Журнал неврологии и психиатрии / 2010 / NEV_2010_11_021

Болезнь Паркинсона (БП) является прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, связанным с преимущественной дегенерацией дофаминергических нигростриарных нейронов, что приводит к дисфункции базальных ганглиев [1, 4—6]. Таким образом, на нейрохимическом уровне основным патогенетическим механизмом формирования этой нозологической формы является дефицит нейромедиатора дофамина. В результате клинически формируется синдром паркинсонизма, проявляющийся в первую очередь сочетанием гипокинезии с признаками мышечной ригидности по пластическому типу, тремором покоя и появлением на более поздних стадиях заболевания постуральных нарушений [1, 4—6]. Основным методом терапии моторных проявлений БП с 60-х гг. прошлого столетия является заместительное применение леводопы, препарата — предшественника дофамина, поскольку собственно дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер.

До настоящего времени препараты этой группы остаются «золотым стандартом» по эффективности лечения БП [3, 4, 17, 18, 27]. Препараты леводопы способны длительно компенсировать моторные проявления заболевания. Однако дальнейшая практика применения леводопы выявила ряд проблем, касающихся как фармакокинетики собственно леводопы, так и патоморфоза клинической

картины паркинсонизма на фоне такой терапии [1, 3, 6]. Леводопа имеет короткий период полужизни в плазме крови — около 60—90 мин, поскольку бóльшая ее часть метаболизируется периферической ДОФА-декарбокси- лазой [1, 6]. Второй по значимости путь утилизации леводопы — это ее преобразование с помощью фермента катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) в 3-О-метилдопа

— метаболит, не превращающийся в дофамин и не стимулирующий дофаминовые рецепторы, но конкурирующий с леводопой за систему активного транспорта аминокислот в стенке кишечника и гематоэнцефалическом барьере [13, 14]. Вследствие разрушения на периферии большей части леводопы для достижения клинического эффекта необходимо применение «огромных» дозировок препарата, что неизбежно приводит к формированию большого числа побочных эффектов. Для решения этой задачи первоначально были синтезированы ингибиторы периферической ДОФА-декарбоксилазы — бенсеразид и карбидопа [8], с последующей разработкой двухкомпонентных препаратов леводопы (леводопа + бенсеразид; леводопа + карбидопа), что позволило увеличить биодоступность леводопы и, в итоге, достигать тех же клинических эффектов, но при значительно более низких дозах [6, 20]. В настоящее время препараты «чистой» леводопы не применяются.

Использование препаратов, содержащих леводопу, начиная с 60-х гг. прошлого столетия произвело революцию в лечении БП, поскольку клинические симптомы паркинсонизма на фоне терапии значительно облегчались, увеличивалась повседневная активность, возрастало качество жизни, существенно выросла продолжительность жизни пациентов с БП. Однако по мере увеличения числа пациентов, получающих терапию леводопой, и продолжительности лечения этим препаратом, было обнаружено, что эффективность терапии БП леводопой постепенно снижается. В частности, с течением времени наблюдался патоморфоз клинической картины заболевания

— появлялись моторные флюктуации и лекарственные дискинезии [2—4, 6, 12, 20].

Наиболее часто первым появляется так называемый феномен снижения эффекта разовой дозы препарата (феномен «истощения», «изнашивания» разовой дозы), когда клинического эффекта принятого лекарственного средства не хватает до последующего приема. Первым признаком формирования феномена «истощения» эффекта препаратов леводопы часто становится усиление выраженности симптомов паркинсонизма в ночное время и утром, после большого перерыва в приеме препаратов, а также когда пациенты случайно пропускают очередной прием леводопы [3—6]. В начале периоды прекращения действия препарата носят предсказуемый характер, переход от компенсированного состояния (период «включения», «onпериод») к периоду декомпенсации (период «выключения», «off-период») осуществляется плавно, постепенно. В дальнейшем, по мере прогрессирования заболевания, смена фаз «включения» и «выключения» происходит более резко, что получило название феномена «включения— выключения», который проявляется достаточно быстрым (в среднем в пределах четверти часа) наступлением и прекращением действия разовой дозы препарата, содержащего леводопу. В последующем вышеназванные колебания состояния становятся непредсказуемыми и не зависят от того, принял пациент препарат или нет. Такой патоморфоз БП значительно утяжеляет качество жизни пациента и поэтому является основной проблемой в тактике ведения пациентов на поздних стадиях заболевания [2—4, 6, 20, 25].

Основным патогенетическим механизмом формирования этих моторных феноменов в настоящее время считают постепенное уменьшение по мере прогрессирования заболевания числа дофаминергических нейронов в черной субстанции, терминали которых формируют пресинаптические окончания, в которых накапливается дофамин. В то же время равномерное выделение дофамина в синаптическую щель обеспечивает постоянную фоновую активацию постсинаптических дофаминовых рецепторов, что обусловливает продолжительный эффект леводопы на ранних стадиях заболевания. По мере уменьшения числа этих нейронов падают их так называемые буферные свойства, в результате концентрация дофамина в синапсах начинает зависеть от концентрации леводопы в крови. Формируется так называемая пульсирующая стимуляция дофаминергических рецепторов, что приводит к их вторичной перестройке [3, 16, 21, 24, 29].

Изложенные данные привели к появлению новых направлений в исследованиях. Первое направление — стабилизация концентрации леводопы в крови. С этой целью были синтезированы так называемые ретардные лекар-

ственные формы леводопы — препараты с медленным высвобождением (мадопар ГСС, синемет SR), созданы системы постоянной подачи леводопы в кишечник с помощью инфузомата (дуодопа) [11, 19]. Второе направление

—поиск лекарственных средств с другими механизмами действия, что дало клинической практике группу агонистов дофаминовых рецепторов, действующих, как следует из названия, непосредственно на дофаминовые рецепторы, в обход погибающих дофаминергических нейронов (пирибедил, прамипексол), а также препараты с другими механизмами действия, влияющие на увеличение концентрации дофамина в синапсе — амантадины (мидантан, ПК-мерц), ингибиторы ферментов, разрушающих дофамин, — МАО-В (селегилин, разагилин) и КОМТ (толкапон, энтакапон).

В2003 г. был создан и стал применяться в клинической практике новый комбинированный трехкомпонентный препарат — сталево, содержащий леводопу и два ингибитора, один из которых блокирует периферическую ДОФА-декарбоксилазу (карбидопа), а второй является ингибитором КОМТ (энтакапон), так как было показано, что в условиях блокады периферической ДОФАдекарбоксилазы значительно активизируется путь метаболизма леводопы с помощью КОМТ. При использовании двухкомпонентных препаратов леводопы уже в течение 1-го года уменьшается биодоступность леводопы, нарастают колебания ее концентрации в плазме крови и как итог — ослабляется терапевтический эффект. В связи с этим применение препарата леводопы нового поколения, имеющего в своем составе карбидопу и энтакапон (сталево), является более конструктивным подходом, особенно с момента появления первых признаков феномена «истощения» дозы. Благодаря этому достигается существенное увеличение биодоступности леводопы (до 50%), время полувыведения возрастает до 85%, концентрация леводопы в плазме крови стабилизируется на терапевтическом уровне. Согласно проведенным международным сравнительным клиническим исследованиям (КИ III фазы), перевод пациентов с флюктуациями с традиционных препаратов леводопы на леводопу/карбидопу и энтакапон (сталево) способствует значительному улучшению контроля моторных и немоторных симптомов БП, увеличению продолжительности эффекта леводопы на 2 ч, повышению качества жизни. Благодаря этим данным энтакапону был присвоен наивысший уровень доказательности (А) в терапии флюктуаций [13—15, 19, 22, 31]. В России энтакапон существует только в составе трехкомпонентного препарата леводопы — сталево.

Целью настоящего исследования была оценка модифицирующего влияния трехкомпонентного препарата, содержащего леводопу, карбидопу и энтакапон — сталево

—на выраженность предсказуемых моторных флюктуаций у пациентов, страдающих БП.

Материал и методы

Исследование осуществлялось на базе кабинета экстрапирамидных расстройств клинико-диагностического отдела Московского областного научно-исследователь- ского клинического института им. М.Ф. Владимирского.

В открытое исследование были включены 40 пациентов, 20 женщин и 20 мужчин (средний возраст — 67,2± 8,7 года). Продолжительность заболевания — 6,2±2,2 года.

Все пациенты имели предсказуемые моторные флюктуации. Спектр расстройств был следующий: феномен «истощения» разовой дозы был отмечен у 52,5% пациентов, предсказуемый феномен «включения—выключения»

— у 47,5%, дискинезии отмечены у 47,5% больных. Все пациенты исходно получали терапию двухкомпонентными препаратами леводопы в средней суточной дозе 500± 153 мг, которая была стабильна в течение 3 мес до начала лечения сталево. Степень выраженности двигательных расстройств по шкале Хена—Яра соответствовала: III ст. у 29 (72,5%) пациентов, II ст. — у 11 (27,5%).

До назначения сталево оценивался соматический статус пациента с целью выявления клинически значимых соматических заболеваний, анализировались данные лабораторных обследований (общее и биохимическое исследования крови, общий анализ мочи), проводилась запись ЭКГ.

Сталево назначался путем одномоментной замены двухкомпонентного препарата. При этом проводили перерасчет дозировки в соответствии с исходной суточной дозой по леводопе. Обследование пациентов осуществляли дважды — до лечения и через 6 мес от начала терапии. Оно включало клинико-неврологическое обследование с количественной оценкой выраженности расстройств по унифицированной рейтинговой шкале оценки проявлений БП (УШОБП) и ее разделам (повседневной активности, двигательных нарушений и состояния психических функций) в фазе оптимального самочувствия («включения»). Для оценки выраженности моторных флюктуаций применяли анкетный опросник колебаний моторики и дневник самооценки состояния пациента.

Результаты

На фоне проводимого лечения через 6 мес терапии положительная динамика наблюдалась в 95% случаев (38 пациентов). У 1 (2,5%) пациента результат терапии был отрицательным в связи с усилением выраженности дискинезий на фоне терапии трехкомпонентным препаратом, что потребовало его отмены и возврату к исходной терапии двухкомпонентными препаратами. В 1 (2,5%) случае перевод пациента на лечение сталево не привел к существенным изменениям самочувствия. Оценка полученных результатов показала статистически значимое улучшение двигательной активности. В частности, по разделу II шкалы УШОБП (повседневная активность) отмечено статистически значимое (p<0,05) уменьшение суммарного балла, что свидетельствует в пользу расширения способности к самообслуживанию. По разделу III шкалы УШОБП (двигательная активность) отмечено уменьшение выраженности двигательных расстройств (p<0,05), что преимущественно было обусловлено уменьшением выраженности гипокинезии и ригидности. Оценка про-

должительности периода «выключения» показала статистически значимое (p<0,05) снижение на 1,2 ч. Эти данные более подробно приведены в таблице. Из нее видно, что изменений в состоянии психических функций в процессе лечения не произошло.

Среди побочных явлений у 4 (10%) пациентов наблюдалась тошнота, в 1 (2,5%) случае — головная боль. Выраженность тошноты лишь в 1 случае потребовала назначения домперидона. В остальных случаях дополнительная лекарственная коррекция не потребовалась, симптомы носили транзиторный характер.

Обсуждение

Обычно первой из моторных флюктуаций появляется феномен «истощения» разовой дозы. Наиболее часто применяемым вариантом коррекции этого нарушения является увеличение кратности приема препаратов леводопы при первоначальной сохранности общей суточной дозы. Однако данный подход имеет ограничения, что связано с наличием определенного порога концентрации разовой дозировки препарата, которая приводит к появлению клинического эффекта («включению»), поэтому увеличение частоты приема препарата более 6 раз в сутки нецелесообразно. Второй вариант — применение ретардных форм препаратов леводопы — препаратов с медленным высвобождением (мадопар ГСС, синемет SR), однако необходимо отметить, что при этом разовая эффективность препарата снижается в среднем на 30%, что требует перерасчета дозы в сторону ее увеличения. Также в случае снижения клинической эффективности возможна комбинация ретардных и стандартных лекарственных форм леводопы, а в ряде случаев требуется добавление диспергируемой формы, позволяющей достаточно быстро достичь пика концентрации леводопы в крови, что приводит к «включению» пациента [1, 4—6, 11].

Добавление к стандартным препаратам леводопы противопаркинсонических средств с другими механизмами действия в настоящее время стало широко применяться в терапии феномена «истощения» дозы. Обычно делают выбор между 4 основными группами лекарственных препаратов. К ним относят агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы моноаминоксидазы типа В (МАО-В), ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), реже применяют амантадины.

К ингибиторам МАО-В относят селегилин и разагилин [23, 31]. Среди агонистов дофаминовых рецепторов в настоящее время в России преимущественно применяют неэрголиновые агонисты дофаминовых рецепторов (пирибедил, прамипексол) в связи с лучшим профилем безопасности по сравнению с классом эрголиновых препаратов (бромокриптин). Как показали контролируемые исследования, добавление агонистов дофаминовых рецеп-

торов уменьшает период «выключения» в среднем на 1—2 ч в сутки [6, 26].

Из двух ингибиторов КОМТ (энтакапон, толкапон) в настоящее время применяется энтакапон [4—7]. Применение толкапона ограничено его гепатотоксичностью, что требует регулярного контроля соответствующих показателей (трансаминазы и т.д.). В России в течение нескольких лет применяется комбинированный трехкомпонентный препарат сталево, состоящий из комбинации леводопы, ингибитора периферической ДОФА-декарбоксилазы — карбидопы и ингибитора КОМТ — энтакапона [9]. При оценке клинической эффективности было показано уменьшение периода «выключения» до 1,8—2 ч, улучшение показателей двигательной и повседневной активности, качества жизни [7, 9, 22]. Перевод пациента с двухкомпонентных препаратов (леводопа + бенсеразид; леводопа + карбидопа) на трехкомпонентный сталево (леводопа + карбидопа + энтакапон) осуществляется одномоментно, с предшествующего дня на следующий. При этом проводят пересчет дозы сталево по леводопе, так как каждая таблетированная форма содержит одинаковое количество энтакапона (200 мг) и различается уровнем дозы леводопы и карбидопы (возможные варианты: 50:12,5, 100:25, 150:37,5 мг леводопы и карбидопы соответственно) [9, 17]. В связи с увеличением эффективности терапии уровень дозы по леводопе оставляют прежним или снижают на 10—30%. Таблетки не делят, так как это приводит к снижению концентрации энтакапона.

Последний этап из доступных в настоящее время методов медикаментозной коррекции — применение систем, обеспечивающих постоянное введение леводопы в желудочно-кишечный тракт. Система постоянного дуоденального введения леводопы обеспечивает практически постоянную концентрацию леводопы в крови в течение периода, когда работает помпа [19].

Коррекция феномена «включения-выключения» основана на тех же принципах, что и коррекция феномена «истощения» разовой дозы. Отсроченное наступление эффекта разовой дозы корригируют оптимизацией всасывания леводопы в желудочно-кишечном тракте, для этого отменяют препараты, тормозящие моторику желудочнокишечного тракта (например, холинолитики), модифицируют диету, увеличивая количество пищевых волокон при достаточном количестве жидкости; препараты, содержащие леводопу, рекомендуют применять за 30 мин до еды, также добавляют лекарства, усиливающие моторику желудочно-кишечного тракта (домперидон) [3, 4, 6].

При прогрессировании БП ситуация усложняется — периоды «выключения» становятся непредсказуемыми. В такой ситуации возможно увеличить разовую дозу или использовать растворимые формы препаратов леводопы, изменить схему лечения — осуществить перевод на трехкомпонентный препарат леводопы, содержащий ингибитор КОМТ и/или добавить агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы МАО типа В [3, 4]. Однако эффективность данных методик на этом этапе заболевания обычно значительно ниже, что часто является относи-

тельным показанием к применению хирургических методик лечения.

Другой полюс проблемы — это появление с течением времени на фоне терапии леводопой лекарственных дискинезий. Патогенез этих расстройств связывают с сенситизацией дофаминергических рецепторов в условиях пульсирующей дофаминергической стимуляции, обусловленной постепенной гибелью дофаминергических нейронов, достигающей критического уровня [10]. Обычно дискинезии соотносят с фазами клинической эффективности леводопы. В связи с этим выделяют дискинезии «пика дозы», дискинезии периода «выключения» и так называемые двухфазные дискинезии, появляющиеся в начале и в конце действия леводопы. Дискинезии «пика дозы» обусловлены пиком концентрации препарата в крови, следовательно, тактика их коррекции — уменьшение разовой дозы. Наблюдающееся при этом нарастание симптомов паркинсонизма стараются компенсировать добавлением агониста дофаминовых рецепторов или амантадина. Дополнительно в особо тяжелых случаях добавляют клоназепам [3, 4, 6]. В данной ситуации также возможно применение постоянной дуоденальной инфузии леводопы или стереотаксическое вмешательство. Дискинезии периода «выключения» корригируют так же, как феномен «истощения» действия разовой дозы. Двухфазные дискинезии — наиболее сложный вариант для коррекции: пациенту предлагают применять последующую дозу леводопы до момента окончания действия предыдущей, что позволяет максимально отсрочить наступление дискинезий в фазу окончания действия препарата, иногда пробуют увеличить разовую дозу препарата, тем самым увеличивая период «включения».

В случае неэффективности медикаментозных методов коррекции моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий прибегают к нейрохирургическому вмешательству. В настоящее время в связи с бóльшим профилем безопасности предпочтение отдают методикам, основанным на высокочастотной стимуляции глубинных структур мозга (deep brain stimulation —DBS) [30].

Проведенное нами исследование показало высокую эффективность и хорошую переносимость препарата сталево, примененного у 40 пациентов со II—III стадиями БП. Лишь у 5 из 40 пациентов отмечены нежелательные побочные явления (головная боль и тошнота), что в 4 случаях не потребовало отмены препарата, и только у 1 пациента была проведена дополнительная лекарственная терапия. Высокая эффективность сталево у пациентов с моторными флюктуациями, показанная как в нашем, так и в ранее проведенных исследованиях, а также наивысший уровень доказательности энтакапона в терапии флюктуаций (А) позволяют заключить, что назначение сталево является методом выбора при коррекции двигательных расстройств у пациентов с БП на развернутых стадиях заболевания, особенно при снижении эффективности терапии двухкомпонентными препаратами леводопы, когда выявляются феномены «истощения дозы» и «включения— выключения».

ций при болезни Паркинсона. Журн неврол и психиат 2006; 106: 12: 74—80.

4.Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. М 2006; 256.

5.Литвиненко И.В. Болезнь Паркинсона. М 2006; 216.

6.Шток В.Н., Иванова-Смоленская И.А., Левин О.С. Экстрапирамидные расстройства. М: МЕДпресс-информ 2002; 606.

7.Яхно Н.Н., Нодель М.Р., Федорова Н.В. и др. Эффективность и переносимость препарата сталево при болезни Паркинсона. Неврол журн 2007; 12: 6: 1—5.

8.Birkmayer W. [Experimental results of the combined treatment of parkinsonism using L-DOPA and a decarboxylase inhibitory agent (Ro 4-4602)]. Wien Klin Wochenschr 1969; 81: 677—679.

9.Brooks D., Sagar H. and the UK-Irish Entacapone Study Group. Entacapone is beneficial in both fluctuating and non-fluctuating patients with Parkinson’s disease. A randomized, placebo-controlled, double-blind sixmonth study. J Neurol Neurosurg Psychiat 2003; 74: 1064—1072.

10.Brotchie J. The neuronal mechanism underlying levodopa-induced dyskinesias in Parkinson’s desease. Ann Neurol 2000; 47: 193—202.

11.Eichhorn T.E., Schrag A., Trenkwalder C. et al. Effectiveness of slow release L-DOPA/benserazide in treatment of end-of-dose akinesia in Parkinson’s desease. Nervenarzt 1995; 66: 12: 933—941.

12.Fahn S. The spectrum of levodopa-induced dyskinesias. Ann Neurol 2000; 47: 2—9.

13.Gordin A., Carasso R., Schechtman E. et al. Clinical advantages of COMT inhibition with entacapone. J Neural Transm 2004; 111: 1343—1363.

14.Hauser R. Levodopa/carbidopa/entacapone (Stalevo). Neurology 2004; 62: 64—71.

15.Horstink M. et al. Review of the therapeutic management of Parkinson’s disease. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies (EFNS) and the Movement Disorder Society-European Section (MDS-ES). Part II: late (complicated) Parkinson’s disease. EFNS task force article. Eur J Neurol 2006; 1—17.

16.Jankovic J. Motor fluctuations and dyskinesias in Parkinson’s disease. Mov Dis 2005; 20: Suppl 11: 11—16.

17.Katzenschlager R., Less A. Treatment of Parkinson’s disease: levodopa as the first choice. J Neurol 2002; 249: Suppl 2: 19—24.

1994; Suppl 3: 1—6.

19.Nyholm D., Nilsson Remahl A.I., Dizdar N. et al. Duodenal levodopa infusion monotherapy vs oral polypharmacy in advanced Parkinson disease. Neurol 2005; 64: Suppl 2: 216—223.

20.Olanow C. The scientific basis for the current treatment of Parkinson’s disease. Ann Rev Med 2004; 55: 41—60.

21.Olanow C.W., Obeso J.A., Stocchi F. Drug insight: continuous dopaminergic stimulation in the treatment of Parkinson’s disease. Nat Clin Pract Neurol 2006; 2: 382—392.

22.Pahwa R., Factor S.A., Lyons K. et al. Practice Parameter: Treatment of Parkinson’s disease with motor fluctuations and dyskinesia (an avidence-based review): report of Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2006; 66: 983—995.

23.Parkinson Study Group. A randomized placebo-controlled trial of rasagiline in levodopa-treated patients with Parkinson’s desease and motor fluctuations: the PRESTO study. Arch Neurol 2005; 62: 241—248.

24.Poewe W.H., Wenning G. Levodopa in Parkinson’s disease: mechanisms of action and pathophysiology of late failure. Parkinson’s disease and Movement Disorders. Eds J. Jancovic, E. Tolosa. 1998; 747—755.

25.Rajput A.H., Fenton M.E., Biridi S. et al. Clinical-pathological study of levodopa complications. Mov Dis 2002; 17: 2: 289—296.

26.Rascol O., Goetz C., Koller W. et al. Treatment interventions for Parkinson’s desease: an avidence based assessment. Lancet 2002; 359: 1589—1598.

27.Schapira A. Treatment options in the modern management of Parkinson’s disease. Arch Neurol 2007; 64: 1083—1088.

28.Schrag A. A entacapone in the treatment of Parkinson’s disease. Lancet Neurol 2005; 4: Suppl 6: 366—370.

29.The Parkinson Study Group. Entacapone improves motor fluctuations in levodopa-treated Parkinson’s disease. Ann Neurol 1997; 42: 747—755.

30.Weaver F.M., Follett K., Stern M. et al. Bilateral Deep Brain Stimulation vs Best Medical Therapy for Patients With Advanced Parkinson’s disease. A Randomized Controlled Trial. JAMA 2009; 301: 63—73.

31.Youdim M.B., Riederer P.F. Monoamine oxidase A and B inhibitors in Parkinson’s disease. Eds. W.C. Koller, E. Melamed. Parkinson’s disease and related disorders. Edinburg Elsevier 2007; 84: 93—120.