Журнал неврологии и психиатрии / 2010 / NEV_2010_06_102

Согласно амилоидной гипотезе патогенеза нейродегенерации, ключевым звеном развития патологического процесса в этих случаях является расщепление трансмембранного белка — предшественника β-амилоидного пептида (АРР), с выделением этого пептида. Накопление АРР приводит к возникновению амилоидных бляшек в межклеточном пространстве и стимуляции формирования τ-фибрилл. Среди причин повреждения ЦНС рассматривают также апоптоз нейронов и эксайтотоксичность возбуждающих аминокислот (ВАК). Представляют интерес также появившиеся в последние годы доказательства значимости в возникновении патологических изменений в нейронах дисрегуляции обмена мембранных фосфолипидов (ФЛ), что может вызывать повреждение клеточных мембран, инициирует нарушения клеточной сигнализации, эксайтотоксичность ВАК и усиление апоптоза. В настоящем обзоре представлены соответствующие исследования.

Роль дисрегуляции обмена фосфатидилинозитола в нарушении клеточной сигнализации

В исследованиях последних лет показаны рецепторопосредованные механизмы разрушения небольшого количества ФЛ для передачи сигналов внутрь клетки через вторичные мессенжеры. В этом процессе важнейшую роль играют метаболиты фосфатидилинозитола (ФИ), контролирующие мембранный транспорт медиаторов, включая эндо-, экзоцитоз и связывание везикул [6, 38]. Усиление активности чувствительной к фосфоинозитиду фосфолипазы С опосредуется стимуляцией мускариновых холинорецепторов М1, М3 и М5 подтипов, а также адрено- и глутаматных (метаботропных) рецепторов, причем фактор стимуляции холинорецепторов в этом процессе является основным [11, 33, 55]. Действие освобождающихся из пресинаптических мембран медиаторов на постсинаптические рецепторы приводит к образованию активированного рецептор-лигандного комплекса, инициирующего сти-

муляцию нейротрансмиссии по пути, оперирующем фосфорилированными формами ФИ. Гиперактивация гидролиза фосфоинозитидов инициирует усиление Са2+- зависимых процессов, приводящих, как известно, к повреждению нейронов [12]. Снижение в нейронах уровня метаболита ФИ — ФИ-4,5-дифосфата — усиливает образование β-амилоида из АРР, причем этот процесс Са2+- зависим [7]. β-Амилоид контролирует трансмембранную сигнализацию, воздействуя на метаболизм ФИ и ФИ-4,5- дифосфата. Низкие концентрации этих пептидов стимулируют активность фосфолипазы С, а высокие — ингибируют ее [55]. При усилении катаболизма ФИ-4,5-дифосфата по пути стимуляции фосфолипазы С присутствие β-амилоида приводит к снижению активности ФИ-4,5- дифосфат-5-фосфатазы, замедляющему дальнейший катаболизм ФИ-4,5-дифосфата и восстанавливающему его содержание [7]. Установлено ингибирующее воздействие β-амилоида на ФИ-4-киназу, катализирующую начальную стадию фосфорилирования ФИ и обеспечивающую образование субстрата для синтеза ФИ-4,5-дифосфата [55, 57]. Таким образом, β-амилоид оказывает модулирующее воздействие на механизмы сигнальной трансдукции, а их ингибирующий эффект на фосфорилирование ФИ является ключевым фактором осложнения трансмембранной сигнализации. Накопление β-амилоида в нейрональных мембранах, сочетающееся с потерей фосфоинозитидов может служить причиной низкой активности ФИ-4-киназы, наблюдаемой в головном мозге при болезни Альцгеймера [55]. Уменьшение экспрессии фосфолипазы С в головном мозге является характерной особенностью отсроченного постишемического состояния и считается признаком окончательной деградацией дендритов [50]. Накопление ФИ в синаптических мембранах лобного отдела головного мозга при геморрагическом шоке [4] также является свидетельством нарушения механизма образования вторичных мессенжеров. ФИ и ФИ-4-фосфат играют защитную роль, так как их добавление в культуру

снижению барьерной функции клеточных мембран, вследствие чего нарушается внутриклеточный гомеостаз

[29].Недостаток ФХ запускает апоптоз [30].

Всвязи с изложенным представляют интерес исследования, в которых была установлена значимость восстановления содержания в нейрональных мембранах ФХ для коррекции повреждений головного мозга. Внесение в инкубационную среду нервной ткани предшественника ФХ

— холина — не только восстанавливает синтез мембранного ФХ, но и нормализует содержание других основных мембранных ФЛ — фосфатидилэтаноламина (ФЭ) и фосфатидилсерина [29]. Перспективность клинического применения интермедиатора биосинтеза ФХ — цитидинди- фосфат(ЦДФ)-холина [цитиколина (Citicoline)] — установлена у пожилых больных с когнитивными нарушениями, плохой памятью, а также при лечении цереброваскулярных заболеваний, травмы головного и спинного мозга, болезни Паркинсона и ранней стадии болезни Альцгеймера [13]. Были получены доказательства протекторного действия препарата на структуру и функции нейронов [13, 49]. При этом выявлены следующие механизмы действия ЦДФ-холина: 1) восстановление нейрональных мембран за счет увеличения синтеза ФХ; 2) восстановление способности поврежденных холинергических нейронов к продукции ацетилхолина; 3) ингибирование апоптоза нейронов при церебральной ишемии и в ряде нейродегенеративных моделей; 4) усиление механизмов нейропластичности; 5) уменьшение освобождения глутамата в мозге при церебральной ишемии. Кроме того, ЦДФ-холин защищает холинергические нейроны от “аутоканнибализма”, процесса, при котором происходит усиленный катаболизм мембранного ФХ с освобождением холина. В наших исследованиях было показано, что введение в организм ФХ в виде липосом на фоне геморрагического шока восстанавливает ФЛ-состав митохондриальных мембран головного мозга [5]. При этом имеет место уменьшение количества безъядерных нейронов. Указанные исследования подчеркивают значимость ФХ для восстановления функциональной активности головного мозга.

Роль нарушения метилирования фосфатидилэтаноламина в возникновении эксайтотоксических процессов. Важным аспектом патогенеза гибели нейронов при когнитивных расcтройствах и деменции является эксайтотоксичность, вызванная хронической стимуляцией NMDAглутаматных рецепторов. В связи с этим обращает внимание роль ФЭ в регуляции передачи нервных импульсов, опосредованных через аминокислоты. Установлено, что высокий уровень метилирования ФЭ в синаптических мембранах сопровождается снижением захвата ВАК нервными окончаниями, в то время как при низком уровне метилирования этого ФЛ ингибирование захвата ВАК уменьшается [2]. Модулирование функционирования системы высокоаффинного захвата медиаторных аминокислот из синаптической щели определяют качественные изменения окружения молекулы-переносчика ВАК метаболитами ФЭ. Значимость метилирования ФЭ в поддержании функциональной активности нейронов подчеркивается существованием прямой зависимости между экспрессией метилтрансфераз и выраженностью когнитивных функций [25, 26]. Фактором ингибирования ФЭ-чувствительной N-метилтрансферазы является увеличение концентрации цитоплазматического Са2+

Показана взаимосвязь между гипергомоцистеинемией (фактором риска нейродегенерации), нарушением метилирования и опосредованной NMDA-рецепторами эксайтотоксичностью [60]. При болезни Альцгеймера установлены закономерности, указывающие на существенные повреждения процесса метилирования ФЭ, связанные с недостатком в мозге донора метильных групп — S-аденозил-L-метионина [45], увеличением в префронтальной коре уровня S-аденозилгомоцистеина, оказывающего ингибирующий эффект на активность метилтрансфераз [26], и снижением активности ФЭ-чувствительной N-метилтрансферазы во фронтальной коре [21]. Свидетельством нарушения метилирования мембранного ФЭ в головном мозге при геморрагическом шоке может явиться его накопление в синаптических мембранах, сочетающееся со снижением содержания ФХ [3, 4]. Существующие данные указывают на угнетение метилирования ФЭ как ключевое звено деструктивных процессов в ЦНС.

Участие фосфатидилсерина в сигнальной трансдукции и апоптозе. Фосфатидилсерин (ФС) — важный компонент клеточной сигнализации и апоптоза. В качестве кофактора различных энзимов ФС участвует в процессах возбуждения клеток и их коммуникации. Основная роль ФС в сигнальной трансдукции определяется главным образом его значимостью в транслокации протеинкиназы С из цитозоля в плазматическую мембрану с последующим образованием ее специфической связи с этим ФЛ [39]. ФС модулирует чувствительность некоторых рецепторов к их агонистам. В частности, аннулярный ФС, с одной стороны, оказывает ингибирующее воздействие на глутаматные NMDA-рецепторы (L-GluR) [39], а с другой — активирует связывание опиоидных пептидов с клеточной мембраной [1]. ФС также контролирует освобождение ацетилхолина, допамина и норадреналина [28]. Учитывая участие ФС в регуляции нейротрансмиссии, ему отводят важную роль в механизмах памяти и когнитивных функций. Установлено, что экзогенный ФС существенно улучшает память, способность к обучению, концентрацию внимания, психоэмоциональное состояние, возможность справиться со стрессом при возрастных когнитивных нарушениях и у больных деменцией [23, 27, 34].

Мембранный ФС играет ключевую роль в механизмах фагоцитоза нейронов микроглией. Следует подчеркнуть, что микроглия находится под контролем со стороны нейронов. При повреждении нейронов этот контроль ослабевает и микроглия растормаживается. Она выделяет цитокины, которые вызывают гибель измененных нейронов, после чего фагоцитирует их. Значимость β-амилоида в этом процессе связана с их инактивирующим воздействием на флиппазу [37] — АТФ-зависимый энзим, поддерживающий асимметрию мембранного расположения ФС. В состоянии покоя ФС расположен на внутренней стороне клеточной мембраны. В случае дисрегуляции в нейроне механизма поддержания асимметрии ФС, связанного с инактивацией флиппазы, этот ФЛ появляется на поверхности и распознается скаверж-рецепторами микроглии, являясь инициатором фагоцитоза микроглией поврежденных нервных клеток [15]. Потеря асимметрии ФС в мембранном бислое нейронов является типичной чертой начальной стадии апоптозного инсульта [37].

Сфинголипиды: повреждающее и защитное действие. В

последние годы было установлено, что сфинголипиды выполняют важные физиологические функции во многих

типах клеток, включая клетки ЦНС. Особенное внимание привлекают метаболиты сфингомиелина (СМ) — церамид, сфингозин и сфингозин-1-фосфат, которые участвуют в ключевых событиях сигнальной трансдукции и клеточной регуляции. Изменение их содержания в нейрональных мембранах может явиться причиной широкого ряда нейродегенеративных заболеваний [35].

Гидролиз СМ с образованием церамида, катализируемый сфингомиелиназой, рассматривают среди основных звеньев сигнальных путей при различных воздействиях [41, 46]. К ним относятся стресс, факторы роста, цитокины, агонисты рецепторов, связанных с G-белком клеточных мембран. При гидролизе СМ увеличивается уровень внутриклеточного церамида, причем усиление его образования является отличительной чертой программированной клеточной смерти. Кроме того, церамид активирует или ингибирует ряд других важных клеточных процессов

—пролиферацию, дифферентацию, клеточный цикл, задержку роста и старение клеток, воспаление [46]. Дисрегуляция обмена СМ приводит к дисфункциям синапсов и деградации нейронов [14]. Показано, что неконтролируемое усиление катаболизма СМ может играть роль в гибели нейронов при церебральной ишемии, болезнях Паркинсона и Альцгеймера, причем прогрессивное снижение содержания СМ и накопление церамида являлись необратимыми [14, 40].

СМ подавляет образование β-амилоида, ингибируя активность энзима, контролирующего расщепление АРР,

—γ-секретазы, причем установлена прямая зависимость между экспрессией сфингомиелиназы и образованием β-амилоида [59]. Вместе с тем показано участие указанного пептида в механизмах апоптоза через активацию нейтральной сфингомиелиназы, сопровождающуюся увеличением образования церамида [58]. В связи с этим представляют интерес данные о том, что внутриклеточное увеличение содержания церамида и β-амилоида может быть подавлено ингибитором образования церамида [14], что свидетельствует о высоком нейропротекторном эффекте препаратов, воздействующих на метаболизм сфинголипидов. Вместе с тем показано, что метаболиты, образующие-

ся при активации сфингомиелиназы и фосфолипазы А2 взаимодействуют между собой [16]. При этом арахидоновая кислота модулирует активность сфингомиелиназы, а сфингозин-1-фосфат воздействует на активность циклооксигеназы, энзима, ответственного за образование эйкозаноидов в головном мозге. Полагают что взаимодействие между указанными метаболитами играет важную роль в инициации и поддержании окислительного стресса, связанного с неврологическими заболеваниями. Было предложено одновременное применение ингибиторов фосфо-

липазы А2 и сфингомиелиназы, выявившее их нейропротекторное, антиапоптозное действие [16]. Авторы пришли к выводу, что использование указанных ингибиторов пер-

спективно при лечении болезней Альцгеймера и Паркинсона, инсульта, травм головного и спинного мозга.

При расщеплении церамида церамидазой образуется сфингозин, обладающий сходным с церамидом действием, включая стимуляцию апоптоза и ингибирование активности протеинкиназы С [52]. Сфингозин быстро фосфорилируется при участии сфингозинкиназы в сфингозин-1-фосфат, играющий важную роль в стимуляции клеточного роста, дифферентации, выживаемости клеток, Са2+-мобилизации (независимой от инозитол-3- фосфата), супрессии апоптоза, а также в противодействующей воспалительным процессам модуляции активности циклооксигеназы [16, 42, 52]. Известна также способность сфингозин-1-фосфата препятствовать токсическому воздействию β-амилоида на нейроны [14]. Сфингозин-1- фосфат секретируется астроглиальными клетками и клетками мозжечка и, таким образом, он может функционировать аутокринным и/или паракринным способом вне ЦНС. Установлено, что рецепторы сфингозин-1-фосфата в мозге эмбрионов экспрессированы в областях активного нейрогенеза, причем рецепторы этого метаболита СМ класса S1P2 олигодендроцитов участвуют в механизмах миелинизации нейронов [22]. Уменьшение их экспрессии приводит к возникновению заболеваний, связанных с процессами демиелинизации, таких как рассеянный склероз. Резкое усиление апоптоза нервных клеток и ингибирование их митоза наблюдали при развитии нервной системы у мышей со сниженной активностью рецепторов сфингозин-1-фосфата класса S1P1. Указанный сфинголипид способствует увеличению резистентности ЦНС к повреждению за счет его нейротропной активности, представляя защитный механизм противодействия патологическим процессам при острых повреждениях головного и спинного мозга [50]. Напротив, с дефицитом энзимов, участвующих в образовании сфингозин-1-фосфата и опосредующих его действие, может быть связано нарушение таких важнейших процессов, как дифферентация нейронов и их апоптоз [44]. В связи с взаимопревращаемостью сфинголипидов судьбу клетки определяет не относительное количество этих метаболитов, а их контролируемое соотношение. Дисрегуляционное преобладание церамида над сфингозин-1-фосфатом имеет место при ряде патологических состояний, сопровождающихся усилением апоптоза [50]. Активность сфингозинкиназы является решающим фактором в регуляции соотношения сфинголипидов, и ее оценивают как важный клинический показатель [22].

Изложенное свидетельствует, что дисрегуляция метаболизма мембранных ФЛ является ключевым механизмом болезни Альцгеймера и, возможно, других форм патологии нервной системы. Нормализация и стабилизация ФЛсостава мембран может стать одним из важных методов лечения патологии нервной системы.

8.Bi X., Liu J.,Yao Y., Lynch G. et al.Deregulation of thephosphatidylinositol-3 Kinase signaling cascade Is associated with neurodegeneration in Npc1-/- mouse brain. Am J Pathol 2005; 167: 1081—1092.

9.Billah M.M., Anthes J.C. The regulation and cellular functions of phosphatidylcholine hydrolisis. Biochem J 1990; 269: 281—291.

10.Bollag W.B., Zhong X., Dodd M.E. Phospholipase D signaling and extracellular signal-regulated kinase-1 and -2 phosphorilation (activation) are required for maximal phorbol ester-induced transglutaminase activity, a marker of keratinocyte differentiation. J Pharmacol Exp Ther 2005; 312: 1223—1231.

11.Borda T.G., Gremaschi G., Sterin-Borda L. Haloperidol-mediated

phosphoinositide hydrolisis via activation of α1-adrenoreceptors in frontal cerebral rat cortex. Canad J Physiol Pharmacol 1999; 7: 22—28.

12.Castillo M.R., Babson J.R. Са(2+)-dependent mechanisms of cell injury in cultured cortical neurons. Neuroscie 1998; 86: 1133—1144.

13.Citicoline. Altern Med Rev 2008; 13: 50—57.

14.Сutler R.G., Kelly J., Storie K. et al. Involvenment of oxidative stressinduced abnormalities in ceramide and cholesterol metabolism in brain aging and Alzheimer’s disease. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 2070— 2075.

15. De S.R., Agmone-Cat M.A., Nicolin A., Minghetti L. Expression of phosphatidylserine receptor and down-regulation of pro-inflammatory molecule production by its natural ligand in rat microglial cultures. J Neuropathol Exp Neurol 2000; 61: 237—244.

16.Farooqui A.A., Horrocks L.A., Farooqui T. Interactions between neural membrane glycerophospholipid and sphingolipid mediators: a recipe for neural cell survival or suicide. J Neurosci Res 2007; 85: 1834—1850.

17.Farooqui A.A., Ong W.Y., Horrocks L.A. Bichemical aspects of neurodegeneration in human brain: involvement of neural membrane

phospholipids and phospholipases A2. Neurochem. Res. 2004; 29: 1961— 1977.

18.Gasull T., Sarri E., DeGregorio-Rocasolano N., Trullas R. NMDA receptor overaction inhibits phospholipid synthesis by decreasing cholineethanolamine phosphotransferase activity. J. Neurosci. 2003; 23: 4100— 4107.

19.Gatlaz W.F., Cairns N.J., Levy R. et al. Decreased phospholipase A2 activity in the brain and in platelets of patients with Alzheimer’s disease. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 1996; 246: 12—131.

20.Griffin M.D., Mok M.L., Wilson L.M. et al. Phospholipid interaction induces molecular-level polimorphism in apoprotein C II amyloid fibrils via alternative assembly pathways. J Mol Biol 2008; 375: 240—256.

21.Guan Z.Z., Wang Y.N., Xiao K.Q. et al. Activityofphosphatidylethanolamine- N-methyltransferase in brain affected by Alzheimer’s disease. Neurochem Int 1999; 34: 41—47.

22.Hait N.C., Oskeritzian C.A., Paugh S.W. et al. Sphingosine kinases, sphingosine-1-phosphate, apoptosis and diseases. Biochim Biophys Acta 2006; 1758: 2016—2026.

23.Hashioka S., Han Y.H., Fujii S. et al. Phosphatidylserine and phosphatidylcholinecontaining liposomes inhibit amiloid beta and iterferon-gamma-induced microglial activation. Free Radic Biol Med 2007; 41: 945—954.

24.Hirabayashi T., Murayama T., Shimizu T. Regulatory mechanism and physiological role of cytosolic phospholipase A2. Biol Pharmacol Bull 2004;

27:1168—1173.

25.Horn J.-l., Janicki P.K., Sing G. et al. Reduced anestetic requirements in aged rats: association with altered brain synaptic plasma membrane Ca2+- ATPase pump and phospholipid methyltransferase I activites. Life Sci 1996;

59:PL 263—PL 268.

26.Kennedy B.P., Bottiglieri T., Arning E. et al. Elevated S-adenosylhomocysteine in Alzheimer brain influence on meyhyltransferases and cognitive function. J Neural Transm 2004; 111: 547—567.

27.Kidd P.M. A review of nutrients and botanicals in the integrative management of cognitive dysfunction. Altern Med Rev 1999; 4: 144—161.

28.Kingsley M. Effects of phosphatidylserine supplementation on exercising humans. Sports Med 2006; 36: 657—669.

29.Klein J. Membrane breakdown in acute and chronic neurodegeneration: focus on choline-containing phospholipids. J Neural Transm 2000; 107: 1027—1063.

30.Likidis A., Jackowski S. Regulation of mammalian cell membrane biosynthesis. Prog Nucleic Acid Res Mol Biol 2001; 65: 361—393.

31.Llahi S., Fain J.N. α1-adrenergic receptor-mediated activation of phospholipase D in rat cerebral cortex. J Biol Chem 1992; 267: 3672— 3685.

32.Martin-Pena A., Acebes A., Rodriguez J.-R. et al. Age-Independent synaptogenesis by phosphoinositide 3 kinase. J Neuroscience 2006; 26: 10199—10208.

33.Masgrau R., Servitja J.M., Young K.W. et al. Characterization of the metabotropic glutamate receptors mediating phospholipase C activation and calcium release in cerebellar granule cells: calcium-dependence of the phospholipase C response. Eur J Neurosci 2001; 13: 248—256.

34.McDaniel M.A. Maier S.F., Einstein G.O. Brain-specific nutrients: a memory cure? Nutration 2003; 19: 957—975.

35.Milstein S., Gude D., Spiegel S. Sphingosine-1-phosphate in neural signalling and function. Acta Pediat Suppl 2007; 96: 40—43.

36.Min D.S., Park S.K., Exton J.H. Characterization of a rat brain phospholipase D isozyme. J Biol Chem 1998; 273: 7044—7051.

37.Mohmmad A. H., Butterfild D.A. Protection against amyloid beta-peptide (1-42)-induced loss of phospholipid asymmetry in synaptosomal membranes by tricyclodecan-9-xanthogenate (D 609) and ferulic acid ethyl ester: implications for Alzheimer’s disease. Biochim Biophys Acta 2005; 140— 148.

38.Morgan C.P., Skippen A., Sequi B. et al. Phosphorilation of a distinct structural form of phosphatidylinositol transfer protein α at Ser166 by protein kinase C disrupt receptor-mediated phospholipase C signaling by inhibiting delivery of phosphatidylinositol to membranes. J Biol Chem 2004; 279: 47159—47171.

39.Mozzi R., Buratta S., Goracci G. Metabolism and functions of phosphatidylserine in mammalian brain. Neurochem Res 2003; 28: 195— 214.

40.Nacane M., Kubota M., Nakagomi T. et al. Lethal forebrain ischemia stimulates sphingomyelin hidrolisis and ceramide generation in the gerbil hippocampus. Neurosci Letters 2000; 296: 89—92.

41.Ohanian J., Ohanian V. Spingolipids in mammalian cell signalling. Cell Mol Life Sci 2001; 58: 2053—2068.

42.Oskeritzian C.A., Milstien S., Spigel S. Sphingosine-1-phosphate in allergic responses, asthma and anaphylaxis. Pharm Ther 2007; 115: 390—399.

43.Persard S., Panagia V. Abnormal synthesis of N-methylated phospholipids during calcium paradox of the heart. J Mol Cell Cardiol 1995; 27: 579— 587.

44.Pyne S., Pyne N.J. Sphingosine-1-phosphate signaling in mammalian cells. Biochem J 2000; 340: 385—402.

45.Ross B.M., Moszczynska A., Erlich J., Kish S.J. Phospholipid-metabolizing enzymes in Alzheimer’s disease: increased lysophospholipid acyltransferase

activity and decreased phospholipase A2 activity. J Neurochem 1998; 70: 786—793.

46.Ruvolo P.P. Ceramide regulates cellular homeostasis via diverse stress signaling pathways. Leukemia 2001; 15: 1153—1160.

47.Schaeffer E.L., Gatlaz W.F. Inhibition of calcium-independent phosohilipase

A2 activity in rat hippocampus acquisition of shortand long term memory. Psychopharmacology (Berl) 2005; 181: 392—400.

48.Schaeffer E.L., Gatlaz W.F. Cholinergic and glutamatergic alterations beginning at the early stages of Alzheimer’s disease: participation of the phospholipase A2 enzyme. Psychopharmacology (Berl) 2008; 198: 1—27.

49.Secades J.J., Lorenzo J.L. Citicoline: pharmacological and clinical review. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2006; 28: Suppl B: 1—56.

50.Sieber F.E., Traustman R.J., Martin L.J. Delayed neuronal death after global incomplete ischemia in dogs is accompanied by changes in phospholipase C protein expression. J Cerebral Blood Flow and Metabolism 1997; 17: 527— 533.

51.Singh I.N., Hall E.D. Multifaceted roles of sphingosine-1-phosphate: how does this bioactive sphingolipid fit with acute neurological injury. J Neurosci Res 2008; 86: 1419—1433.

52.Spigel S., Kolesnick R. Sphingosine-1-phosphate as therapeutic agent. Leukemia 2002; 16: 1596—1602.

53.Sun G.Y., Xu J., Jensen M.D., Simonyi A. Phospholipase A2 in the central nervous system: implication for neurodegenerative diseases. J Lipid Res 2004; 45: 205—213.

54.Tranberg M., Stridh M.H., Guy Y. et al. NMDA-receptor mediated efflux of N-acetylaspartate: physiological and/or pathological importance? Neurochem Int 2004; 45: 1195—1204.

55.Wallace M.A. Effects of Alzheimer’s disease-related β amiloid protein fragments on enzymes metabolising phosphoinositides in brain. Biochim Biophys Acta 1994; 1227: 163—167.

56.Wu B., Khagawa K., Yagyu K. et al. Phosphatidylinositol and PImonophosphate recover amyloid beta protein-induced inhibition of CL–- ATPase activity. Life Sci 2002; 72: 455—463.

57.Zembrzcka A., Kacprzak M. Apolipoprotein E4 and A beta peptide 1-42 inhibit polyphosphoinositide biosynthesis in rat brain cortex. Pol J Pharmacol 2003; 55: 911—913.

58.Zeng C., Lee J.T., Chen H. et al. Amyloid-beta peptide enhances tumor necrosis factor -alpha-induced NOS through neutral sphingomyelinase/ ceramide pathway in oligodendrocytes. J Neurochem 2005; 94: 702—712.

59.Zenser E.G., Hartman T., Grimm M.O.W. Amyloid beta-protein and lipid metabolism. Biochim Biophys Acta 2007; 1768: 1991—2001.

60.Zieminska E., Lazarewicz J.W. Extotoxic neuronal injury in chronic homocysteine neurotoxicity studied in vitro: the role of NMDA and group I metabotropic glutamate receptors. Acta Neurobiol Exper 2006; 66: 301— 309.