Журнал неврологии и психиатрии / 2007 / NEV_2007_02_04

Одним из неблагоприятных последствий применения атипичных нейролептиков является значительное повышение массы тела больных (ожирение). Во многих случаях это увеличение может быть настолько выражено, что приводит к существенному снижению качества жизни больных и ухудшает соблюдение режима терапии вплоть до полного отказа от нее [1, 5, 6, 12]. Являясь одним из компонентов метаболиче- ского синдрома [4, 10], избыток массы тела увеличи- вает риск соматических заболеваний [6].

© Д.С. Данилов, Ю.Г. Тюльпин, 2007

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2007;107:2:25—29

Вопрос о тактике лечения указанных групп больных до сих пор не решен, и это обусловлено несколькими причи- нами.

Во-первых, не достигнуто согласия в оценке влияния атипичных нейролептиков на массу тела. В целом отмече- но, что все атипичные антипсихотики вызывают более зна- чительное ее увеличение, чем препараты традиционного ряда [2, 6, 7]. В то же время остается неясным, насколько атипичные нейролептики различаются в способности увели- чивать массу тела. По ряду оценок, повышение ее более выражено при приеме клозапина и оланзапина [3, 6, 8, 10], однако другие атипичные препараты также довольно часто вызывают ожирение.

Во-вторых, точно не установлены биологические механизмы повышения массы тела при приеме атипичных нейролептиков. Указывается, что ее увеличение на фоне антипсихотической терапии может быть связано с недоста-

точностью серотониновой и гистаминовой систем, формирующейся за счет блокады рецепторов [2, 10], или с эндокринными нарушениями [6, 9]. Неясно, какую роль в повышении массы тела на фоне приема нейролептиков играет нарушение пищевого поведения и изменение обменных процессов. Кроме того, вероятно, определенное значение для увеличения массы тела у больных шизофренией имеет гиподинамия вследствие нарастания апатико-абулической симптоматики или восстановление аппетита после его снижения в период острого состояния. Отсутствие четкого понимания вклада отдельных биологических механизмов в процесс формирования избытка массы тела затрудняет оценку риска развития ожирения при назначении того или иного нейролептика.

В-третьих, не выявлены индивидуальные предикторы повышения массы тела на фоне приема нейролептиков у больных шизофренией. Попытки установить взаимосвязь между ее увеличением и эффективностью терапии, исходной массой тела или другими клиническими факторами привели к противоречивым результатам [10]. Таким образом, невозможно прогнозировать вероятность развития ожирения у каждого больного и проводить его первичную профилактику.

В-четвертых, не разработаны терапевтические программы снижения массы тела, увеличившейся при лечении атипичными нейролептиками. Большинство авторов рекомендуют соблюдение диеты и повышение физических нагрузок [6, 9, 10]. Однако в условиях клинической практики это редко позволяет добиться желаемого эффекта. Предпочтительность назначения больным с увеличением массы тела рисперидона, зипразидона или амисульпирида [6, 11, 13] также сомнительна, хотя считается, что эти препараты вызывают незначительное увеличение массы тела, но изменение терапии не позволяет радикально изменить ситуацию. Терапия препаратами, снижающими аппетит, при шизофрении ограничена их стимулирующим действием на ЦНС. Возможно, в будущем перспективным направлением в этой области станет применение новой группы лекарственных средств, снижающих массу тела посредством ингибирования липаз пищеварительного тракта [4].

Одним из возможных методов лечения больных шизофренией с ожирением, вызванным приемом атипичных нейролептиков, может быть переход к терапии традиционными препаратами, действие которых в отношении увеличения массы тела минимально. Однако при таком переходе необходимо учитывать риск развития экстрапирамидной симптоматики и ухудшения психического состояния по причине усиления негативных реакций. Поэтому при назначении типичных нейролептиков необходима детальная оценка состояния, которая учитывала бы возможные пользу и риск в каждом отдельном случае.

Цель настоящего исследования заключалась в оценке целесообразности перевода больных шизофренией в период ремиссии на терапию традиционными нейролептиками, если предшествующий прием атипичных антипсихотиков вызвал избыток массы тела.

В задачи работы входили: 1) изучение динамики массы тела после назначения традиционных антипсихотиков больным с избыточной массой, сформировавшейся на фоне атипичной нейролептической терапии шизофрении в период ремиссии; 2) оценка динамики психопатологической симптоматики после перевода таких больных с терапии атипичными нейролептиками на прием традиционных антипсихоти- ческих препаратов; 3) оценка выраженности экстра-

пирамидных побочных эффектов у больных шизофренией, которые в прошлом лечились атипичными нейролептиками, при назначении традиционных нейролептиков в периоде ремиссии.

Материал и методы

Обследовали больных с приступообразной шизофренией (приступообразно-прогредиентная и рекуррентная формы — F20.01, F20.02, F20.31, F23.1 по МКБ-10) в периоде терапевтической ремиссии.

В основную группу вошел 31 больной, в группу контроля — 30. Группы были составимы по основным клиническим и демографическим показателям (табл. 1).

Ранее все пациенты принимали атипичные нейролептики, после начала исследования в основной группе назначали традиционные антипсихотики, а в группе контроля продолжалось лечение препаратами атипичного ряда.

Клинически изученные случаи характеризовались ремиссиями высокого качества (см. табл. 1). Длительность текущей ремиссии составляла около полугода. Выраженность психопатологической симптоматики была незначительной. Продуктивные расстройства, как правило, ограничивались невротическим уровнем, а негативная симптоматика при небольшой длительности эндогенного процесса проявлялась некоторым эмоциональным уплощением, тяжесть волевых нарушений была минимальной.

До начала исследования все больные принимали противорецидивную терапию атипичными нейролептиками (табл. 2).

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика больных

Примечание. Здесь и в табл. 3: в скобках — доверительный интервал при р<0,05.

Таблица 2. Дозы атипичных нейролептиков, принимавшихся больными до начала исследования, мг/сут

Таблица 3. Основные показатели состояния массы тела больных

Âосновной группе терапия рисперидоном проводилась 11 больным, оланзапин принимали 5 пациентов, клозапин — 15. В группе контроля рисперидон, оланзапин и клозапин принимали соответственно 12, 4 и 14 больных. Дозы нейролептиков были минимально эффективными, и при попытках их уменьшения отмечалось развитие или усиление продуктивных расстройств. Прием атипичных нейролептиков в приведенных дозах во всех случаях позволял достичь достаточного антипсихотического эффекта, что проявлялось в высоком качестве ремиссии.

На фоне приема атипичных нейролептиков у всех больных наблюдалось существенное увеличение массы тела (табл. 3). В среднем в основной группе на момент включения в исследование она составляла 93,2 кг. Прирост за период от становления ремиссии до начала исследования составил от 5,2 до 12,9 кг (в среднем 10,2 кг), а индекс массы тела (ИМТ) Кетле (масса тела в кг/рост в м2) увеличился на 1,6—4,0 кг/м2 (в среднем с 26,1 до 29,3 кг/м2). В течение месяца, предшествовавшего началу исследования, прирост массы тела составил от 0,8 до 2,1 кг (в среднем 1,3 кг), а ИМТ изменился на 0,2—0,6 кг/м2 (в среднем на 0,4 кг/м2). К началу исследования в основной группе по классификации ожирения ВОЗ (1997) у 19 (61,3%) больных была диагностирована избыточная масса тела или предожирение (ИМТ 25,4—29,9 кг/м2), а у 12 (38,7%) выраженность ожирения соответствовала I степени (ИМТ 30,2—32,8 кг/м2).

Âосновной и контрольной группах масса тела, ИМТ и их прирост были сопоставимы. Необходимо отметить, что у больных обеих групп с ожирением I степени ранее в период формирования текущей ремиссии уже отмечался избыток массы тела. При этом отмечалась корреляция между массой тела и длительностью предшествующего приема атипичных нейролептиков.

Перед началом исследования больным основной группы в связи с существенным увеличением массы тела терапия атипичными нейролептиками была отменена. Вместо нее назначили традиционные препараты: 17 больным галоперидол, 14 — трифлуоперазин. Были установлены индивидуальные минимально эффективные дозы традиционных нейролептиков. При их снижении наблюдалось ухудшение состояния боль-

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 2, 2007

ЛЕЧЕНИЕ ШИЗОФРЕНИИ

ных — развитие тревожной и деперсонализационной симптоматики, появление напряженности, что предвещало высокую вероятность развития психоза. Диапазон доз галоперидола составлял от 2,5 до 7,5 мг/сут (в среднем 4,1 мг/сут), трифлуоперазина — от 5 до 10 мг/сут (в среднем 7,1 мг/сут). Больные контрольной группы продолжили прием атипичных нейролептиков в прежних дозах.

С начала исследования проводилась динамическая оценка массы тела и ИМТ. Ранее такая оценка предпринималась дважды — в момент формирования ремиссии и за месяц до начала настоящего исследования (см. выше).

Качество ремиссии оценивалось по PANSS, выраженность экстрапирамидной симптоматики — по шкале непроизвольных патологических движений AIMS. Наблюдение продолжалось 6 мес.

Показатели сравнивались с исходными и с данными в группе контроля. Достоверные различия устанавливались путем расчета 95% доверительного интервала — ДИ (р<0,05) и критерия Стьюдента.

Результаты

В целом в течение 1-го месяца от начала приема типичных нейролептиков средняя масса тела больных основной группы по-прежнему нарастала (рис. 1). Однако темп ее прироста достоверно уменьшился по сравнению с последним месяцем терапии препаратами атипичного ряда (0,6 vs 1,3 кг; p<0,05). На протяжении 2-го месяца наблюдения средняя масса тела больных оставалась стабильной — 93,8 кг. Снижение ее впервые было отмечено только через 2 мес традиционной терапии. К концу 3, 4 и 5-го месяца она составила 92,1, 90,2 и 87,9 кг соответственно. Через полгода наблюдения этот показатель достиг в среднем 86,4 кг. Достоверные различия массы тела с исходными значениями были выявлены через 5 и 6 мес терапии (p<0,05). В среднем за весь период наблюдения масса тела больных основной группы уменьшилась на 6,8 кг. При этом в 25 (80,6%) случаях ее снижение составило от 2,7 до 12,0 кг, а в 6 (19,4%) масса тела практически не изменилась или незначительно увеличилась по сравнению с исходной. Необходимо отметить, что через полгода лечения средняя масса тела, несмотря на снижение, не достигла показателей, наблюдавшихся на этапе становления ремис-

сии (86,4 vs 83,1 кг), хотя эта разница была статисти- чески незначима (р>0,05).

Достоверные различия (р<0,05) массы тела при приеме типичных нейролептиков и в группе контроля (см. рис. 1) были выявлены через 3 мес — соответственно 92,1 vs 97,9 кг. К концу 4-го месяца наблюдения статистически значимые различия сохранялись (90,2 vs 98,4 кг). У больных, продолживших прием атипичных нейролептиков (группа контроля), в те- чение всего периода наблюдения по-прежнему отме- чалось увеличение массы тела. Спустя 4 мес наблюдения сравнение групп было прекращено ввиду необходимости изменения терапии в контрольной. Необходимо заметить, что при приеме атипичных нейролептиков (группа контроля) многие больные субъективно отмечали приступы сильного голода, сопровождавшиеся перееданием вплоть до возникновения желудочно-кишечных расстройств. Этот факт свидетельствует о том, что в повышении массы тела на фоне приема нейролептиков большое значение имеет изменение пищевого поведения.

Кривая ИМТ в основной группе полностью соответствовала изменению массы тела больных. Как и для этого показателя, достоверные различия ИМТ с исходным были выявлены также через 5 (27,6 кг/м2)

è6 (27,2 êã/ì2) мес лечения (р<0,05). За полгода приема типичных нейролептиков ИМТ снизился на 0,8— 3,8 кг/м2 (в среднем на 2,2 кг/м2). С 3-го месяца терапии отмечено уменьшение числа больных с ожирением I степени (рис. 2). Доля этих больных (12,9, 3,2

è3,2% через 4, 5 и 6 мес соответственно) была по сравнению с исходной (38,7%) достоверно меньшей: р<0,05, <0,01 и <0,01. После 4 мес лечения у части больных ИМТ достиг нормы. Через полгода у 8 (25,8%) больных масса тела достигла нормы, что достоверно (р<0,01) отличалось от исходного показателя (отсутствие случаев нормальной массы тела). Таким образом, к концу наблюдения у 8 (25,8%) больных масса тела достигла нормы, у 22 (71,0%) определялся ее избыток и у 1 (3,2%) отмечалось ожирение I степени.

Клинически снижение массы тела в основной группе протекало гармонично в виде равномерного уменьшения толщины подкожной жировой клетчатки при преобладании общего ожирения или преимущественного уменьшения окружности передней брюшной стенки с сохранением прежней толщины

жировой складки других участков тела при его висцеральном варианте.

Уменьшение массы тела существенно укрепляло желание больных продолжить лечение, в то время как в основной группе до начала приема традиционных нейролептиков и в группе контроля на протяжении всего исследования повышение массы тела выступало фактором самостигматизации, расценивалось больными как косметический дефект, требующий изменения терапии или ее отмены.

Наряду с динамикой массы тела оценивалась противорецидивная эффективность традиционной терапии. В целом за период наблюдения качество ремиссии существенно не менялось, повторных приступов заболевания не наблюдалось. Выраженность продуктивной симптоматики, исследуемая по подшкале продуктивных симптомов PANSS, в среднем оставалась на постоянном уровне (11,0—11,6 балла) без статистически значимых различий с исходными показателями. Незначительные колебания отмечались при оценке психических расстройств по подшкале общих симптомов PANSS (31,9—33,6 балла). Статистически незначимое усиление симптоматики невротического уровня, как правило, было обусловлено попытками уменьшения доз традиционных нейролептиков. После возвращения к прежним дозировкам нейролептиков тревожно-деперсонализационная симптоматика исчезала. Не было выявлено и достоверного изменения выраженности негативной симптоматики. Ее средний уровень соответствовал 14,7—15,1 балла по подшкале негативных симптомов PANSS. Треть больных (9) отмечали появление некоторой заторможенности, что, однако, не подтверждалась объективным клиническим наблюдением и не ограничивало активности пациентов. В целом уровень функционирования больных существенно не менялся.

Достоверных различий в выраженности психопатологической симптоматики между основной и контрольной группами выявлено не было. На протяжении всего периода наблюдения в группе контроля прием атипичных нейролептиков сопровождался устойчивым антипсихотическим и антинегативным эффектом.

После перехода к терапии типичными нейролептиками у 10 (32,2%) больных наблюдалось развитие легкой экстрапирамидной симптоматики в виде редуцированной дистонии и акатизии с преобладанием тревожного компонента. Назначение минимальных доз корректоров (тригексифенидил 2 мг/сут, биперидин 2 мг/сут) полностью устраняло явления нейролепти- ческого синдрома в течение нескольких дней. Развитие выраженных неврологических расстройств наблюдалось всего у одного больного (3,2%), для их коррекции потребовались более высокие дозы антихолинергических средств (тригексифенидил до 8 мг/сут). В 20 (64,5%) случаях экстрапирамидных побочных эффектов не было выявлено, корректоры не назна- чались в течение всего периода наблюдения. Максимальная выраженность экстрапирамидных расстройств пришлась на 1-ю неделю терапии типичными нейролептиками. Однако средний балл по каждому из пунктов шкалы AIMS не превышал «минимальных» зна- чений (не более 1 балла). После назначения корриги-

рующей терапии неврологическая симптоматика достигала исходных значений к концу 2-й недели наблюдения. В дальнейшем усиления их выраженности не отмечалось. Случаев поздней дискинезии в тече- ние полугода наблюдения выявлено не было.

Достоверные различия в выраженности экстрапирамидной симптоматики между основной группой больных и группой контроля были выявлены через 1 нед от начала наблюдения (р<0,05). В дальнейшем средний балл по AIMS в группах был сопоставим в течение всего периода наблюдения. Необходимо отметить, что к началу исследования 5 (16,2%) больных группы контроля принимали небольшие дозы корректоров в связи с развитием экстрапирамидной симптоматики на фоне атипичной нейролептической терапии; в этих случаях корригирующее лечение также было необходимо в основной фазе настоящего исследования.

Обсуждение

Полученные данные свидетельствуют о том, что при избытке массы тела, развившемся на фоне приема атипичных нейролептиков, изменение терапии в направлении назначения традиционных антипсихотических средств, т.е. типичных нейролептиков, в большинстве случаев позволяет приостановить увеличение массы тела, а в дальнейшем и снизить ее. В целом уменьшение массы тела после перевода больных с терапии атипичными нейролептиками на прием типичных антипсихотиков является довольно инертным процессом, требующим длительного времени. Полугодовая терапия, как правило, не позволяет добиться возвращения массы тела к исходной. В

ЛЕЧЕНИЕ ШИЗОФРЕНИИ

отдельных случаях после перехода на терапию традиционными нейролептиками масса тела не меняется и избыток ее сохраняется. Поэтому при повышении массы тела на фоне лечения атипичными нейролептиками необходимо как можно раньше рассмотреть возможность ее коррекции. При этом важно отметить, что уменьшение массы тела после перехода на терапию типичными нейролептиками улучшает субъективную оценку больными своего состояния, способствуя правильному соблюдению ими предписанных врачом рекомендаций и повышению уровня терапевтического сотрудничества.

Примечательно, что терапия традиционными нейролептиками в изученные сроки ремиссии в большинстве случаев не приводит к развитию выраженных экстрапирамидных расстройств и усилению негативных симптомов. На наш взгляд, это связано с тем, что на этапе длительной ремиссии для предотвращения рецидивов заболевания возможно применение небольших доз типичных нейролептиков — не превышающих нейролептического порога, хотя в более ранние периоды ремиссии для эффективного влияния лече- ния на продуктивные симптомы болезни у тех же больных требовалось применение более высоких доз традиционных антипсихотических препаратов.

Таким образом, на этапе длительной ремиссии у больных шизофренией с ожирением, развившимся вследствие применения атипичных нейролептиков, предпочтительно назначение небольших доз типич- ных нейролептиков. Исключением являются случаи выраженной индивидуальной непереносимости (экстрапирамидная симптоматика) минимальных доз типичных антипсихотиков или невозможность их применения по причине недостаточной эффективности.

ЛИТЕРАТУРА

1.Данилов Д.С. Влияние поддерживающей психофармакотерапии на качество жизни больных шизофренией с приступообразным течением: Дис. ... канд. мед. наук. М 2005.

2.Мосолов С.Н. Клинико-нейрохимическая классификация современных антипсихотических препаратов. Международный журн мед практ 2000; 4: 35—38.

3.Мосолов С.Н., Калинин В.В., Еремин А.В. Сравнительная эффективность и переносимость нового поколения антипсихотиче- ских средств при лечении обострений шизофрении. В кн.: Новые достижения в терапии психических заболеваний. М: Бином 2002; 82—94.

4.Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. М: Медиа Медика 2004.

5.Angermeyer M., Matschinger H. Neuroleptics and quality of life. A patient survey. Psychiat Prax 2000; 27: 2: 64—68.

6.Arana G.W., Rosenbaum J.F. Фармакотерапия психических расстройств. М: Бином 2004.

7.Cambell M., Young P.I., Smith J.M., Thomas S. Применение атипич- ных антипсихотических препаратов в лечении шизофрении. Обзор соврем психиат 2000; 6: 51—60.

8.Conley R., Mahmoud R. A randomized double-blind study of risperidone and olanzapine in the treatment of schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiat 2001; 158: 5: 765—774.

9.Janicak P.G., Davis J.M., Presckorn S.H., Ayd F.J. Принципы и практика психофармакотерапии. Киев: Ника-Центр 1999.

10.Kabinoff G.S., Toalson P.A., Healey K.M. et al. Metabolic issues with atypical antipsychotics in primary care: Dispelling the Myths.J Clin Psychiat 2003; 5: 1: 6—14.

11.Naber D., Arlt J., Lambert M. Амисульпирид как эффективное и безопасное средство, применяемое в качестве препарата выбора при длительном лечении больных шизофренией (расширенный реферат). Психиат и психофармакотер 2004; 6: 5: 253—257.

12.Perkins D. Predictors of noncompliance in patients with schizophrenia. J Clin Psychiat 2002; 63: 12: 1121—1128.

13.Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia. Am J Psychiat 1997; 154: 4: 1—63.