Журнал неврологии и психиатрии / 2007 / NEV_2007_02_07

Двигательные нарушения, такие как спастический парез, мозжечковые симптомы (тремор, атаксия), являются характерными клиническими признаками рассеянного склероза (PC) и часто тяжело инвалидизируют больных. Изучение патофизиологических механизмов, участвующих в развитии этих нарушений, имеет важное значение как для понимания патогенеза болезни, так и для разработки наиболее эффективных патогенетических методов ее лечения.

В настоящее время можно считать установленным, что основное значение в развитии стойкого неврологического дефицита при PC имеет связанное с демиелинизацией повреждение аксонов, которое является ведущим морфологическим признаком заболевания. Предполагается, что именно гибель аксо-

© Коллектив авторов, 2007

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2007;107:2:43—48

нов, постепенно развивающаяся по мере прогрессирования болезни, лежит в основе необратимых неврологических, в том числе двигательных, нарушений [12, 20]. Связь аксонального повреждения с характерными для PC аутоиммунными механизмами и воспалением, которые являются ключевыми патогенети- ческими факторами болезни, остается недостаточно выясненной и нуждается в дальнейших исследованиях. Получены свидетельства того, что в развитии неврологического дефицита при PC наряду с очагами демиелинизации и воспаления в белом веществе имеют значение диффузные изменения как в сером, так и в кажущемся нормальным белом веществе мозга. Показано, что эти изменения включают демиелинизацию, повреждение аксонов, гибель глиальных, а также нервных клеток [10, 15]. У больных PC отмече- но достоверное снижение числа синаптических контактов в nucl. dentatus мозжечка, функциональной активности которого придается важное значение в двигательном контроле [6].

PC повышение экстрацеллюлярного уровня глутамата может быть связано с характерной для этого заболевания гибелью олигодендроцитов, которые, как предполагается, являются ключевыми клетками, ответственными за клиренс глутамата в белом веществе головного мозга [16]. В сером веществе, как известно, глутамат, высвобождаемый в синаптическую щель при проведении нервного импульса, поглощается главным образом астроцитами. Наряду с этим показаны избыточная продукция глутамата проникающими в ЦНС активированными иммунными клетками и его высвобождение из демиелинизированных аксонов [20, 22].

В данной работе у больных PC отмечено достоверное повышение содержания в крови возбуждающих аминокислот. При этом показана достоверная связь повышения уровня аспартата, глутамата и таурина с тяжестью неврологического дефицита и тече- нием болезни, а также с характером двигательной патологии. В группе больных с грубым двигательным дефицитом отмечено также повышение в крови уровня глицина, который, являясь коагонистом NMDA-ре- цепторов, может потенцировать действие возбуждающих аминокислот. Высокодостоверное увеличение содержания в крови возбуждающих аминокислот у больных с преимущественным поражением пирамидного тракта, по-видимому, следует связывать с тяжелым неврологическим дефицитом и прогрессирующим

течением заболевания, которые отмечались у большинства пациентов, входящих в эту группу.

Об участии эксайтотоксических механизмов в повреждении нервной ткани при PC свидетельствуют и результаты исследования больных без двигательных нарушений, у которых имели место признаки поражения других нейрональных систем. У пациентов этой группы отмечено повышение уровня аспартата, а также глутамина — аминокислоты, тесно связанной с церебральным метаболизмом глутамата. Как известно, глутамин образуется в астроцитах из высвобождаемого в синапсах глутамата. В свою очередь высвобождаемый в экстрацеллюлярное пространство глутамин используется нейронами для синтеза глутамата. Высвобождаемые в избыточном количестве нейротрансмиттерные аминокислоты могут проникать в спинномозговую жидкость и в общий кровоток в результате развивающихся при PC нарушений механизмов их клиренса, а также изменений гематоэнцефалического барьера. Связь между содержанием глутамата в крови и мозговой ткани была показана у больных с ишемическими нарушениями мозгового кровообращения [7].

Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют о роли эксайтотоксических процессов в повреждении нервной ткани и развитии неврологического дефицита; с учетом данных литературы это позволяет сделать вывод, что при PC эк-

сайтотоксичность является важным механизмом аутоиммунной демиелинизации и развития прогрессирующих нейродегенеративных изменений. Антагонисты глутаматных рецепторов уменьшали неврологи- ческий дефицит при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите [13, 22]. Уменьшение степени повреждения мозга по данным МРТ отмечено у больных с первично-прогрессирующим течением PC под влиянием рилузола — препарата, который тормозит высвобождение глутамата из нервных терминалей и модулирует глутаматные рецепторы [14].

Полученные данные указывают также на значе- ние патологии возбуждающих нейротрансмиттеров в развитии двигательных нарушений, прежде всего спастического пареза. В настоящее время установлена глутаматергическая природа кортико-спинальных систем, начинающихся от моторной, премоторной и дополнительной моторной областей коры и составляющих у человека примерно 60% всех волокон пирамидного тракта.

Остальные волокна этого тракта начинаются от постцентральной, теменной и других ассоциативных областей коры [8]. Необходимо подчеркнуть, что зна- чительная часть пирамидного тракта оканчивается в различных подкорковых образованиях, многие из которых в свою очередь посылают проекции к спинному мозгу. Нейротрансмиттерная природа этих проекций во многом остается невыясненной. В спинном мозге возбуждающие нейротрансмиттеры секретируются из кортико-спинального тракта и других супраспинальных проекций, а также из пресинаптиче- ских терминалей первичных афферентных систем и интернейронов. Получено достаточное количество данных, свидетельствующих о том, что повышение активности возбуждающих глутаматергических систем имеет ключевое значение в развитии спастичности, которая представляет собой гиперактивность рефлекторных реакций на спинальном сегментарном уровне, что лежит в основе развития ее характерных клинических признаков, таких как скоростьзависимое повышение мышечного тонуса, связанное с пассивным растяжением мышц, повышение и иррадиация сухожильных рефлексов, флексорные спазмы [5].

У больных с преимущественным поражением мозжечковых систем изменения нейротрансмиттеров крови были значительно менее выражены и включали лишь повышение уровня аспартата. Аспартатергиче- ские проекции идентифицированы в настоящее время только в составе оливоцеребеллярных ветвистых волокон, являющихся одной из афферентных систем мозжечка. Как известно, двусторонним связям моз-

ЛИТЕРАТУРА

1.Бархатова В.П.,Завалишин И.А., Аскарова Л.Ш. и др. Изменения нейротрансмиттеров при рассеянном склерозе. Журн неврол и пcиxиaт l997; 97: 5: 7—10.

2.Бархатова В.П. Патофизиология демиелинизирующего процесса. В кн.: Рассеянный склероз. М 2000; 185—203.

3.Бархатова В.П. Взаимодействие нервной и иммунной систем при рассеянном склерозе. В кн.: Рассеянный склероз. М 2000; 148—184.

жечка с нижней оливой, образованным глутамат- и аспартатергическими ветвистыми волокнами и ГАМКергическими проекциями глубоких ядер мозжечка, придается важное значение в контроле различных двигательных функций, в том числе координации произвольных движений и их временных параметров [4, 9]. Сообщалось о повышении у больных PC с выраженными нарушениями мозжечковых функций уровня глутамата в спинномозговой жидкости [1]. Патологии глутаматергических эфферентных систем мозжечка к спинному мозгу и двигательным областям церебральной коры придается значение в развитии мышечной гипотонии и интенционного тремора [4, 18].

Наряду с возбуждающими аминокислотами у обследованных нами больных PC показано повышение содержания в крови таурина, также достоверно связанное с тяжестью неврологического дефицита, прогрессирующим течением болезни и преимущественным поражением супраспинальных двигательных систем. Таурин — широко распространенная в мозге серосодержащая аминокислота с экстрацеллюлярным действием. Показано, что таурин уменьшает высвобождение многих нейротрансмиттеров, в связи с чем допускалось, что он может выполнять роль ингибиторного нейротрансмиттера или нейромодулятора. Наряду с этим заслуживают внимания результаты экспериментальных исследований, которые дали основания предположить, что основное значение таурина в ЦНС заключается в длительном потенцировании синаптической трансмиссии и возбудимости аксонов [11]. Имеются указания на участие таурина в эксайтотоксических механизмах повреждения нервной ткани. При этом имеются свидетельства того, что повышение уровня таурина может быть показателем опосредованной глутаматом эксайтотоксичности [19].

Полученные данные, таким образом, свидетельствуют как о значении эксайтотоксичности, опосредованной возбуждающими аминокислотами, в патогенезе неврологического дефицита при PC, так и o роли этих нейротрансмиттеров в патофизиологиче- ских механизмах развития двигательных нарушений, прежде всего спастического пареза. В связи с этим нормализацию функциональной активности нейротрансмиттерных систем, участвующих в повреждении нервной ткани и ответственных за двигательное поведение, наряду с иммуномодуляцией и активацией ремиелинизации следует считать важным подходом к лечению PC и снижению инвалидизации, наступающей по мере прогрессирования болезни.

4.Бархатова В.П., Завалишин И.А. Нейротрансмиттерная организация двигательных систем головного и спинного мозга в норме и патологии. Журн неврол и психиат 2004;104: 8: 77—82.

5.Завалишин И.А., Бархатова В.П. Спастичность. Журн неврол и психиат 1997; 3: 68—72.

6.Albert M., Antel J., Prineas J.W. et al. Regression of synapses in the cerebellar dentate nucleus of patients with multiple sclerosis.Multiple Sclerosis. Clin Lab Res 2005; 11: Suppl 1: 43.

physiology of stroke: evidence for the release of glutamate and other transmitters/mediators in animal and humans. J Stroke Cerebrovasc Dis 2000; 9: 2—8.

8.Davidoff R.A. The pyramidal tract. Neurology 1990; 40: 332—339.

9.De Zeeuw C.I., Simpson J.L., Hoogenraad C.C. Microcircuitry and function of the inferior olive. Trends Neurosci 1998; 21: 391—400.

10.Fisher E. Brain atrophy in multiple sclerosis.Multiple Sclerosis.Clin Lab Res 2005; 11: Suppl 1: 8.

11.Galarreta M., Bustamante J., Martin del Rio R., Solis J.M. Taurine induces a long lasting increase of synaptic efficacy and axon excitability in the hippocampus.Trends Neurosci 1996; 16: 92—102.

12.Grigoriadis N., Ben-Hur T., Karussis D., Mulonas I. Axonal damage in multiple sclerosis: acomplex issue in acomplex disease.Clin Neurol Neurosurg 2004; 106: 3: 211—217.

13.Groom A.J., Smith T., Turski L. Multiple sclerosis and glutamate. Ann NY Acad Sci 2003; 993: 229—275.

14.Killestein J., Kalkers N.F., Polman C.H. Glutamate inhibition in MS: the neuroprotective properties of riluzole. J Neurol Sci 2005; 233: 1—2: 113—115.

15.Lassman H. What can patology contribute to the understanding of multiple sclerosis? Multiple Sclerosis.Clin Lab Res 2005;11: Suppl

1:9.

oligodendrocytes: implications for excitotoxicity in multiple sclerosis. Neurology 2003; 61: 8: 113—120.

17.Sarchielli P., Greco L., Floridi A. et al. Excitatory amino acids and multiple sclerosis: evidence from cerebrospinal fluid. Arch Neurol 2003; 60: 8: 1082—1088.

18.Shumway-Cook A., Woollacott M.H. Motor control and practical application. USA 2001; 50—90.

19.Stover J.F., Pleines U.E., Morganti-Kossmann M.C. et al. Neurotransmitters in cerebrospinal fluid reflect pathological activity. Eur J Clin Invest 1998; 28: 9: 760—761.

20.Stys P.Ê. General mechanisms of axonal damage and its prevention. J Neurol Sci 2005; 233: 1—2: 3—13.

21.Waxman S.G. Pathophysiology of demyelinated and remyelinated axons. Handbook of Multiple Sclerosis. Ed. S.D. Cook. New York— Basel—Hong Kong 1996; 257—293.

22.Werner P., Pitt D., Raine C.S. Glutamate excitotoxicity — a mechanism for axonal damage and oligodendrocyte death in multiple sclerosis? J Neurol Transm Suppl 2000; 60: 375—385.

23.Werner P., Pitt D., Raine C.S. Multiple sclerosis: altered glutamate homeostasis in lesions correlates with oligodendrocyte and axonal damage. Ann Neurol 2001; 50: 2: 169—180.