Журнал неврологии и психиатрии / 2010 / NEV_2010_11_007

Наиболее драматичным, ургентным и жизнеугрожающим состоянием в эпилептологии является эпилептический статус (ЭС).

ЭС — состояние, при котором эпилептические припадки столь часты и/или продолжительны, что формируется качественно иное эпилептическое состояние. При ЭС каждый последующий припадок возникает раньше, чем больной полностью вышел из предыдущего приступа, т.е. у него остаются выраженные нарушения сознания, гемодинамики, дыхания или гомеостаза [3, 8]. Несмотря на прогресс в лечении эпилепсии, проблема ЭС продолжает быть актуальной в связи с сохраняющейся стабильной заболеваемостью (10—20 на 100 000 населения в Европе и США) [47]. Хотя постстатусная летальность в последние годы уменьшилась, остается высокой отсроченная летальность: 40% субъектов, выживших в первые 30 дней после ЭС, умирают в течение последующих 10 лет [30]. Летальные исходы от симптоматического ЭС значительно повышают показатели летальности и смертности у пациентов с острыми церебральными заболеваниями и черепно-мозговыми травмами [49, 55]. Достаточно тяжелыми могут быть последствия даже бессудорожного ЭС в отношении когнитивных и других психических функций [8, 9].

Этиология ЭС. Причины, вызывающие ЭС, разнообразны. Возникновение ЭС у взрослых пациентов наиболее часто связывают с отсутствием комплаентности больных в период терапии и отменой ими противосудорожных препаратов (25% случаев), низкой концентрацией противоэпилептических препаратов (ПЭП) в плазме крови у пациентов с хронической эпилепсией (34%), наличием цереброваскулярных заболеваний, включая ин-

сульты (23%), изолированными соматогенными (симптоматическими) воздействиями (19—24%), аноксией или гипоксией (10—12%), метаболическими расстройствами (10—13%), злоупотреблением алкоголем с отменой лекарств (10—15%), инфекционными заболеваниями (8%) [21, 23, 24]; встречается и ятрогенный ЭС [8].

Патогенез ЭС. В основе патофизиологии ЭС лежит повреждение механизмов, которые блокируют развитие изолированного эпилептического припадка. Была показана [4, 5, 7, 9, 26] роль префронтальной коры как ключевого элемента системы противоэпилептической защиты и, соответственно, недостаточности системы антиэпилептической защиты как важнейшего механизма ЭС, что приводит к аномально устойчивому чрезмерному возбуждению или неэффективности рекрутирующего ингибирования [16, 32]. Была установлена [18, 19, 22, 40, 54] также абсолютная и относительная роль преобладания глутаматергической трансмиссии не только в развитии и поддержании ЭС, но и в происхождении альтерации нейронов (эксайтотоксическое воздействие с последующим каскадом реакций, ведущих к некрозу и апоптозу нейронов). Определенное значение придается нарушению процессов окислительного фосфорилирования в митохондриях с нарушением продукции энергии и кальциевого гомеостаза [17]. В инициации ЭС может иметь значение и дефицит ГАМК-опосредованного торможения, при котором отмечается разрушение ГАМКА-рецепторов на постсинаптической мембране (особенно в гиппокампе). Гибель постсинаптических ГАМКА-рецепторов является значимым патофизиологическим фактором для развития прогрессирующей фармакорезистентности к бензодиазепинам, барбитуратам и пропофолу [39]. Установленные селективная

утрата групп ингибиторных нейронов в области ворот зубчатой извилины и выпадение определенных субпопуляций интернейронов сопровождаются реорганизацией нейронов, основным морфологическим проявлением которой является спрутинг аксонов гранулярных клеток, направляющихся назад во внутренний молекулярный слой. Считают [34], что, изменяя круги нейронной циркуляции импульсов, указанное явление способствует эпилептогенезу, хотя не исключают [24, 53, 54], что оно может способствовать и восстановлению ингибиторных процессов.

Роль электроэнцефалографии в диагностике и терапии ЭС. Электроэнцефалография, несмотря на ее широкое использование в эпилептологии, недостаточно применяется в диагностике и контроле проводимой терапии при ЭС. Хотя явный ЭС конвульсивных припадков диагностируется без труда, с помощью ЭЭГ устанавливается диагноз в менее очевидных случаях. M. Privitera и соавт. [45] по ЭЭГ диагностировали ЭС у 37% пациентов с измененным сознанием и атипичным проявлением припадков. Эти авторы, а также M. Walker и соавт. [58] считают, что ЭЭГ незаменима для диагностики бессудорожного ЭС. Большое значение запись ЭЭГ имеет при диагностике ЭС, в рамках которого могут возникать бессудорожные парциальные припадки, а также при ЭС абсансов и электрическом ЭС медленноволнового сна и неэпилептическом психогенном статусе [27, 47, 50].

С помощью ЭЭГ также регистрируется окончание ЭС. R. DeLorenzo и соавт. [22] при мониторировании состояния пациентов минимум в течение 24 ч после исчезновения клинических проявлений ЭС обнаружили, что почти у половины из них имелись электрографические признаки припадка. Эти исследователи сделали вывод, что длительная запись электроэнцефалограммы (ЭЭГмониторинг) является необходимой для оказания оптимальной помощи пациентам с ЭС.

По мнению J. Sirven и соавт. [52], пациентам с ЭС, у которых эпилептические припадки быстро возобновляются (после проведенной терапии), ЭЭГ-мониторинг должен осуществляться минимум в течение 24 ч (чтобы застраховаться от возобновления приступов). Мониторирование ЭЭГ также рекомендуется, если периодические изменения появляются в ЭЭГ у пациента с измененным сознанием, у которого отсутствуют очевидные припадки. Периодические эпилептиформные проявления у таких пациентов дают основание предположить возможность предшествующего ЭС, и тщательный мониторинг может сделать более понятной причину возникновения повторяющихся ЭС и своевременно выявлять их.

Терапия ЭС. Быстрая и эффективная терапия ЭС является ключевым моментом для предотвращения его неблагоприятных последствий — неврологических и соматических патологических состояний. Лечение должно проводиться одновременно в 4 направлениях: 1) купирование ЭС; 2) предотвращение повторных приступов;

3)лечение основного заболевания, обусловливающего появление эпилептических припадков, в том числе ЭС;

4)лечение осложнений [15].

Препарат, применяемый для купирования ЭС, должен удовлетворять следующим критериям: 1) обладать простотой использования, по возможности применяться внутривенно; 2) вызывать быстрое наступление эффекта;

3)иметь долгосрочное противоэпилептическое действие;

4)иметь минимальные кардиореспираторный и другие

системные побочные эффекты; 5) не вступать в лекарственные взаимодействия; 6) обладать простотой перехода на пероральные формы приема [13, 25, 43].

Более 30 лет одними из самых эффективных препаратов при генерализованных и парциальных припадках считаются вальпроаты [2, 14, 31]. Они эффективны как при монотерапии эпилепсии, так и при сочетании с другими антиконвульсантами (карбамазепином, дифенином, ламотриджином), поэтому они нашли широкое применение в клинической практике.

Вальпроаты обладают не только антиконвульсивным действием, но и анксиолитическим, стабилизирующим настроение, антимигренозным и антиноцицептивным влиянием; кроме того, они способны корригировать поведенческие расстройства у пожилых пациентов [20, 31, 42]. Эти эффекты связаны с действием на ГАМКергическую систему. Вальпроевая кислота увеличивает концентрацию постсинаптического ГАМК путем его синтеза (повышает активность декарбоксилазы глютаминовой кислоты — фермента, участвующего в синтезе ГАМК) и/или ингибирования ее катаболизма (ингибирует ГАМКтрансаминазу — фермент, расщепляющий ГАМК). Более того, вальпроаты могут стимулировать норадренергическую и серотонинергическую нейротрансмиссию, что может иметь большое значение в ее антимигренозном и стабилизирующем настроение эффектах [31].

Определен спектр форм эпилепсии, при которых вальпроаты являются препаратами первой очереди выбора. Эффективные при абсансных формах (пикнолепсия, эпилепсия с миоклоническими абсансами, ювенильная абсансная эпилепсия), они являются также средством первой очереди выбора при миоклонически-астатической эпилепсии у детей раннего возраста, эпилепсии чтения, фотосенситивной, ювенильной миоклонической эпилепсиях. Кроме того, вальпроаты эффективны при лечении парциальных эпилепсий [31]; признано также, что вальпроаты являются средством выбора при ряде симптоматических эпилепсий.

С 2008 г. в России зарегистрирована инъекционная форма оригинального препарата вальпроевой кислоты — конвулекса (GEROT PHARMAZEUTIKA, Австрия). Ампулы конвулекса содержат готовый к применению раствор для внутривенного введения: 500 мг действующего вещества — вальпроата натрия в 5 мл раствора.

Равновесная концентрация препарата при внутривенном введении достигается в течение нескольких минут и может поддерживаться с помощью медленной инфузионной терапии. Терапевтическая концентрация препарата в плазме крови колеблется в пределах 50—150 мг/л. Вальпроевая кислота связывается с белками плазмы на 90—95% при концентрации ее в плазме крови до 50 мг/л и на 80—85% — при концентрации 50—100 мг/л; при уремии, гипопротеинемии и циррозе ее связывание белками снижено. Уровни концентрации в спинномозговой жидкости коррелируют с величиной, не связанной с белками фракции препарата, составляя около 10% от уровня в сыворотке. Вальпроевая кислота проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Концентрация в грудном молоке составляет 1—10% концентрации препарата в плазме крови матери. Препарат подвергается глюкуронированию и окислению в печени, метаболиты и неизмененная вальпроевая кислота (1—3% от дозы) выводятся почками, а небольшие количества — с фе-

калиями и с выдыхаемым воздухом. Период полувыведения (Т1/2) препарата составляет у здоровых испытуемых и при монотерапии от 8 до 20 ч; при сочетании с ферментиндуцирующими лекарственными средствами Т1/2 может составлять 6—8 ч вследствие индукции ими метаболических ферментов печени; у пациентов с нарушением функции печени и пожилых больных он может быть значительно более длительным [31].

Вотличие от бензодиазепинов препараты вальпроевой кислоты не влияют на гемодинамику и дыхание, поэтому они могут применяться внутривенно и при необходимости струйно не только у взрослых, но и у детей. Кроме того, вальпроаты не вызывают седации, и поэтому их применение не грозит усугублением расстройств сознания [6]. В то же время необходимо помнить, что вальпроевая кислота противопоказана пациентам с нарушением функций печени и поджелудочной железы, при геморрагическом диатезе, порфирии, гиперчувствительности (к ней), с осторожностью должна использоваться у беременных [16, 31].

Втаблице на основании медицинских Международных стандартов для купирования ЭС [36, 44] приведены сравнительные данные по фармакологии вальпроевой кислоты и других применяемых внутривенно препаратов. Из нее видно, что вальпроаты отличаются более благоприятным фармакологическим профилем по сравнению с другими антиконвульсантами.

Втечение последних 15—20 лет в многочисленных исследованиях [11, 29, 33, 35, 38, 43, 57, 59] была установлена высокая эффективность и хорошая переносимость вальпроатов при внутривенном введении при купировании ЭС у взрослых и детей.

Вработе L. Morton и соавт. [38] изучалась переносимость внутривенного введения вальпроата у поступивших

вотделение интенсивной терапии с ЭС 27 больных, 3 из которых проводилось внутривенное капельное введение дофамина из-за падения АД. Внутривенное введение вальпроата не вызывало ухудшений в кардиоваскулярном, респираторном и неврологическом статусе, в том числе и у указанных 3 пациентов. Авторами были предложены следующие дозовые режимы: для взрослых однократная доза введения 500—2600 мг, суточная доза — 1000—3600 мг. Для детей однократная доза составляла 10—45 мг/кг, суточная — 10—118 мг/кг массы тела.

S. Knake и соавт. [28] проводили терапию ЭС внутривенным введением вальпроата у 31 пациента с эпилепсией, анализируя тип припадков, предшествующее лечение, продолжительность ЭС и побочные эффекты проводимой терапии. ЭС был классифицирован как статус простых парциальных припадков, сложных парциальных припадков и вторично-генерализованных тонико-клонических припадков у 22,6% пациентов, как статус первичногенерализованных тонико-клонических припадков у

12,8% и у 19,4% пациентов — как статус абсансов. У 13 (41,9%) пациентов после внутривенного введения вальпроата в качестве средства первой или второй очереди выбора ЭС был купирован. Общий позитивный результат получен у 71% пациентов при сочетании внутривенного введения вальпроата и бензодиазепинов. При внутривенном введении вальпроата у пациентов не было отмечено серьезных побочных эффектов.

Сходные результаты с приведенной выше работой были получены в исследовании S. Sinha и D. Naritoku [51], которые изучали влияние внутривенного введения вальпроата на сердечно-сосудистую систему при ЭС у пожилых больных с нестабильностью функции этой системы. Авторы пришли к выводу о полной безопасности лечения вальпроатами.

Вболее позднем исследовании, проведенном C. Peters

иB. Pohlmann-Eden [43], изучалось влияние вальпроатов при серийных припадках (34 больных) и при ЭС (35). Вальпроат вводился внутривенно в дозах 15—16 мг/кг массы тела с последующей поддерживающей инфузионной терапией в дозе 0,5—4 мг/кг массы тела в час в интервале от 2 ч до 10 дней. Медикаментозная ремиссия была установлена у 29 (85,3%) пациентов с серийными припадками и у 27 (77,1%) при ЭС. Ни у одного из пациентов не было зафиксировано сердечно-сосудистых побочных эффектов, включая гипотензию. Наилучший терапевтический эффект (у 92,9% пациентов) был отмечен у больных с ЭС сложных парциальных припадков, наихудший — при статусе атипичных абсансов.

В2006 г. U. Misra и соавт. [37] провели проспективное рандомизированное клиническое испытание внутривенной формы вальпроата в сравнении с препаратом фенитоина для внутривенного введения у 68 пациентов различного возраста (большинство из которых были взрослыми) с судорожным ЭС. Припадки были купированы у 66% пациентов в группе вальпроата (30 мг/кг в течение 15 мин) и у 42% — в группе фенитоина (18 мг/кг по 50 мг/мин); полученные различия оказались статистически достоверными (p<0,05). В этом же исследовании было установлено достоверное терапевтическое преимущество вальпроата по отношению к фенитоину и у пациентов при рефрактерном ЭС (79 и 42% соответственно). Побочные эффекты у пациентов сравниваемых групп значимо не различались, хотя в группе фенитоина чаще регистрировались гипотензия и угнетение дыхания. В другом контролируемом рандомизированном проспективном исследовании, проведенном P. Agarwal и соавт. [12], сравнивали эффективность внутривенного вальпроата и внутривенного фенитоина (по 50 человек в каждой группе) у пациентов после неудачной терапии ЭС бензодиазепинами. Авторы установили преимущество эффективности вальпроатов, особенно при раннем начале терапии.

1.Евтушенко С.К., Голубева И.Н., Прохорова Л.М. и др. Внутривенная форма конвулекса как эффективное средство при учащении эпилептических приступов и предстатусных состояний у младенцев и детей. Международный неврол журн 2009; 5: 27: 84—88.

2.Зенков Л.Р. Место вальпроатов в современном лечении эпилепсии. Неврол журн 2002; 7: 31—33.

3.Карлов В.А. Эпилептический статус. М: Медицина 1974.

4.Карлов В.А., Петренко С.Е. Значение функционального состояния орбитофронтальной коры и хвостатого ядра в эпилептогенезе. Нейрофизиологические механизмы эпилепсии. Тбилиси: Мецниереба 1980; 221—228.

5.Карлов В.А., Овнатанов Б.С. Медиобазальные эпилептические очаги и абсансная активность на ЭЭГ. Журн невропатол и психиат 1987; 6: 805—811.

6.Карлов В.А., Андреева О.В. Применение инъекционного депакина при лечении эпилептического статуса. Рус мед журн 2001; 20: 889—893.

7.Карлов В.А., Гнездицкий В.В. Префронтальная кора и эпилептогенез. Восточная конференция «Эпилепсия и нейрофизиология», 3-я. Украина, Крым. Гурзуф 2001; 18.

17.Cock H. The role of mitochondria in status epilepticus. The 1st London Colloqium on Status Epilepticus. Platform Presentation. Abstracts 2007; 16— 18.

18.Coulter D.A. Chronic alteration in the limbic system after status epilepticus. Epilepsia 1999; Suppl 1: 23—33.

19.Coulter D.A., DeLorenzo R.J. Basic mechanisms of status epilepticus. Adv Neurol 1999; 79: 725—733.

20.Davis R., Peters D.H., Mctavish D. Valproic acid. A reappraisal of its pharmacological properties and clinical efficacy in epilepsy. Drugs 1994; 47: 332—372.

21.DeLorenzo R.J., Hauser W.A., Towne A.R. et al. A prospective, populationbased epidemiologic study of status epilepticus in Richmond, Virginia. Neurology 1996; 46: 1029—1035.

22.DeLorenzo R.J., Waterhouse E.J., Towne A.R. et al. Persistent nonconvulsive status epilepticus after the contrile of convulsive status epilepticus. Epilepsia 1998; 39: 833—840.

23.DeLorenzo R. Clinical syndromes and epidemiology of status epilepticus. In: H. Lüders, S. Noachtar (eds.). Epileptic seizures: pathophysiology and clinical semiology. Philadelphia: Churchill Livingstone 2000; 697—710.

М 2007; 81.

9.Карлов В.А. Эпилептический статус. В кн.: Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин. М: Медицина 2010; 483—511.

10.Холин А.А., Ильина Е.С., Лемешко И.Д. и др. Злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества. Опыт применения инъекционной формы конвулекса при младенческом эпилептическом статусе (наблюдение из практики). Журн неврол и психиат 2010; 3: 17—24.

11.Холин А.А., Воронкова К.В., Пылаева О.А., Петрухин А.С. Эффективность и безопасность внутривенного применения вальпроатов. Журн неврол и психиат 2010; 3: 55—59.

12.Agarwal P., Kumar N., Chandra R. et al. Randomized study of intravenous valproate and phenitoin in status epilepticus. Seizure 2007; 16: 6: 527—532.

new connections with inhibitory interneurons in patients with tempolal lobe epilepsy. 8th European Congress of Epileptology. Berlin, 21—25st September 2008. Abstracts: 187.

25.Josef I., Sirven M.D. Management of Status Epilepticus. Am Fam Physician 2003; 68: 469—476.

26.Karlov V.A., Ovnatanov B.S., Zubakina T.G. Epilepsy with combination of absence and focal activity on EEG. Epilepsia 1997; 38: 214.

27.Karlov V.A. Clinico-electrographic variants of absence status epilepticus. Innsbruck 2009; 38.

28.Knake S., Vescovi M., Hamer H.H. et al. Intravenous sodium valproate in the treatment of status epilepticus. American Epilepsy Society 53-rd Annual Meeting, Orlando, Florida, 3—9 December 1999. Epilepsia 1999; 40: Suppl 7: 150.

lution widens the emergency armamentarium. Neuronews. The NeurologyPortal 2008; 7: 1—6 (www.neuronews.de/media/doc/valproate_SE_ eng_2008.pdf

14.Bourgeois B.F.D. Valproic acid: clinical use. In: RH. Levy, RH. Mattson, BS. Meldrum (eds.). Antiepileptic drugs. 4th Ed. New York: Raven Press 1995; 633—639.

15.Chang C.W.J., Bleck T.P. Status epilepticus. Neurol Clin 1995; 13: 529— 548.

16.Chen J.W.Y., Wasterlain C.G. Status epilepticus: pathophysiology and management in aduits. Lancet Neurol 2006; 5: 246—256.

review of the evidence. Epilepsia 2006; 47: 39.

30.Logroscino G., Hesdorffer D.C., Cascino G. Mortality after a first episode of status epilepticus in the United States and Europe. Epilepsia 2005; 46: Suppl 11: 46—48.

31.Löscher W. (ed) Valproate. Birkhäuser: Verlag 1999; 281.

32.Lowenstein D.H., Alldredge B. Status epilepticus. New Engl J Med 1998; 338: 14: 970—976.

33.Ma L., Yung A., Yau E., Kwong K. Clinical Guidelines on Management of prolonged seizures, serial seizures and convulsive status epilepticus in children. HK J Paediat (new Series) 2010; 15: 52—63.

ter status epilepticus. Epilepsia 1999; 40: Suppl 1: 9—20.

35.Mehta V., Singhi S. Intravenous sodium valproate versus diazepam infusion for the control of refractory status epilepticus in children. Randomised controlled trial. J Child Neurol 2007; 22: 10: 1191—1197.

seizures. Curr Opin Neurol 2002; 15: 207—211.

48.Rosenow F., Hamer H., Knake S. The epidemiology of convulsive and nonconvulsive status epilepticus. The 1st London Colloqium on Status Epilepticus. Platform Presentation. Abstracts 2007; 59—60.

ment of status epilepticus in adults. Eur J Neurol 2010; 17: 348—355.

37.Misra U.K., Kalita J., Patel R. Sodium valproate vs phenitoin in status epilepticus: a pilot study. Neurology 2006; 67: 2: 340—342.

38.Morton L.D., Towne A.R., Garnett L.K. et al. Intravenous valproate tolerability in an intensive care setting for the treatment of status epilepticus (SE). American Academy of Neurology 53 rd Annual Meeting, Philadelphia, Pennsylvania, 5—11 May 2001. Epilepsia 2001.

39.Naylor D.E., Liu H., Wasterlain C.G. Trafficking of GABA(A) receptors, loss of inhibition and a mechanism of pharmacoresistance in status epilepticus. J Neurosci 2005; 25: 7724—7733.

40.Olney J.W. Exitotoxines, an overview. K. Fute et al. (eds.). Exitotoxines. New York 1984; 82—96.

41.Olsen K.B., Taubell E., Gjerstad L. Valproate is an effective, well-tolerated drug for treatment of status epilepticus/serial attacks in adults. Acta Neurol Scand Suppl 2007; 187: 51—54.

42.Perucca E. Pharmacological and therapeutic properties of valproate: a summary after 35 years of clinical experience. CNS Drugs 2002; 16: 695—714.

43.Peters C.A.N., Pohlmann-Eden B. Intravenous valproate as an innovative therapy in seizure emergency situations including status epilepticus — experience in 102 adult patients. Seizure 2005; 14: 164—169.

44.Pohlmann-Eden B., Peters C.A.N. Use of intravenous valproate in status epilepticus. Akt Neurologie 2001; 28: 480—486.

45.Privitera M., Hoffman M., Moore J.L., Jester D. EEG detection of nontonicclonic status epilepticus in patients with altered consciousness. Epilepsy Res 1994; 18: 155—166.

46.Ramsay R.E., Lowe M.L., Detoledo J.C. et al. Safety of high doses of intravenous valproic acid. Neurology 1999; 52: Suppl 2.

role of aetiology, age and consciousness impairment at presentation. J Neurol Neurosurg Psychiat 2006; 77: 611—615.

50.Rüegg S. Non-convulsive status epilepticus in adults - an overview. Schweiz Arch Neurol Psychiat 2008; 159: 53—83.

51.Sinha S., Naritoku D.K. Intravenous valproate is well tolerated in unstable patients with status epilepticus. Neurology 2000; 55: 5: 722—724.

52.Sirven J.I., Waterhouse E. Management of Status Epilepticus. Am Fam Physician 2003; 68: 469—476.

53.Sloviter R.S. Status epilepticus — induced neuronal injury and network reorganization. Epilepsia 1999; Suppl 1: 34—39.

54.Sloviter R.S., Zappone C., Bumanglag A. et al. On the relevance of prolonged convulsive status epilepticus in animals to the etiology and neurobiology of human temporal lobe epilepsy. The 1st London Colloqium on Status Epilepticus. Platform Presentation. Abstracts 2007; 3—5.

55.The 1st London Colloqium on Status Epilepticus. Platform Presentation. Abstracts 2007.

56.Tiamkao S., Sawanyawisuth S. Predictors and prognosis of status epilepticus treated with intravenous sodium valproate. Epileptic Dis 2009; 11: 3: 228— 231.

57.Trinka E. The use of valproate and new antiepileptic drugs in status epilepticus. Epilepsia 2007; 48: Suppl 8: 49—51.

58.Walker M., Cross H., Smith S. et al. Nonconvulsive status epilepticus: Epilepsy Research Foundation Workshop reports. Epileptic Dis 2005; 7: 253— 296.

59.Yu K.T., Mils S., Thompson N., Cunanan C. Safety and efficacy of intravenous valproate in pediatric status epilepticus and acute repetitive seizures. Epilepsia 2003; 44: 724—726.