Журнал неврологии и психиатрии / 2007 / NEV_2007_11_05

птоматики при назначении атипичных нейролептиков на этапе купирующей терапии шубообразной шизофрении; 2) cравнение выраженности негативных расстройств на этапе формирования терапевти- ческой ремиссии после купирования приступа или обострения заболевания атипичными нейролептиками; 3) выделение предикторов эффективности купирующей терапии шубообразной шизофрении атипич- ными нейролептиками и определение спектра их терапевтической активности; 4) предложение практи- ческих рекомендаций применения атипичных нейролептиков при проведении купирующей терапии шубообразной шизофрении.

Материал и методы

Были обследованы 145 больных приступообраз- но-прогредиентной шизофренией (F20.01, F20.02, F23.1 по МКБ-10) в период острого приступа или обострения заболевания. Во всех случаях эндогенный процесс находился в стадии активного развития (больные с исходными состояниями в исследование не включались).

Âисследуемую группу были включены пациенты

ñразвернутыми приступами заболевания, начальными проявлениями острых психозов или обострениями болезни на фоне длительно текущего эндогенного процесса. Состояние больных с развернутыми психозами определялось острым параноидом, острой парафренией, синдромами ложных узнаваний в со- четании с симптоматикой возбуждения или острой растерянностью. В статусе больных с инициальными проявлениями приступов болезни преобладали тревожные, деперсонализационные и дереализационные расстройства, соответствующие начальным этапам бредообразования в виде бредового настроения и бредового восприятия; оформленные бредовые идеи, четкие галлюцинаторные переживания в этих случа- ях отсутствовали. При психозах, возникших на фоне длительного течения шизофрении, симптомы чувственного бреда сочетались с хроническими нарушениями мышления процессуальной природы, хотя у части таких больных хронические нарушения мышления оставались невыраженными.

Больные перед назначением им соответствующих нейролептиков были разделены на 4 группы, сопоставимые по численности, возрасту, длительности заболевания, его тяжести и ведущим психопатологиче- ским синдромам (см. таблицу).

Больным 1-й группы была назначена монотерапия клозапином (100—550 мг/сут, средняя доза 349,3

мг/сут), 2-й группы — рисперидоном (4—8 мг/сут, средняя доза 6,1 мг/сут), 3-й — оланзапином (15—30 мг/сут, средняя доза 25,6 мг/сут) и 4-й — кветиапином (200—600 мг/сут, средняя доза 490,0 мг/сут)1.

Дозировки нейролептиков подбирались индивидуально с учетом тяжести психического состояния и его динамики. В 1-е сутки наблюдения при отказе больных от приема пероральных форм нейролептиков и невозможности, таким образом, начать лече- ние допускалось парентеральное введение хлорпромазина (до 300 мг/сут). Также в течение 1-й недели лечения для усиления лекарственной седации допускалось назначение транквилизаторов (диазепам до 60 мг/сут). Купирующая терапия проводилась в условиях стационара, однако при начальных проявлениях острых психозов или подострых состояниях лечение могло проводиться амбулаторно. Правильный прием больными назначенной терапии обеспечивался под контролем медицинского персонала стационара или родственниками, если лечение проводилось амбулаторно; в противном случае больные в исследование не включались.

Сравнение эффективности терапии проводилось на основании динамического сопоставления выраженности продуктивной симптоматики в период купирующей терапии по подшкале позитивных симптомов PANSS; сопоставления тяжести негативных расстройств на момент формирования терапевтической ремиссии по подшкале негативных симптомов PANSS; оценки соотношения респондеров (больных со сформированной лекарственной ремиссией) в исследуемых группах больных.

Лечение продолжалось 10 нед. Оценка состояния больных проводилась исходно, ежедневно в течение первых дней лечения (для оценки выраженности седативного эффекта), через 1 и 2 нед после начала терапии, а затем каждые 2 нед до завершения 10недельного периода наблюдения.

Статистический анализ полученных результатов проводился при помощи расчета 95% доверительного интервала и уровня статистической значимости (p).

Результаты

В начале наблюдения в первую очередь нас интересовала выраженность седативного действия изучаемых нейролептиков, поскольку достаточная первич-

1 Применялись препараты азалептин, рисполепт, сперидан, зипрекса, сероквель.

ная лекарственная седация при острых психозах часто определяет дальнейший успех лечения. Для этого было проведено сравнение среднего суммарного балла по пунктам «возбуждение», «враждебность», «отказ от сотрудничества» и «агрессивность» PANSS (рис.1). Оказалось, что при приеме клозапина лекарственная седация была более выражена, чем при терапии другими атипичными нейролептиками. Че- рез 2 дня лечения средний балл по пунктам, отражающим симптомы психотического возбуждения, при приеме клозапина (10,0±1,1) был достоверно ниже, чем при терапии рисперидоном (15,4±2,2) и кветиапином (13,1±1,9). Через 3 дня наблюдения прием клозапина был более эффективен (7,8±1,0), чем лечение не только рисперидоном (14,3±2,3) и кветиапином (12,3±2,3), но и оланзапином (10,7±1,5). Выраженность седативного действия рисперидона, оланзапина и кветиапина была сопоставима, хотя ургентная симптоматика при лечении оланзапином редуцировалась в несколько большей степени.

Клинически у больных, принимавших клозапин, отмечалось быстрое уменьшение выраженности психотического возбуждения. Достаточный седативный

эффект терапии (в необходимых случаях вплоть до медикаментозного сна) развивался уже после первых приемов препарата. В случаях наиболее остро протекающих психозов прием клозапина в течение нескольких суток обеспечивал заметное успокоение больных, ослабление возбуждения и негативизма. При лечении оланзапином наблюдался слабый седативный эффект, прием препарата приводил к успокоению в основном пациентов с тревожной симптоматикой или рудиментарными проявлениями психомоторного возбуждения. Терапия рисперидоном и кветиапином поч- ти не вызывала лекарственной седации. Дополнительное назначение транквилизаторов в этих случаях обеспечивало ослабление психотической тревоги на на- чальных стадиях психоза, но почти не влияло на психомоторное возбуждение при чувственном бреде (незначительное ослабление возбуждения в течение нескольких часов с его последующим быстрым нарастанием до исходного уровня).

Из-за выраженного возбуждения в течение 1-й недели терапии из исследования были исключены больные, принимавшие рисперидон — 18,9%, оланзапин — 14,3%, кветиапин — 25,7%. При приеме клозапина случаев выбывания больных из исследования из-за недостаточного седативного эффекта не отме- чалось, и эта разница достигала статистической зна- чимости (p=0,006; 0,02 и 0,001 по сравнению с больными, принимавшими рисперидон, оланзапин и кветиапин соответственно). Пациентов, исключенных из дальнейшего наблюдения, относили к группе наиболее остро протекающих психотических состояний с развернутым чувственным бредом, сопровождающимся сильным возбуждением, негативизмом, агрессией и отказом от приема лекарств. Дальнейшее продолжение лечения этих больных рисперидоном, оланзапином и кветиапином было целесообразно из-за невозможности сдерживания деструктивного поведения даже при комбинации нейролептика с парентеральным введением транквилизаторов.

Оценка динамики продуктивной психопатологи- ческой симптоматики показала, что терапия клозапином была более эффективной, чем лечение другими атипичными нейролептиками (рис. 2). Через 4 нед

купирующая терапия была завершена у 94,7% больных, лечившихся клозапином, у 66,6% — рисперидоном (р=0,004) и у 73,3% — оланзапином (р=0,01). Таким образом, в полуторамесячный период при приеме клозапина ремиссия была сформирована более чем у половины больных, а через 2 мес — почти у всех пациентов, тогда как при лечении рисперидоном и оланзапином 50% порог был преодолен лишь через 2 мес наблюдения, а 100% уровень был достигнут лишь к концу исследования.

К концу периода наблюдения купирующая терапия не была завершена (за исключением больных, выбывших из исследования на 1-й неделе лечения) в единичных случаях приема рисперидона и оланзапина (6,7 и 3,3% соответственно).

Динамический анализ клинических характеристик респондеров показал, что через 2 нед наблюдения терапия клозапином приводила к формированию ремиссий в основном у больных с инициальными проявлениями психотических состояний, т.е. при небольшой выраженности продуктивных расстройств и малой длительности текущего приступа. Через 4 нед наблюдения при приеме клозапина основную часть респондеров составили, во-первых, больные с психозами без выраженного возбуждения, в клинической картине которых преобладала растерянность и, во-вторых, пациенты с подострыми приступами на фоне длительного течения эндогенного процесса без выраженных хронических нарушений мышления. В свою очередь прием рисперидона, оланзапина и кветиапина на этом этапе купировал в основном начальные проявления острых психозов (тревожно-деперсонализационно-дереали- зационная симптоматика). Через 6 нед терапия клозапином обеспечивала формирование ремиссии, вопервых, при наиболее острых состояниях (острый параноид и острая парафрения, протекающие с выраженным возбуждением и негативизмом) и, во-вто- рых, при подострых приступах при длительном те- чении болезни с выраженными хроническими нарушениями мышления. При терапии рисперидоном, оланзапином и кветиапином ремиссии в это время формировались главным образом при подострых состояниях на фоне длительно текущей шизофрении без выраженных нарушений мышления. Через 8—10 нед прием рисперидона и оланзапина обеспечивал формирование ремиссий в основном у больных с психозами, в клинической картине которых преобладал аффект растерянности.

Купирующая терапия клозапином обеспечивала формирование ремиссий несколько более высокого качества, чем лечение другими атипичными нейролептиками. После обрыва психоза средний балл по подшкале негативных симптомов PANSS среди больных, принимавших клозапин, был ниже, чем у пациентов, получавших рисперидон и оланзапин, хотя представленные различия не достигали статистиче- ской значимости (21,7±1,7; 25,1±2,0; 25,9±1,9 соответственно). Однако, несмотря на отсутствие статистически значимых различий тяжести негативных расстройств, клиническое наблюдение показало, что после купирующей терапии клозапином больные луч- ше адаптировались к жизни вне стационара, быстрее

АТИПИЧНЫЕ НЕЙРОЛЕПТИКИ ПРИ ШИЗОФРЕНИИ

восстанавливался их социальный статус. При лечении рисперидоном и оланзапином период реадаптации был более длителен. Антидефицитарное действие клозапина на этапе формирования терапевтической ремиссии несколько нивелировалось его седативным эффектом, но своевременное снижение дозировки нейролептика позволяло значительно уменьшить выраженность лекарственной седации.

Обсуждение

Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что при купировании острых приступов и обострений шубообразной шизофрении терапия клозапином более эффективна, чем лечение рисперидоном, оланзапином и кветиапином. Лечение клозапином приводит к быстрой редукции продуктивной симптоматики и скорейшему обрыву прекращению психоза. Важное преимущество такой терапии заключа- ется в выраженном седативном эффекте, позволяющем эффективно воздействовать на психомоторное возбуждение. Быстрое успокоение больных в первые дни лечения в свою очередь способствует повышению сотрудничества больного с врачом задолго до редукции психопатологических расстройств, составляющих синдромальное «ядро» (бред, обманы восприятия и т.д.). Терапия клозапином с рациональным подбором его дозировки эффективна при различных синдромальных вариантах острых психозов и разной длительности заболевания. Примечательно, что при длительном течении шизофрении прием клозапина не только купирует обострение эндогенного процесса, но и уменьшает выраженность хронических нарушений мышления в отличие от других атипичных нейролептиков.

Необходимо отметить, что традиционно терапия клозапином связывается с плохой его переносимостью [8, 14]. Поэтому клозапин чаще всего применяется в резистентных случаях заболевания [8] и в качестве снотворного средства у больных шизофренией (в небольших дозах). Недавно проведенный опрос психиатров показал, что менее 10—15% специалистов отдают предпочтение клозапину при лечении шизофрении [5]. На наш взгляд, большинство побочных эффектов клозапина (при условии тщательного динамического наблюдения больного) не могут играть решающей роли в ограничении его применения при купировании острых приступов шизофрении в условиях стационара. Единственным неблагоприятным последствием такой терапии, на которое стоит обратить особое внимание, является агранулоцитоз. Однако мониторинг картины белой крови позволяет предвосхитить его развитие на стадии гранулоцитопении и, таким образом, избежать смертельно опасных последствий. Необходимо отметить, что риск агранулоцитоза (около 1%) при приеме клозапина [8] примерно сопоставим с риском злокачественного нейролептического синдрома при применении традиционных средств (около 0,5—1%) [15]. Кроме того, многие авторы указывают на опасность развития агранулоцитоза при лечении типичными нейролептиками [14, 16].

Терапия острых приступов шизофрении рисперидоном и оланзапином менее эффективна, чем ле-

чение клозапином. Применение этих препаратов приводит к затягиванию острого состояния и длительному персистированию продуктивных расстройств. В конечном итоге, лечение рисперидоном и оланзапином приводит к обрыву психоза, но через более продолжительное время, чем при терапии клозапином. Кроме того, отсутствие выраженного седативного эффекта этих препаратов делает их применение бесполезным при выраженном психомоторном возбуждении. Терапия рисперидоном и оланзапином наиболее оправдана на начальных этапах острых психозов и при подострых состояниях на фоне длительного течения эндогенного процесса у больных без выраженных хронических нарушений мышления, особенно в амбулаторных условиях. Лечение оланзапином также эффективно при наличии в структуре синдрома тревожной симптоматики. Применение кветиапина при острых приступах шизофрении наименее эффективно. Такая терапия может применяться на начальных стадиях острых приступов заболевания.

Данные, полученные в проведенном исследовании, и другие наши наблюдения позволяют предложить следующую схему купирования острых приступов шизофрении, основанную на степени эффективности различных антипсихотических средств.

Препараты 1-го ряда: клозапин — эффективен в большинстве случаев; при недостаточной эффективности возможно сочетание с традиционными нейролептиками.

Препараты 2-го ряда: традиционные нейролептики, преимущественно пиперазиновые фенотиазины (флуфеназин) и производные бутерофенона (галоперидол) — уступают по эффективности клозапину; являются препаратами выбора при невозможности обеспечения перорального приема клозапина и при риске развития агранулоцитоза.

Препараты 3-го ряда: рисперидон, оланзапин — наименее эффективны при острых состояниях; терапия оправдана на начальных этапах приступа заболевания и в некоторых случаях подострых состояний на фоне длительного течения болезни (особенно в амбулаторных условиях).

Медицина 1988.

2.Доказательная медицина (ежегодный справочник). М: Медиа Сфера 2003; 2: 241—272.

3.Каледа В.Г. Терапия эндогенных приступообразных психозов юношеского возраста — основные принципы и подходы. Журн неврол и психиат 2006; 106: 9: 4—11.

4.Мосолов С.Н. Полвека нейролептической терапии: основные итоги и рубежи. В кн.: Новые достижения в терапии психиче- ских заболеваний. М: Бином 2002.

5.Мосолов С.Н. Спорные и малоизученные вопросы практического использования антипсихотической фармакотерапии у больных шизофренией (анализ интерактивного опроса врачей). Терапия психических расстройств 2006; 1: 41—48.

6.Попов Ю.В., Вид В.Д. Современная клиническая психиатрия. М: Экспертное бюро 1997.

7.Ahmer S., Arya P., Anderson D., Faruqui R. Conflict of interest in psychiatry. Psychiat Bull 2005; 29: 302—304.

8.Arana G.W., Rosenbaum J.F. Фармакотерапия психических расстройств. М: Бином 2004.

9.Bagnall A.M., Lewis R.A., Leitner M.L., Kleijnen J. Ziprasidone for schizophrenia and severe mental illness. Cochrane Database Systematic Rev 2001.

10.Davis J.M., Chen N., Glick I.D. A meta-analysis of the efficacy of secondgeneration antipsychotics. Arch Gen Psychiat 2003; 60: 553—564.

11.Geddes J., Freemantle N., Harrison P., Bebbington P. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic review and meta-regression analysis. Br Med J 2000; 321: 1371—1377.

sus other atypical anti psychotic medication for schizophrenia. Cochrane Database Systematic Rev 2001.

13.Healey D. The dilemmas posed by new and fashionable treatments. Advances in Psychiat Treatment 2001; 7: 322—327.

14.Janicak P.G., Davis J.M., Presckorn S.H., Ayd F.J. Принципы и практика психофармакотерапии. Киев: Ника-Центр 1999.

15.Kaplan H.I., Sadock B.J. Клиническая психиатрия. М: Медицина 1994; 1: 672.

16.Kaplan H.I., Sadock B.J. Клиническая психиатрия. М: Медицина 1994; 2: 524.

17.Kennedy E., Song F., Hunter R. et al. Risperidone versus typical antipsychotic medication for schizophrenia. Cochrane Database Systematic Rev 2002.

18.Leucht S., Pitschel-Walx G., Abraham D., Kissling W. Efficacy and extrapyramidal side-effects of the new anti psychotics olanzapine, quetiapine, risperidone and sertindole compared to conventional antipsychotics and placebo.A meta-analysis of randomised controlled trials. Schizophr Res 1999; 35: 51—68.

19.Srisurapanont M., Isayavanish C., Taimkaew K. Quetiapine for schizophrenia. Cochrane Database Systematic Rev 2001.

20.Tuunainen A., Gilbody S.M. Newer atypical anti psychotic medication versus clozapine for schizophrenia. Cochrane Database Systematic Rev 2001.

21.Uggan L., Fenton M., Ardennes R.M. et al. Olanzapine for schizophrenia. Cochrane Database Systematic Rev 2001.