. В подгруппу респондеров вошли 25 (80,7%) пациентов со снижением частоты панических атак на 30% и более, в группу нонреспондеров — больные, состояние которых не менялось на фоне проводимой терапии. Первая подгруппа достоверно отличалась от второй более низким уровнем личностной тревоги, алекситимии, менее выраженными вегетативными расстройствами, большей величиной амплитуды Р300, а также недостоверно (показатели приближались к достоверным) более низким уровнем депрессии, реактивной тревоги и более высоким уровнем избирательности и устойчивости внимания (рис. 1).

В процессе лечения в подгруппе респондеров прежде всего достоверно (р<0,01) уменьшилось среднее число панических атак — на 79%: с 4,4±3,0 в неделю до 0,5±1,4 после 6-недельной терапии. Наряду с уменьшением числа приступов наблюдалась достоверная (р<0,001) редукция интенсивности панических атак на 65%, что проявлялось в уменьшении выраженности и количества таких соматических компонентов синдрома, как озноб, потливость, одышка, головокружение, чувство тошноты, удушья.

У респондеров после 6-недельной терапии отме- чалось достоверное уменьшение выраженности депрессии (с 15,5±5,2 до 10,3±3,2 балла; р<0,004), реактивной (с 54,4±7,4 до 42,3±7,2 балла; р<0,005) и личностной (с 50,3±5,7 до 43,6±5,9 балла; р<0,04) тревоги, алекситимии (с 67,6±9,6 до 57,8±4,7 балла; р<0,02), вегетативной дистонии (с 52,3±17,1 до 39,0±17,9 балла; р<0,05). У пациентов этой подгруппы по данным психометрического тестирования наблюдалось также достоверное повышение уровня избирательности внимания (увеличение количества выделенных слов по тесту Мюнстенберга с 13,4±1,8 до 16,3±1,2; р<0,002) и устойчивости внимания (уменьшение среднего времени выполнения таблиц Шульте с 44,2±6,4 до 36,6±7,4 с; р<0,05). Объективным показателем улучшения когнитивных функций у больных данной подгруппы являлось достоверное увеличение амплитуды (с 4,8±1,7 до 10,2±3,9 мкВ; р<0,001) и уменьшение выраженности нарушения габитуации (с –3,0±2,2 до +0,2±2,2 мкВ; р<0,05) после 6-недель- ной терапии. Следует заметить, что, несмотря на указанную выше положительную динамику всех психонейрофизиологических показателей у пациентов в

процессе лечения, их величины не достигали уровня

óздоровых испытуемых (рис. 2).

Âподгруппе нонреспондеров после лечения также наблюдалось некоторое снижение уровня депрессии, тревоги, алекситимии, выраженности вегетативной дистонии, улучшение характеристик направленного внимания, однако эти изменения не были достоверными. Нейрофизиологические показатели у них практиче- ски не менялись в процессе лечения (рис. 3).

Таким образом, у пациентов с тревожными расстройствами отмечалось значительное снижение амплитуды и нарушение габитуации Р300, более выраженное в подгруппе нонреспондеров, что коррелировало с результатами психометрических тестов. После проведенного лечения у респондеров параллельно с улучшением когнитивных функций произошла «нормализация» электрофизиологических характеристик мозговой активности.

Обсуждение

Приступая к обсуждению полученных результатов, напомним, что когнитивный ВП является отражением неспецифической активации мозга, связанной, в частности, с направленным вниманием. Регистрации во время стереотаксических операций показали, что волне Р300 при предъявлении зрительных и слуховых стимулов в ядрах таламуса соответствует негативный сдвиг потенциала, отражающий активацию неспецифических ретикулярных систем, восходящая афферентация от которых создает соответствующий сдвиг потенциала в коре головного мозга [40]. Амплитуда пика Р300 прямо зависит от степени внимания и тем выше, чем меньше вероятность целевого стимула [27]. В ситуации игнорирования стимула уменьшается его амплитуда и увеличивается латентный период. Амплитуда волны Р300 связана с латент-

ным периодом обратной корреляционной зависимостью [31]. У здоровых испытуемых величина амплитуды Р300 прямо пропорциональна скорости реакции и сложности задачи [23]. Амплитуда Р300 зависит также от емкости оперативной памяти. При увеличении числа букв в стимульной комбинации от 3 до 7 она пропорционально возрастает [19].

Более короткий латентный период и большая амплитуда пика Р300, по данным нейропсихологиче- ского обследования, характерны для лиц с лучшими когнитивными способностями [17, 32]. Показано, что величина амплитуды прямо пропорциональна уровню внимания к выполняемому заданию, а латентный период характеризует скорость классификации стимулов в предъявляемой серии [34, 35]. В ряде работ обнаружена зависимость параметров компонента Р300 от характеристик памяти: с уменьшением объема кратковременной и оперативной памяти латентный период пика Р300 увеличивается [10, 35]. Корреляции параметров Р300 с нейропсихологическими данными изучения зрительного восприятия, кратковременной памяти и функции абстрагирования описаны во многих исследованиях, в которых было обнаружено увеличение амплитуды пика Р300, сочетавшееся с улучшением функции внимания, счета, логической памяти [18, 20].

Тем не менее в настоящее время нет единой точ- ки зрения на то, какие когнитивные свойства отражает Р300 и какие структуры участвуют в генерации тех или иных его составляющих. Основными структурами, ответственными за генерацию Р300, некоторые авторы считают гиппокамп, лобную долю, теменную область [33]. Другие отмечают большее влияние подкорковых структур и прежде всего неспецифических ядер таламуса на формирование пика Р300 [26, 40]. Компонент N2 связывается с опознанием стимула в медиальной височной доле, с участием ассоциативных теменных долей. Сам пик Р300 (компонент Р3) формируется с участием медиобазальных и корковых отделов лобных долей, что подтверждается результатами картирования и трехмерной локализации источников формирования Р300 по данным анализа электрических и магнитных сигналов [4, 38].

Отечественный психолог А.Р. Лурия [8] выделял три блока, участвующих в реализации когнитивных функций: 1) энергетический блок — подкорковостволовые структуры; 2) центральные механизмы восприятия и переработки информации — ассоциативные области мозга; 3) блок программирования с участием лобных долей мозга. Когнитивные нарушения могут быть связаны с дисфункцией каждого из этих трех структурно-функциональных блоков головного мозга [7]. При поражении образований, входящих в состав первого блока (неспецифических структур среднего и промежуточного мозга, медиобазальных отделов лобных долей), страдают активационные процессы, в результате чего развиваются преимущественно нейродинамические нарушения, вклю- чающие нарушения внимания, психомоторную замедленность, модально-неспецифические нарушения памяти. Ранее [2] было высказано предположение, что в основе патогенеза синдрома вегетативной дистонии лежит структурно-функциональная недостаточность

височно-лимбических и стволово-ретикулярных структур, относящихся к неспецифическим системам мозга. В дальнейшем это было подтверждено целым рядом работ [3, 14, 16, 22, 24].

Нейровизуализационные исследования поведен- чески индуцированной тревоги у здоровых и лактатиндуцированной тревоги у пациентов с паническими расстройствами показали, что в возникновении нормальной и патологической тревоги может принимать участие общий путь, вовлекающий в патологический процесс височные полюса. У больных с панической тревогой отмечалось изменение амплитуды компонентов N1 и N2 когнитивного ВП, а также компонента N1 длиннолатентных слуховых вызванных вертексных потенциалов, источником формирования которых является преимущественно височная доля, что может отражать нарушение процесса оценки поступающей информации в височном полюсе [21, 24]. При МРТ у ряда пациентов с паническими атаками обнаруживались патологические образования мозга (киста в островке, височная и теменная скрытые ангиомы, последствия теменного цереброваскулярного поражения) [22], отмечалась также высокая частота септогиппокампальных повреждений, которые тесно коррелировали с аномальной активностью на ЭЭГ [14]. В другой работе [16] при измерении с помощью позитронной эмиссионной томографии регионального церебрального кровотока во время неожиданной панической атаки у здоровых добровольцев было зарегистрировано уменьшение кровотока в правой орбитофронтальной (поле 11 по Бродману), прелимбиче- ской (поле 25), передней поясной (поле 32) и передней височной корковой (поле 15) областях.

На основании изложенного можно предположить, что обнаруженное нами уменьшение амплитуды волны Р300 и нарушение ее габитуации у больных пани- ческими расстройствами отражает недостаточность регулирующего влияния лимбико-ретикулярных структур, приводящую к дисбалансу корково-подкор- ковых соотношений. Вследствие этого не обеспечивается достаточный уровень активации коры, необходимый для оптимального процесса переработки поступающей информации и решения когнитивных задач, что проявляется прежде всего нарушениями избирательности и устойчивости внимания, обнаруженными у пациентов при проведении психометрических тестов (увеличение времени выполнения таблиц Шульте, уменьшение количества выделенных слов в тесте Мюнстенберга). Изменение параметров Р300 когнитивных ВП и снижение избирательности и устойчивости внимания можно объяснить также нали- чием у пациентов выраженной тревожной и депрессивной симптоматики. Факт снижения уровня концентрации, распределения и переключения внимания у больных при депрессивных и тревожных состояниях в рамках невротических расстройств отме- чен многими отечественными и зарубежными авторами [1, 11, 12, 25].

Как показало наше исследование, после проведенного курса лечения у пациентов произошла «нормализация» параметров Р300, коррелировавшая с улуч- шением когнитивных функций и уменьшением выраженности тревожно-депрессивного и психовегетатив-

мания и кратковременной памяти в норме и при неврозах в юношеском возрасте. Физиология человека 1989; 15: 4: 35—39.

2.Вейн А.М., Дюкова Г.М., Воробьева О.В., Данилов А.Б. Панические атаки. М 1997.

3.Вознесенская Т.Г., Синячкин М.С. Сравнительный психофизиологический анализ тревожных расстройств перманентного и пароксизмального характера. Журн неврол и психиат 1997; 97:

11:8—11.

4.Гнездицкий В.В. Вызванные потенциалы мозга в клинической практике. Таганрог 1997.

5.Зенков Л.Р., Ронкин М.А. Функциональная диагностика нервных болезней. М 2004.

6.Карелин А.А. Психологические тесты. М 2001.

7.Лурия А.Р. Высшие корковые функции человека и их нарушения при локальных поражениях мозга. М 1969; 433—455.

8.Лурия А.Р. Основы нейропсихологии. М 1973.

9.Райгородский Д.Я. Практическая психодиагностика. Ст-Петер- бург 1998.

10.Ревенок Е.В. Когнитивные нарушения коркового и подкоркового типов при сосудистых заболеваниях головного мозга (нейропсихологическое и электрофизиологическое исследование): Дис. ...…канд. мед. наук. М 1999.

11.Харитонов Л.Б. Психофизиологические механизмы нарушений свойств и структуры сенсорного внимания при неврозах человека: Дис. ...…канд. мед. наук. Курск 1996.

12.Beck J.G., Stanley M.A., Averill P.M. et al. Attention and memory for threat in panic disorder. Behav Res Ther 1992; 30: 6: 619—629.

13.Beech H.R., Ciesielski K.T., Gordon P.K. Further observations of evoked potentials in obsessional patients. Br J Psychiat 1983; 142: 605— 609.

14.Dantendorfer K., Prayer D., Kramer J. et al. High frequency of EEG and MRI brain abnormalities in panic disorder. Psychiat Res 1996;

68:1: 41—53.

15.Dengler W., Wiedemann G., Pauli P. Associations between cortical slow potentials and clinical rating scales in panic disorders: a 1,5- year follow-up study. Eur Psychiat 1999; 14: 7: 399—404.

16.Fischer H., Andersson J.L., Furmark T. et al. Brain correlates of an unexpected panic attack: a human positron emission tomographic study. Neurosci Lett 1998; 251: 2: 137—140.

17.Goodin D.S., Martin S. P300, cognitive capability, and personality: a correlational study of university undergraduates. Person individ. Diff 1992; 21: 533—543.

18.Green J., Woodard J.L., Sirockman B.E. et al. Event-related potential P3 change in mild Pakinson’s disease. Mov Disord 1996; 11: 1: 32— 42.

19.Gro B., Metz A.M., Ullspreger P. Die P300-komponente des ereigniskorrelierten Hirnpotentials in einem Kurzzeitgedahtnisparadigma. Z Exp Und angew Psychol 1992; 39: 56—67.

20.Ivan A.B., Polich J. P300 and response time from a manual Stroop task. Clin Neurophysiol 1999; 110: 367—373.

21.Iwanami A., Isono H., Okajima Y., Kamijima K. Auditory event-related potentials in panic disorder. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 1997;

247:2: 107—111.

hour ambulatory EEG monitoring. Ann Med Psychol 1992; 150: 2—3: 240—245.

23.Karlin L., Martz M.J., Brauth S.E., Mordkoff A.M. Auditory evoked potentials, motor potentialsband reaction time. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1971; 31: 129—136.

24.Knott V., Lapierre Y.D., Fraser G. et al. Auditory evoked potentials in panic disorder. Psychiat Neurosci 1991; 16: 4: 215—220.

25.Kroeze S., Van der Hout M., Haenen M.A. et al. Symptom reporting and interoceptive attention in panic patients. Percept Mot Skills 1996; 82: 3: 1019—1026.

26.Kropotov J.D., Ponomarev V.A. Subcortical neuronal correlates of component P300 in man. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1991;

78:40—49.

27.Looren de Jong H., Kok A., Van Rooy J.C.G.M. Stimulus probability and motor responce in young and old adults: an ERP study. Biol Psychol 1989; 29: 125—148.

28.Metzger L.J., Orr S.P., Lasko N.B. et al. Auditory event-related potential to tone stimuli in combat-related posttraumatic stress disorder. Biol Psychiat 1997; 42: 11: 1006—1115.

29.Morault P.M., Bourgeois M., Laville J. et al. Psychophysiological and clinical value of event-related potentials in obsessive-compulsive disorder. Biol Psychiat 1997; 42: 1: 46—56.

30.Pauli P., Dengler W., Wiedemann G. et al. Behavioral and neurophysiological evidence for altered processing of anxiety-related words in panic disorder. J Abnorm Psychol 1997; 106: 2: 213—220.

31.Polich J. On the correlation between P300 amplitude and latency. Bull Psychol Soc 1992; 30: 5—6.

32.Polich J. Cognitive Brain Potentials. Current Directions in Psychological Science 1993; 2: 6: 175—179.

33.Polich J., Squire L.R. P300 from amnesic patients with bilateral hippocampal lesion. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1993;

86:6: 408—417.

34.Polich J., Kok A. Cognitive and biological determinants of P300: an integrative review. Biol Psychol 1995; 41: 2: 103—146.

35.Polich J. Meta-analysis of P300 normative aging studies. Psychophysiol 1996; 33.

36.Purcell R., Maruff P., Kyrios M. et al. Cognitive deficits in obsessivecompulsive disorder on tests of frontal-striatal function. Biol Psychiat 1998; 43: 348—357.

37.Russo F., Zaccara G., Ragazzoni A. et al. Abnormal visual event-relat- ed potentials in obsessive-compulsive disorder without panic disorder or depression comorbidity. J Psychiat Res 2000; 34: 75—82.

38.Tarkka I.M., Stokic D.S., Basile L.F. et al. Electric source localization of the auditory P300 agrees with magnetic source localization. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1995; 95: 538—545.

39.Towey J.P., Tenke C.E., Bruder G.E. Brain event-related potential correlates of overfocused attention in obsessive-compulsive disorder. Psychophysiology 1994; 31: 6: 535—543.

40.Yingling C.D., Hosobuchi Y. A subcortical correlate of P300 in man. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1984; 594: 72—76.

Поступила 16.04.06