Журнал неврологии и психиатрии / 2010 / NEV_2010_08_036

Всем пациентам проводили исследование спинномозговой жидкости (СМЖ) с определением концентраций фосфорилированного τ-протеина-181 и β-амило- ида-42 при помощи твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA). После исходного обследования проводили динамическое наблюдение пациентов, средняя длительность которого составила 14,4±3,2 мес.

Обработку полученных результатов проводили при помощи пакета статистических программ SPSS.13.0. Большинство итоговых значений приведено в форме среднее ± среднее квадратическое отклонение (М±SD).

Результаты

Исходное обследование пациентов

Результаты нейропсихологического тестирования показали, что исходно группы пациентов с УКРд и УКРнд различались лишь по общему баллу в тесте 12 слов (14,2±3,4 в группе УКРд по сравнению с 22,7±2,1 в группе УКРнд (р<0,0001)) и FAB (15,6±1,7 в группе УКРд по сравнению с 14,2±1,7 в группе УКРнд (p=0,008)). Кроме того, между группами были найдены достоверные различия в балле по ишемической шкале Хачинского (УКРд — 4,7±2,1 балла, УКРнд — 8,9±2,3 балла; p<0,0001).

При МРТ головного мозга у пациентов из группы УКРд был выявлен более выраженный атрофический процесс, на что указывают достоверные различия величин желудочковых индексов и межункального расстояния между исследованными группами пациентов (табл. 1).

При этом лейкоареоз и постинсультные очаги достоверно чаще (р=0,017 и р=0,02 соответственно) встречались в группе пациентов с УКРнд.

При проведении биохимического исследования СМЖ

висследованных группах были найдены достоверные различия в концентрациях маркеров нейродегенерации. Концентрация фосфорилированного τ-протеина-181 составила 103,6±50,9 пг/мл в группе УКРд и 27,0±22,0 пг/мл

вгруппе УКРнд, а β-амилоида-42 — 401,9±76,2 и 712,8±182,1 пг/мл соответственно (p<0,0001).

В обеих исследованных подгруппах проведенный корреляционный анализ выявил положительные корреляционные связи средней силы между концентрацией β-амилоида-42 в СМЖ и баллом в тесте 12 слов (r=0,51, р<0,05). При этом были получены сильные отрицательные корреляционные связи между концентрацией фосфорилированного τ-протеина-181 и баллом в тесте 12 слов (r=—0,62, р<0,05).

Обследование в динамике

При динамическом наблюдении пациентов с УКРд прогрессирование когнитивных нарушений было отмечено у 9 (33,3%) пациентов, из них у 5 (18,5%) — конверсия когнитивных расстройств в деменцию. У всех 5 пациентов была диагностирована БА.

При оценке выраженности когнитивного дефекта, по данным CDRS, у пациентов с УКРд выявилось достоверное (р=0,026) усугубление общей тяжести КР по сравнению с исходным периодом.

При оценке общей тяжести когнитивных нарушений при помощи суммарных показателей скрининговых нейропсихологических тестов в подгруппе пациентов с УКРд было выявлено достоверное ухудшение суммарного балла по шкале MMSE. Кроме того, у пациентов с УКРд отмечалось достоверное прогрессирование нарушений концентрации внимания, по данным теста символьно-цифрового кодирования, и нейродинамических показателей, по данным теста последовательного соединения цифр и букв. У пациентов УКРд также достоверно ухудшились показатели беглости речи, по данным субтеста семантических категориальных ассоциаций, номинативной функции речи, по данным бостонского теста называния и пространственных функций по данным теста рисования часов (табл. 2).

При ретроспективном сравнении клинических, нейропсихологических, нейровизуализационных и нейрохимических показателей пациентов с УКРд со стабильным течением когнитивных нарушений и пациентов с УКРд, у которых отмечено прогрессирование заболевания, было обнаружено, что больные второй подгруппы исходно хуже выполняли тест рисования часов (9,2±0,83

и 7,5±1,6 балла соответственно, р=0,021). У пациентов, имевших прогрессирование когнитивной дисфункции, в СМЖ была выявлена более высокая концентрация фосфорилированного τ-протеина-181 и более низкая — β-амилоида-42 (р<0,0001), у них также достоверно чаще по сравнению со «стабильными» пациентами отмечалось наличие лейкоареоза (р=0,005) и постинсультых кист (р=0,004).

Прогрессирование когнитивных нарушений при динамическом наблюдении пациентов с УКРнд отмечено у 2 (10,0%) пациентов. За период динамического наблюдения деменция не развилась ни у одного из пациентов с УКРнд, включенных в исследование.

При сопоставлении исходных нейропсихологических показателей и данных нейропсихологического тестирования при динамическом наблюдении пациентов с УКРнд статистически достоверных различий получено не было.

Обсуждение

Проведенное исследование показало, что комплексная оценка пациентов с синдромом УКР при помощи нейропсихологического, нейровизуализационного и биохимического обследования позволяет на ранних стадиях выделить пациентов с качественно различными когнитивными нарушениями (УКРд и УКРнд). Пациенты с УКРд исходно имели более выраженный атрофический процесс головного мозга по данным МРТ, а также измененные уровни биомаркеров нейродегенерации — фосфорилированного τ-протеина-181 и β-амилоида-42. Динамическое наблюдение показало, что именно в группе УКРд отмечалось наибольшее число пациентов с прогрессированием когнитивных нарушений и их конверсией в деменцию. Наши результаты согласуются с данными других исследователей [32, 39] и позволяют предположить у части пациентов с УКРд наличие продромальной стадии БА. В группе пациентов с УКРнд достоверно чаще отмечалось наличие лейкоареоза и постинсультных очагов, что может указывать на сосудистый генез когнитивных нарушений в данной группе.

Особого обсуждения заслуживают результаты нейрохимического обследования пациентов. При проведении биохимического исследования СМЖ у пациентов с УКРд и УКРнд были найдены достоверные (р<0,0001) различия в концентрациях маркеров нейродегенерации. У пациентов с УКРд уровень β-амилоида-42 был значительно понижен при одновременном увеличении концентрации фосфорилированного τ-протеина-181. При этом у пациентов с УКРд с прогрессированием когнитивной дисфункции отмечались более высокие концентрации фосфорилированного τ-протеина-181 и более низкие — β-амилоида 42 по сравнению с пациентами с УКРд со стабильным течением заболевания (р<0,0001). Концентрации фосфорилированного τ-протеина-181 и β-амилои- да-42 у пациентов с УКРнд находились в пределах нормальных показателей (норма концентрации для фосфорилированного τ-протеина-181<49 пг/мл; для β-амилои- да-42>500 пг/мл) [14, 43].

Большое количество исследований последних лет доказало изменение концентраций фосфорилированного

τ-протеина-181 и β-амилоида-42 в СМЖ пациентов, страдающих БА [12, 13, 16, 18, 32, 36]. Ряд исследователей показали, что скорость прогрессирования и конверсии УКР в деменцию коррелируют с концентрацией общего и фосфорилированного τ-протеина [19, 20]. Это объясняется тем, что концентрация общего τ-протеина отражает выраженность нейрональной деструкции и, вероятно, скорость потери нервных клеток. Концентрация фосфорилированного τ-протеина при этом отражает выраженность патологического гиперфосфорилирования τ-белка при БА [15].

В нашем исследовании были получены сильные достоверные корреляционные связи между концентрациями фосфорилированного τ-протеина-181 и β-амилоида-42 и баллом в тесте на запоминание и воспроизведение 12 слов по модифицированной методике Гробера и Бушке, который специфически исследует функцию памяти. На основании этих результатов имеется возможность уже на ранней, додементной стадии УКР предположить этиопатогенетический механизм развития когнитивной дисфункции.

Таким образом, уровни фосфорилированного τ-протеина-181 и β-амилоида-42 действительно отражают ключевые патогенетические признаки БА in vivo и соответствуют требованиям, предъявляемым к идеальным биомаркерам [28]. Определение этих показателей в СМЖ позволяет распознавать нейродегенеративный процесс на ранних стадиях заболевания, до развития выраженных когнитивных нарушений, достигающих стадии деменции. Мы полагаем, что исследование концентраций этих биомаркеров при синдроме УКР значительно повышает точность диагностики на ранних стадиях нейродегенеративного процесса и позволяет выявить пациентов, имеющих повышенный риск развития БА. В дальнейшем именно пациентам с измененными концентрациями фосфорилированного τ-протеина-181 и β-амилоида-42 в ЦСЖ наилучшим образом может помочь лечение, модифицирующее течение заболевания [2, 5]. Исследование маркеров нейродегенерации может также найти применение в эпидемиологическом скрининге пожилых пациентов, мониторинге прогрессирования когнитивной дисфункции и ответа на патогенетическую терапию [17, 34]. При этом, вероятно, именно сочетание и сопоставление клинических, инструментальных, нейропсихологических и биохимических показателей позволит получить наибольшую диагностическую и прогностическую точность обследования.

Ограничением нашего исследования является недостаточно полная оценка показателей кровообращения и состояния микроциркуляторного русла у обследованных пациентов.

Следует также отметить, что для определения концентрации фосфорилированного τ-протеина-181 и β-амилоида-42 пациентам необходимо проведение люмбальной пункции (ЛП) с забором 2—3 мл СМЖ. Однако несмотря на то что ЛП является инвазивным методом исследования, ее проведение не представляет сложности для специалистов-неврологов. Кроме того, при правильном выполнении ЛП является безопасной процедурой. Так, в нашем исследовании ни у одного из пациентов осложнений не было.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ

ЛИТЕРАТУРА

1.Гаврилова С.И. Болезнь Альцгеймера (деменция альцгеймеровского типа). В кн.: Нейродегенеративные болезни и старение (Руководство для врачей). Под ред. И.А. Завалишина, Н.Н. Яхно, С.И. Гавриловой. М: 2001; 9—80.

2.Гаврилова С.И., Жариков Г.А. Лечение болезни Альцгеймера. Психиатрия и психофармакология 2001; 3: 2: 21—24.

3.Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция. Под ред. Н.Н. Яхно. М: 2002; 86.

4.Захаров В.В. Возрастные когнитивные нарушения. Под ред. Н.Н. Яхно. М 2004.

5.Захаров В.В., Яхно Н.Н. Нарушения памяти. М: ГеотарМед 2003; 110—111.

6.МКБ-10. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр. Женева 1995; 1: 1: 315.

7.Мхитарян Э.А., Преображенская И.С. Болезнь Альцгеймера и цереброваскулярные расстройства. Неврол журн 2006; 11: Приложение №1: 31—37.

22.Dubois B., Picard G., Sarazin M. Early detection of Alzheimer’s disease: new diagnostic criteria. Dialogues Clin Neurosci 2009; 11: 2: 135—139.

23.Dubois В., Slachevsky A., Litvan I., Pillon B. A frontal assessment battery at bedside. Neurology 2000; 55: 1621—1626.

24.Ferri С.Р., Prince M., Brayne C. et al. Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study. Lancet 2005; 366: 2112—2117.

25.Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R. Mini-mental-state: a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 1975; 12: 189—198.

26.Gauthier R.S., Reisberg В., Zaudig M. et al. Mild cognitive impairment. Lancet 2006; 367: 1262—1270.

27.Grober E., Bushke H., Crystal H. et al. Screening for dementia by memory testing. Neurology 1988; 38: 900—903.

28.Growdon J.H., Selkoe D.J., Roses A. et al. Consensus report of the Working Group on Biological Markers of Alzheimer’s Disease. Ronald and Nancy Reagan Institute of the Alzheimer’s Association and National Institute on Aging Working Group on Biological Markers of Alzheimer’s Disease. Neurobiol Aging 1998; 19: 109—116.

Неврол журн 2006; II: Приложение №1: 4—12.

9.Яхно Н.Н., Захаров В.В. Легкие когнитивные нарушения в пожилом возрасте. Неврол журн 2004; 1: 4—8.

10.Яхно Н.Н., Локшина А.Б., Захаров В.В. Легкие и умеренные когнитивные расстройства при дисциркуляторной энцефалопатии. Клиническая геронтология 2005; 9: 38—39.

11.American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4-th Ed. (DSM-IV). Washington 1994; 143—147.

12.Blennow К. CSF biomarkers for mild cognitive impairment. J Intern Med 2004; 256: 224—234.

13.Blennow K., Hampel H. CSF markers for incipient Alzheimer’s disease. Lancet Neurol 2003; 2: 605—613.

markers for Alzheimer’s disease: from CSF total tau and Abeta(l-42) proteins to phosphorylated tau protein. Brain Res Bull 2003; 61: 243—251.

30.Hughes С.Р., Berg L., Danziger W.L. et al. A new clinical scale for the staging of dementia. Br J Psychiatry 1982; 140: 566—572.

31.Kaplan E.F., Goodglass H., Weintraub S. The Boston Naming Test. Boston 1978.

32.Larrieu S., Letenneur L., Orgogozo J.M. et al. Incidence and outcome of mild cognitive impairment in a population-based prospective cohort. Neurology 2002; 59: 1594—1599.

33.Lezak M.D. Neuropsychology Assessment. New York 1983.

34.Luis C.A., Loewenstein D.A., Acevedo A. Mild cognitive impairment: directions for future research. Neurology 2003; 61: 438—444.

phorylated tau protein as biomarkers for Alzheimer’s disease. Mol Neurobiol 2001; 24: 87—97.

coexisting silent brain infarction in Alzheimer’s disease. Neurodegener Dis 2005; 2: 299—304.

biochemical marker for axonal degeneration in Alzheimer disease? Mol- Chem-Neuropathol 1995; 26: 231—245.

load in individuals with mild cognitive impairment. Exp Neurol 1999; 158: 469—490.

relates with neocortical neurofibrillary pathology in Alzheimer’s disease. Brain 2006; 129: 3035—3041.

17.DeCarli C. Mild cognitive impairment: prevalence, prognosis, aetiology, and treatment. Lancet Neurol 2003; 2: 15—21.

mentia: 1. Risk assessment and primary prevention of Alzheimer disease. Cmaj 2008; 178: 548—556.

38.Petersen R.S., Touchon J. Consensus on mild cognitive impairment. Research and Practice in Alzheimer’s Disease 2005; 10: 24—32.

markers improve the diagnosis of mild cognitive impairment. Neurobiol Aging 2006; 26: 394—401.

19.De Leon M.J., Segal S., Tarshish C.Y. et al. Longitudinal cerebrospinal fluid tau load increases in mild cognitive impairment. Neurosci Lett 2002; 333: 183—186.

20.Devanand D.P., Liu X., Tabert M.H. et al. Combining Early Markers Strongly Predicts Conversion from Mild Cognitive Impairment to Alzheimer‘s Disease. Biol Psychiatry 2008; 64: 10: 871—879.

21.Dubois В., Feldman H.H., Jacova С. et al. Research criteria for the diagnosis of Alzheimer’s disease: revising the NINCDS-ADRDA criteria. Lancet Neurol 2007; 6: 8: 734—746.

clinical characterization and outcome. Arch Neurol 1999; 56: 303—308.

40.Reitan R.M. Validity of the Trail Making test as an indicator of organic brain damage. Percept Mot Skills 1958; 8: 271—276.

41.Ritchie K. Mild cognitive impairment: an epidemiological perspective. Dialogues Clin Neurosci 2004; 6: 401—408.

42.Stroop J.R. Studies of interference in serial verbal reactions. J Experiment Psychology 1935; 18: 643—662.

43.Vanderstichele К., Van Kerschaver E., Hesse C. et al. Standardization of measurement of beta-amyloid(l-42) in cerebrospinal fluid and plasma. Amyloid 2000; 7: 245—258.