Добавил:
proza.ru http://www.proza.ru/avtor/lanaserova Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
Скачиваний:
20
Добавлен:
15.09.2017
Размер:
72.65 Кб
Скачать

Нейростероиды при аддиктивной патологии

А.М. БАЛАШОВ

Neurosteroids and addictive pathology

A.M. BALASHOV

Научный центр психического здоровья РАМН, Российский государственный медицинский университет, Москва

Биохимические, физиологические и фармакологические аспекты гормональной регуляции жизнедеятельности организма эндогенными химическими соединениями стероидной структуры достаточно хорошо известны уже несколько десятилетий. Речь идет в первую очередь о стероидных гормонах из группы глюкокортикоидов, которые являются основным химическим эффектором стресса и, благодаря работам Селье и его последователей, считаются одним из главных звеньев в патогенезе широкого круга заболеваний. На протяжении последних 15 лет обнаружены и интенсивно исследуются стероиды, образующиеся в центральной и периферической нервной системе. Они обладают иным спектром биологической активности и в противоположность гормонам, которые действуют дистантно, эти вещества, получившие название нейростероидов (НС), взаимодействуют с расположенными вблизи места их синтеза мишенями.

Первоначально семейство НС состояло из одного члена — дегидроэпиандростерон сульфата (DHEAS), обнаруженного в головном мозге после гонадо- и адреналэктомии. Впоследствии были описаны андростендион и прегненолон (PREG) и их сульфатированные и липидные производные, а также тетрагидрометаболиты прогестерона (PROG) и деоксикортикостерона (DOC) [17].

НС синтезируются de novo в клетках головного мозга из холестерина. В образовании различных представителей этого семейства принимает участие ряд ферментов, отвечающих за преобразование различных химических групп. Среди таких ферментов могут быть названы цитохром P450, модифицирующий боковую цепь холестерина, ароматаза, 5α-редуктаза, 3α-гидроксистероид-дегидрогена- за, и 17β-гидроксистероид-дегидрогеназа [46].

В отличии от внутриклеточных рецепторов стероидных гормонов, выступающих в роли транскрипционных факторов, в головном мозге в качестве мишеней НС выступают мембранные рецепторы нейромедиаторов, с которыми эти низкомолекулярные вещества взаимодействуют по механизму аллостерической регуляции [1]. Например, связываясь со специфическим «стероидным сайтом», отличным от активного центра ГАМКА-рецептора, аллопрегнанолон (ALLO) и тетрагидро-деоксикортикостерон (THDOC) усиливают, а прегненолон сульфат (PREGS) и

DHEAS снижают выраженность ГАМКергического сигнала. PREGS увеличивает, а ALLO-сульфат (ALLOS) уменьшает эффективность взаимодействия лигандов и функциональную активность НМДА-рецепторов. Никотиновые рецепторы испытывают негативные влияния со стороны THDOC, ALLO и PROG и позитивно модулируются эстрадиолом. Помимо регуляции указанных рецепторов и проведения соответствующих нервных импульсов, НС участвуют в реализации многих важных функций глиальных клеток, в частности, процессов миелинизации [41].

Исходя из приведенного перечня рецепторных мишеней НС, уместно было бы предполагать, что стероиды могут быть вовлечены в механизмы формирования некоторых видов аддикции. Однако анализируемые ниже проведенные и проводящиеся многочисленные экспериментальные исследования, указывают на значительно более сложную картину, а их результаты могут внести существенный вклад в разработку теоретических моделей биологических звеньев патогенеза зависимости от широкого круга химических соединений с соответствующими диагностическими и терапевтическими перспективами.

Нейростероиды и опиоиды

Представление о возможной роли НС в развитии фармакологических эффектов опиоидов базируется как на описанной выше возможности регуляции этими соединениями широкого круга нейрохимических систем, так и на экспериментах по определению специфического взаимодействия. В частности, известно, что у лабораторных животных анальгетическая активность PROG купируется налоксоном [24], а синтетические аналоги НС альфадолон и альфаксалон потенцируют антиноцицепцию, вызванную морфином, фентанилом или оксикодоном [51]. При клиническом исследовании выявлен факт снижения эффективной дозы морфина на фоне альфадолона у пациентов после ортопедической пластики коленного сустава, при этом стероид не вызывал седации, угнетения дыхания, тошноты или рвоты [25].

При введении аддиктивных опиоидных алкалоидов изменяется содержание НС в мозге: например, при выработке условной реакции предпочтения места с помощью

© А.М. Балашов, 2010

e-mail: balashov@psychiatry.ru

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2010;110:6:107

 

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 6, 2010

107

ОБЗОРЫ

морфина у животных обнаруживается снижение количества дегидроэпиандростерона (DHEA) в n.accumbens и PREG в гипоталамусе [50]. Усредненный уровень PREG, PREG-сульфата, PROG в головном мозге также значительно снижен у зависимых животных, в то время как при преципитированном налоксоном синдроме отмены тканевая концентрация DHEA, DHEAS, PREG, PREGS, PROG и ALLO возрастает [52].

В поведенческих экспериментах НС ослабляют проявления физической зависимости от морфина [10] и даже предотвращают их развитие, уменьшая проявления толерантности к опиоидам [38]. Исходя из общих соображений, можно полагать, что соединения, действующие подобным образом, должны обладать собственным аддиктивным потенциалом. Действительно, в методологической парадигме дискриминационных стимулов, более подробно описанной ниже, ряд НС способен модифицировать оперантное поведение, при этом морфин не демонстрирует способности замещать PREG [18]. Последнее обстоятельство предоставляет достаточно веские основания для предположения о том, что описанные эффекты НС не обусловлены их взаимодействием с опиоидными рецепторами или иными компонентами опиоидных систем, а реализуются по иным нейрохимическим путям. Это положение не противоречит перечню известных рецепторных мишеней НС.

Нейростероиды и кокаин

Вотличие от опиоидов, по крайней мере одна из макромолекулярных мишеней кокаина является общей для этого наркотика и некоторых НС. В частности, и кокаин и PREGS непосредственно взаимодействуют с рецепторами σ-1 подтипа, принимающих участие в формировании гетеротримерного комплекса с рецепторами к инозитолфосфату IP(3)R и анкирином — адапторным белком цитоскелета [27]. Небезынтересно отметить, что указанный тример регулирует деятельность внутриклеточного Са++- зависимого сигнального пути, который, кроме того, акти-

вируется системой «дофаминовый D1-рецептор — фосфолипаза С», еще одной мишенью кокаина [47]. Возможно, что существуют и иные точки пересечения фармакологической активности кокаина и НС.

Влитературе представлены результаты единичных исследований по влиянию НС на проявления аддиктивных свойств кокаина. Известно, что некоторые фармакологические модификации эндогенного синтеза кортикостерона (главным образом субхронические воздействия синтетическими аналогами) изменяют выраженность подкрепляющих свойств кокаина, хотя сам стероид, также как и адреналэктомия, не влияют на них [19]. Трактовка подобных результатов сегодня представляется затруднительной, поскольку описаны многочисленные варианты, свидетельствующие как за, так и против наличия взаимосвязей между периферическим и центральным пулами стероидов. С другой стороны, DHEA даже в низких дозах существенно уменьшает самовведение кокаина животными и снижает интенсивность направленного на поиск наркотика оперантного поведения, не обладая при этом собственными кокаино-подобными свойствами [16].

Нейростероиды и никотин

Несмотря на то, что никотиновые рецепторы являются одной из макромолекулярных структур, на которые НС

оказывают непосредственное регулирующее влияние, а, следовательно, велика вероятность их вовлеченности в развитие никотиновой зависимости, научная литература лишь в незначительной степени подтверждает эту возможность. Однократное и длительное введение никотина сопровождается увеличением содержания в головном мозге и плазме крови ALLO и его предшественников PREG и PROG [12]. Эффект сохраняется при преципитированном мекамиламином синдроме отмены никотина и не воспроизводился на адренал/орхиэктомированных животных.

Непосредственное введение никотина в гиппокамп вызывает угасание условно рефлекторных навыков у алкоголизированных крыс [34]. На этот эффект не влияет ALLO, однако, он блокируется PREGS, по мнению авторов, разнонаправленное действие НС формируется за счет негативной или позитивной аллостерической регуляции ГАМКА-рецепторов, соответственно. Вероятно, объяснение следует усложнить, поскольку оба НС способны нейтрализовать проконвульсантный эффект никотина, при этом ALLO демонстрирует антиконвульсантную активность и на интактных животных [35].

Кроме того, установлено, что концентрация циркулирующего в крови DHEA у пациентов с шизофренией (при ее диагностике по DSM-IV-TR) не коррелирует с выраженностью позитивной или негативной симптоматики по шкале PANSS, однако у курящих больных уровень стероида был значительно ниже по сравнению с некурящими [28], что свидетельствует о целесообразности дальнейших исследований значимости НС в патогенезе не только никотиновой зависимости, но и эндогенных психозов.

Нейростероиды и бензодиазепины

Исследования взаимодействия НС и бензодиазепинов (БД) обусловлены достаточно прочно укоренившимися взглядами на сложное строение ГАМКА-рецептора, на котором среди прочих имеются специфические аллостерические участки связывания БД и НС.

Позитивный модулятор ГАМКА-рецептора ALLO потенцирует действие ГАМК, и на этот эффект не влияет антагонист БД флумазенил [3]. С другой стороны, ALLO ингибирует спонтанную активность ГАМКергических нейронов, и, хотя это действие НС не зависит от флумазенила, оно частично обращается парциальным агонистом БД Ro15-4513. Пренатальная аппликация диазепама приводит к нарушениям метаболизма НС, проявляющим региональную и гендерную специфичность, которые, однако, не сопровождаются изменениями чувствительности ГАМКА-рецепторов к действию стероидов [31]. Синтез НС также изменяется под воздействием эндогенных лигандов бензодиазепинового связывающего участка ГАМКА-рецептора: октадеканейропептида (18-членного фрагмента молекулы ингибитора связывания диазепама

DBI) и β-карболинов [15].

Вповеденческих экспериментах установлено, что PROG и ALLO при однократном введении проявляют анксиолитические свойства, однако, их постоянное применение выявляет увеличение уровня тревожности у животных [26]. Дополнительные свидетельства о модификации тревоги НС изложены в разделе, посвященном алкоголю, однако, отметим, что прямые данные о взаимодействии стероидов с БД аддиктологической направленности в литературе не представлены.

108

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 6, 2010

НЕЙРОСТЕРОИДЫ

Нейростероиды и алкоголь

Интерес к проблеме «НС — алкоголь» поддерживается теми же обстоятельствами, что и к БД, а именно: значительной ролью, отводящейся ГАМКА-рецепторам в механизмах действия этилового спирта на ЦНС. Некоторые исследователи [30], рассматривая систему «Этанол— ГАМК—эффект», оценивают изменения метаболизма НС под действием этанола как один из механизмов его влияния на ГАМКергическую систему. Хотя на вопрос о «специфичности» действия алкоголя на ГАМКА-рецеп- торы, вероятно, следует отвечать отрицательно [2], их значительная роль в формировании алкогольной патологии не может подвергаться сомнению.

Три группы процессов, вовлекающих ГАМКА- рецепторы, выявляются при действии этанола: изменение экспрессии соответствующих генов и субъединичного состава рецептора, стимуляция стероидогенеза, изменение пластичности ГАМКергических нейронов [9]. В отношении последнего феномена, по крайней мере, для ингибирования этанолом длительной потенциации пластичности, показана ведущая роль НС [29]. С другой стороны, значимость того факта, что под действием этанола может меняться композиция субъединиц ГАМКА-рецептора, пока не находит соответствующего подтверждения на пути изменения чувствительности рецептора к НС. Полагают, что увеличение синтеза НС de novo в ЦНС отражает независимый путь влияния этанола на ГАМКергическую трансмиссию [21]. Это подтверждается, в частности, тем, что непрямой, обусловленный НС эффект этанола обнаруживается при электрофизиологическом исследовании ГАМКергических нейронов черной субстанции [14].

При однократном введении этанол повышает содержание НС в префронтальной коре головного мозга, однако, этот эффект не прослеживается у животных после адренал/гонадэктомии, что можно рассматривать как указание на преимущественно периферическое происхождение НС, обнаруживаемых в ЦНС [37]. Вероятно, об этом же могут свидетельствовать данные об отсутствии стимулирующего образование НС действия этанола у самок экспериментальных животных [20]. Острая алкогольная интоксикация приводит к повышению уровня основных позитивных модуляторов ГАМКА-рецепторов ALLO и THDOC в коре головного мозга и гиппокампе крыс; при этом эффект значительно более выражен у предпочитающей растворы этанола сардинской линии sP, чем у отвергающей их sNP [4].

При моделировании алкогольной зависимости с помощью одного из наиболее адекватных приемов — прерывистой алкоголизации — наблюдается снижение судорожного порога, повышение уровня тревожности у животных, перекрестная толерантность к ГАМКергическим седатив- но-снотворным средствам; небезынтересно отметить, что эффективность этанола коррелирует со снижением уровня 3α-гидростероид-5α-прегнан-20-он (тетрагидро-PREG -прегнанолон) и соответствует изменениям трансляции ферментов 5α-редуктазы и 3α-гидростероид-дегидро- геназы [11].

Центральное введение ALLO в гиппокамп не только продуцирует анксиолитическое действие, но и ослабляет проявления синдрома отмены алкоголя и снижает уровень его добровольного употребления экспериментальными животными [36]. Однако системное введение этого НС, напротив, усиливает его потребление [22]. В детали-

зированном исследовании, проведенном на мышах линии C57BL/6J, выявлена способность ALLO модулировать разные фазы процесса потребления алкоголя: в малых дозах он усиливает, а в больших — ингибирует потребление мышами спирта. При этом обнаруживается дозовая зависимость в усилении интенсивности потребления алкоголя в первые 5 мин наблюдений и ингибировании всей 2-ча- совой экспериментальной сессии [23]. Вероятно, ALLO принимает участие в потере контроля при злоупотреблении этанолом.

НС способны модифицировать проявления толерантности к этанолу, например, анксиолитическое действие этанола и анксиогенные проявления синдрома отмены усиливаются PROG, но ослабляются DHEAS [44]. PREGS усиливает, а эпипрегнанолон предотвращает развитие толерантности к нарушающему координацию действию этанола [5]. Эффект PREGS не был специфичным в отношении регистрируемых параметров и выявлялся при определении гипотермического действия этанола, на которое аналогичное действие оказывал DHEAS [6].

Хотя фармакологический анализ позволяет установить имеющиеся различия между аддитивным атаксическим и гипногенным эффектом этанола и БД или НС [49], т.е. указывает на вовлеченность ГАМКА-рецепторов, процесс может не ограничиваться ГАМК-системой. Так, пренатальная алкогольная интоксикация приводит к последующему нарушению модулирующей активности НС в отношении НМДА-рецепторов [13].

Аддиктивный потенциал нейростероидов

Выше при описании взаимодействия НС с опиодами было указано на возможность наличия собственных аддиктивных свойств у стероидов, поскольку они могут замещать морфин в дискриминационном тесте. Другие исследования расширяют возможный перекрест и свидетельствуют о том, что в качестве замещаемого агента могут также выступать этанол, барбитураты или БД [43]. Однако это качество присуще не всем НС: позитивный модулятор ГАМКА-рецепторов THDOC способен замещать этанол в методике дискриминационных стимулов, тогда как DHEAS, негативный модулятор, не обладая собственной активностью, не снижает действия THDOC [8]. Необходимо отметить, что замещающее действие имеет частичный характер, тогда как полная замена этанола может быть достигнута применением ГАМК-миметических агентов, взаимодействующих с разными локусами ГАМКА-рецептора (диазепам, пентобарбитал) или антагонистами глутаматного НМДА-рецептора [32]. Наличие подкрепляющих свойств у ALLO демонстрируется двухбутылочным тестом в условиях свободного выбора между НС и водой, однако, эта активность не подтверждается при исследовании оперантного поведения крыс предварительно тренированных на самовведение веществ [42].

Редкие экспериментальные молекулярно-биологи- ческие манипуляции установили незначимость δ-субъеди- ницы ГАМКА-рецептора для реализации дискриминационных свойств этанола или веществ, способных к его замещению — барбитуратов, БД или НС [42].

Заключение

На основании представленного материала нетрудно сделать некоторые обобщающие ремарки, хотя их семантика не представляется простой для понимания. Причину

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 6, 2010

109

ОБЗОРЫ

затруднений, вероятно, следует искать не только и не столько в разнообразии мишеней НС в головном мозге и специфике механизмов воздействия на организм аддиктивных соединений. Во всяком случае, наименее определенные результаты получены в тех случаях, когда исследовали системы, являющиеся общими мишенями для НС и аддиктивных средств; напротив, наибольшая степень модификации аддиктивных процессов НС наблюдается там, где наличие общих мишеней не доказано.

Указанное заставляет полагать, что аналитикосинтетическая попытка создания обобщающей картины участия НС в формировании аддиктивного поведения и реализации подкрепляющих свойств соединений путем устранения кажущихся противоречий не имеет достаточного фактологического подтверждения. Можно лишь высказать несколько предположений.

Во-первых, исходно различные механизмы аддикций, регулируемые НС через разные мишени, могут конвергировать или интегрировать на каком-либо определенном уровне, например, на дофаминовой системе. Этому суще-

ствуют некоторые доказательства: в частности, ALLO [40] и PREG [7] стимулируют и способны усиливать вызванное морфином высвобождение дофамина в n. accumbens.

Во-вторых, НС могут участвовать в формировании некоторых феноменов, например, памяти, которым в настоящее время уделяется все большее внимание как физиологическому субстрату, лежащему в основе развития патологических процессов в ЦНС, в том числе аддиктивному поведению [39, 48].

В-третьих, возможно, существует дополнительная мишень для НС, патогенетическое значение которой сегодня неизвестно; на роль подобной мишени может претендовать специфический прегнановый Х-рецептор PXR (NR1I2) [33].

Однако уже сегодня понятно, что дальнейшие исследования роли НС в феноменах аддикции могут иметь обещающие теоретические патогенетические и диагностические последствия, тогда как их терапевтический потенциал остается дискуссионным.

ЛИТЕРАТУРА

1.Балашов А.М. Эндогенные аллостерические регуляторы рецепторов. Успехи физиол наук 2004; 35: 2: 73—91.

2.Балашов А.М. Система ГАМК и алкоголь: существует ли «этанольный рецептор»? Журн невропатол и психиат 2007; Алкоголизм (приложение к журналу) 1: 56—62.

3.Ahboucha S., Coyne L., Hirakawa R. et al. An interaction between benzodiazepines and neuroactive steroids at GABA A receptors in cultured hippocampal neurons. Neurochem Int 2006; 48: 8: 703—707.

4.Barbaccia M.L., Affricano D., Trabucchi M. et al. Ethanol markedly increases “GABAergic” neurosteroids in alcohol-preferring rats. Eur J Pharmacol 1999; 384: 2—3: R1—2.

5.Barbosa A.D., Morato G.S. Effect of epipregnanolone and pregnenolone sulfate on chronic tolerance to ethanol. Pharmacol Biochem Behav 2000;

67:3: 459—464.

6.Barbosa A.D., Morato G.S. Pregnenolone sulfate, dehydroepiandrosterone sulfate and allotetrahydrodeoxycorticosterone affect rapid tolerance to the hypothermic effect of ethanol. Brain Res Bull 2002; 58: 1: 99—105.

7.Barrot M., Vallée M., Gingras M.A. et al. The neurosteroid pregnenolone sulphate increases dopamine release and the dopaminergic response to morphine in the rat nucleus accumbens. Eur J Neurosci 1999; 11: 10: 3757— 3760.

8.Bienkowski P., Kostowski W. Discriminative stimulus properties of ethanol in the rat: effects of neurosteroids and picrotoxin. Brain Res 1997; 753: 2: 348—352.

9.Biggio G., Concas A., Follesa P. et al. Stress, ethanol, and neuroactive steroids. Pharmacol Ther 2007; 116: 1: 140—171.

10.Budziszewska B., Jaworska-Feil L., Lasoń W. Neurosteroids and the nalox- one-precipitated withdrawal syndrome in morphine-dependent mice. Eur Neuropsychopharmacol 1996; 6: 2: 135—140.

11.Cagetti E., Pinna G., Guidotti A. et al. Chronic intermittent ethanol (CIE) administration in rats decreases levels of neurosteroids in hippocampus, accompanied by altered behavioral responses to neurosteroids and memory function. Neuropharmacology 2004; 46: 4: 570—579.

12.Concas A., Sogliano C., Porcu P. et al. Neurosteroids in nicotine and morphine dependence. Psychopharmacology (Berl) 2006; 186: 3: 281—292.

13.Costa E.T., Olivera D.S., Meyer D.A. et al. Fetal alcohol exposure alters neurosteroid modulation of hippocampal N-methyl-D-aspartate receptors. J Biol Chem 2000; 275: 49: 38268—38274.

14.Criswell H.E., McCown T.J., Ming Z. et al. Interactive role for neurosteroids in ethanol enhancement of gamma-aminobutyric acid-gated currents from dissociated substantia nigra reticulata neurons. J Pharmacol Exp Ther 1999;

291:3: 1054—1059.

15.Do-Rego J.L., Mensah-Nyagan A.G., Beaujean D. et al. The octadecaneuropeptide ODN stimulates neurosteroid biosynthesis through activation of central-type benzodiazepine receptors. J Neurochem 2001; 76: 1: 128— 138.

16.Doron R., Fridman L., Gispan-Herman I. et al. DHEA, a neurosteroid, decreases cocaine self-administration and reinstatement of cocaine-seeking behavior in rats. Neuropsychopharmacology 2006; 31: 10: 2231—2236.

17.Dubrovsky B.O. Steroids, neuroactive steroids and neurosteroids in psychopathology. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat 2005; 29: 2: 169— 192.

18.Engel S.R., Purdy R.H., Grant K.A. Characterization of discriminative stimulus effects of the neuroactive steroid pregnanolone. J Pharmacol Exp Ther 2001; 297: 2: 489—495.

19.Filip M., Nowak E., Siwanowicz J., Przegaliński E. Effects of corticosterone and its synthesis blockade on the cocaine-induced discriminative stimulus effects in rats. Pol J Pharmacol 2000; 52: 6: 411—421.

20.Finn D.A., Sinnott R.S., Ford M.M. et al. Sex differences in the effect of ethanol injection and consumption on brain allopregnanolone levels in C57BL/6 mice. Neuroscience 2004; 123: 4: 813—819.

21.Follesa P., Biggio F., Talani G. et al. Neurosteroids, GABAA receptors, and ethanol dependence. Psychopharmacology (Berl) 2006; 186: 3: 267—280.

22.Ford M.M., Nickel J.D., Finn D.A. Treatment with and withdrawal from finasteride alter ethanol intake patterns in male C57BL/6J mice: potential role of endogenous neurosteroids? Alcohol 2005; 37: 1: 23—33.

23.Ford M.M., Nickel J.D., Phillips T.J., Finn D.A. Neurosteroid modulators of GABA(A) receptors differentially modulate ethanol intake patterns in male C57BL/6J mice. Alcohol Clin Exp Res 2005; 29: 9: 1630—1640.

24.Gambhir M., Mediratta P.K., Sharma K.K. Evaluation of the analgesic effect of neurosteroids and their possible mechanism of action. Indian J Physiol Pharmacol 2002; 46: 2: 202—208.

25.Goodchild C.S., Robinson A., Nadeson R. Antinociceptive properties of neurosteroids IV: pilot study demonstrating the analgesic effects of alphadolone administered orally to humans. Br J Anaesth 2001; 86: 4: 528—534.

26.Gulinello M., Smith S.S. Anxiogenic effects of neurosteroid exposure: sex differences and altered GABAA receptor pharmacology in adult rats. J Pharmacol Exp Ther 2003; 305: 2: 541—548.

27.Hayashi T., Su T.P. Regulating ankyrin dynamics: Roles of sigma-1 receptors. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 2: 491—496.

28.Iancu I., Tchernihovsky E., Maayan R. et al. Circulatory neurosteroid levels in smoking and non-smoking chronic schizophrenia patients. Eur Neuropsychopharmacol 2007; 17: 8: 541—545.

29.Izumi Y., Murayama K., Tokuda K. et al. GABAergic neurosteroids mediate the effects of ethanol on long-term potentiation in rat hippocampal slices. Eur J Neurosci 2007; 26: 7: 1881—1888.

30.Kang M.H., Spigelman I., Olsen R.W. Alteration in the sensitivity of GABA(A) receptors to allosteric modulatory drugs in rat hippocampus after chronic intermittent ethanol treatment. Alcohol Clin Exp Res 1998; 22: 9: 2165—2173.

110

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 6, 2010

НЕЙРОСТЕРОИДЫ

31.Kellogg C.K., Kenjarski T.P., Pleger G.L., Frye C.A. Region-, age-, and sex42. Shannon E.E., Shelton K.L., Vivian J.A. et al. Discriminative stimulus ef-

specific effects of fetal diazepam exposure on the postnatal development of neurosteroids. Brain Res 2006; 1067: 1: 115—125.

fects of ethanol in mice lacking the gamma-aminobutyric acid type A receptor delta subunit. Alcohol Clin Exp Res 2004; 28: 6: 906—913.

32.Kostowski W., Bieńkowski P. Discriminative stimulus effects of ethanol: neu43. Shannon E.E., Porcu P., Purdy R.H., Grant K.A. Characterization of the dis-

ropharmacological characterization. Alcohol 1999; 17: 1: 63—80.

33.Lamba V., Yasuda K., Lamba J.K. et al. PXR (NR1I2): splice variants in human tissues, including brain, and identification of neurosteroids and nicotine as PXR activators. Toxicol Appl Pharmacol 2004; 199: 3: 251— 265.

34.Martín-García E., Pallarès M. The neurosteroid pregnenolone sulfate neutralized the learning impairment induced by intrahippocampal nicotine in alcohol-drinking rats. Neuroscience 2005; 136: 4: 1109—1119.

35.Martin-Garcia E., Pallares M. The intrahippocampal administration of the neurosteroid allopregnanolone blocks the audiogenic seizures induced by nicotine. Brain Res 2005; 1062: 1—2: 144—150.

36.Martin-García E., Darbra S., Pallarès M. Intrahippocampal allopregnanolone decreases voluntary chronic alcohol consumption in non-selected rats. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat 2007; 31: 4: 823—831.

37.O’Dell L.E., Alomary A.A., Vallée M. et al. Ethanol-induced increases in neuroactive steroids in the rat brain and plasma are absent in adrenalectomized and gonadectomized rats. Eur J Pharmacol 2004; 484: 2—3: 241— 247.

38.Reddy D.S., Kulkarni S.K. Chronic neurosteroid treatment prevents the development of morphine tolerance and attenuates abstinence behavior in mice. Eur J Pharmacol 1997; 337: 1: 19—25.

criminative stimulus effects of the neuroactive steroid pregnanolone in DBA/2J and C57BL/6J inbred mice. J Pharmacol Exp Ther 2005; 314: 2: 675—685.

44.Sharma A.N., Chopde C.T., Hirani K. et al. Chronic progesterone treatment augments while dehydroepiandrosterone sulphate prevents tolerance to ethanol anxiolysis and withdrawal anxiety in rats. Eur J Pharmacol 2007; 567: 3: 211—222.

45.Sinnott R.S., Mark G.P., Finn D.A. Reinforcing effects of the neurosteroid allopregnanolone in rats. Pharmacol Biochem Behav 2002; 72: 4: 923— 929.

46.Stoffel-Wagner B. Neurosteroid biosynthesis in the human brain and its clinical implications. Ann NY Acad Sci 2003; 1007: 64—78.

47.Su T.P., Hayashi T. Understanding the molecular mechanism of sigma-1 receptors: towards a hypothesis that sigma-1 receptors are intracellular amplifiers for signal transduction. Curr Med Chem 2003; 10: 20: 2073—2080.

48.Vallée M., Mayo W., Koob G.F., Le Moal M. Neurosteroids in learning and memory processes. Int Rev Neurobiol 2001; 46: 273—320.

49.Vanover K.E., Suruki M., Robledo S. et al. Positive allosteric modulators of the GABA(A) receptor: differential interaction of benzodiazepines and neuroactive steroids with ethanol. Psychopharmacology (Berl) 1999; 141: 1: 77—82.

39.Romieu P., Lucas M., Maurice T. Sigma1 receptor ligands and related neuro50. Wang N., Wu H.H., Hou Y.N. Effects of morphine dependence on the levels

active steroids interfere with the cocaine-induced state of memory. Neuropsychopharmacology 2006; 31: 7: 1431—1443.

40.Rougé-Pont F., Mayo W., Marinelli M. et al. The neurosteroid allopregnanolone increases dopamine release and dopaminergic response to morphine in the rat nucleus accumbens. Eur J Neurosci 2002; 16: 1: 169—173.

41.Schumacher M., Baulieu E.E. Neurosteroids: synthesis and functions in the central and peripheral nervous systems. Ciba Found Symp 1995; 191: 90— 106.

of neurosteroids in rat brain. Yao Xue Xue Bao 2005; 40: 11: 1037—1040.

51.Winter L., Nadeson R., Tucker A.P., Goodchild C.S. Antinociceptive properties of neurosteroids: a comparison of alphadolone and alphaxalone in potentiation of opioid antinociception. Anesth Analg 2003; 97: 3: 798—805.

52.Yan C.Z., Hou Y.N. Effects of morphine dependence and withdrawal on levels of neurosteroids in rat brain. Acta Pharmacol Sin 2004; 25: 10: 1285— 1291.

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 6, 2010

111

Соседние файлы в папке 2010