Журнал неврологии и психиатрии / 2007 / NEV_2007_11_16

Почти полвека со времени эмпирического открытия антидепрессивных свойств ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО) и трициклических соединений моноаминовая гипотеза, в соответствии с которой депрессия рассматривается как результат нарушения функции серотонинергиче- ской, норадренергической и, возможно, дофаминергиче- ской систем мозга, занимает доминирующее положение среди концепций, объясняющих патогенез депрессии. Однако в последнее время появились новые подходы к пониманию как патогенеза этого расстройства, так и центральных механизмов действия антидепрессантов2.

Моноаминовая гипотеза

Моноаминергические пути играют ключевую роль в регуляции настроения и когнитивных функций, а также эндокринной секреции и хронобиотических ритмов, кото-

© Коллектив авторов, 2007

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2007;107:11:77—83

рые нарушаются при депрессии. Поэтому представляется логичным утверждать участие нарушений моноаминергиче- ской трансмиссии в ее патогенезе. Это косвенно подтверждается данными о дефиците моноаминов у пациентов, что соответственно определяет важность нормализации функций моноаминергических путей для успешной терапии депрессивных расстройств. Речь идет прежде всего о коррек-

1 Расширенный реферат статьи, опубликованной в Medicographia 2005; 27: 3: 228—235.

2 Использованные в статье сокращения: 5-HT — 5-окситриптамин (серотонин), BDNF — выделенный из головного мозга нейротрофический фактор, CREB — элемент связывания (протеин) цикли- ческой (аденозин монофосфат) реакции, CRF — кортикотропинрилизинг фактор, ГГН — гипоталамо-гипофизарно-надпочечнико- вая (система), ИМАО — ингибитор моноаминоксидазы, MT — мелатонин, NE — норадреналин, NK — нейрокинин, NMDA — N- метил-D-аспартат, СМЖ — спинномозговая жидкость, СХЯ — супрахиазматические ядра, СИОЗН — селективный ингибитор обратного захвата норадреналина, СИОЗС — селективный ингибитор обратного захвата серотонина, ТА — трициклические антидепрессанты, ЭСТ — электросудорожная терапия.

ОБЗОРЫ

ции нарушений активности кортиколимбических моноаминергических путей. Было установлено, что препараты, усиливающие нейротрансмиссию, которая происходит при уча- стии моноаминовых нейротрансмиттеров, особенно серотонина (5-HT) и норадреналина (норэпинефрина, NE), оказывают положительное влияние на настроение. Кроме того, аналогичным действием обладают и блокаторы фермента катаболизма 5-HT и NE — ИМАО, которые повышают концентрацию этих нейротрансмиттеров в синаптической щели на уровне серотонинергических и норадренергических рецепторов. В отличие от ИМАО механизм действия трициклических антидепрессантов, которые также повышают концентрации моноаминов на рецепторном уровне, определяется блокадой обратного захвата этих нейротрансмиттеров из внеклеточного пространства. Получен целый ряд ключе- вых доказательств того, что повышение внеклеточной концентрации 5-HT и NE является важным компонентом эффекта трициклических антидепрессантов (ТА). В соответствии с этими данными в последующем были разработаны препараты, имитирующие ингибирующее действие ТА на переносчик 5-HT (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина — СИОЗС) или переносчик NE (селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина — СИОЗН), либо на обоих переносчиков одновременно. Эти препараты, повышающие внеклеточные концентрации 5-HT, NE или обоих нейротрансмиттеров, обладают выраженной антидепрессивной активностью и в настоящее время широко используются в терапии основных аффективных расстройств.

Антидепрессанты второго поколения — СИОЗС и СИОЗН в отличие от препаратов первого поколения более безопасны, так как они не взаимодействуют с рецепторами других типов (гистаминергическими, холинергическими, α-адренергическими), антагонистами которых являются ТА. Но для выявления их терапевтического эффекта требуется несколько недель [4, 67]. Поэтому антидепрессанты второго поколения обеспечили лишь небольшой прогресс в эффективности лечения, что определяет необходимость создания новых антидепрессантов. Более того, сохраняется потребность в снижении нежелательных побочных эффектов, таких как половые дисфункции, инсомния и прибавка в массе тела, которые затрудняют применение некоторых препаратов, так как приводят к ухудшению комплаентности пациентов и снижают эффективность терапии [74].

Не вызывает сомнений, что синаптическое усиление и повышение эффектов и концентраций NE и 5-HT позволяют лишь частично объяснить механизмы действия антидепрессантов, т.е. моноаминовая гипотеза — это слишком узкие рамки для понимания патогенеза депрессии, которую невозможно полностью объяснить только дисфункцией моноаминергических систем. Так, моноаминовая гипотеза не дает возможности объяснить 3—4-недельный период, необходимый для появления терапевтического эффекта ИМАО, ТА, СИОЗС и СИОЗН. По-видимому, значительный интервал времени между быстрым повышением внеклеточных концентраций моноаминов после начала приема антидепрессантов и началом собственно терапевтического действия связан с включением адаптивных механизмов, включая вторич- ные и даже третичные изменения в плотности рецепторов, во внутриклеточных сигнальных системах, в синаптической передаче, нейрональной архитектуре и нейрогенезе [38].

Упомянутые адаптивные изменения в моноаминерги- ческих рецепторах сначала рассматривались как терапевти- чески важные нейробиологические cдвиги при длительной терапии антидепрессантами. Снижение активности корковых β1-адренергических и 5-HT2A-серотонинергических рецепторов, например, длительное время расценивалось как биологический маркер эффективности ТА. Это подтверждалось, в частности, данными посмертных исследований мозга, в которых было установлено повышение активности указанных рецепторов у совершивших самоубийство больных

депрессией [65]. Однако результаты других исследований показали, что ЭСТ связана с повышением активности 5-HT2À-рецепторов, а большинство антидепрессантов класса СИОЗС не способны влиять на активность корковых β1- рецепторов. Вместе с тем функциональные изменения после терапии некоторыми классами антидепрессантов выявляются и в рецепторах других типов, особенно в 5-HT1A-ре- цепторах. Прежде всего следует указать на сообщения о десенситизации 5-HT1A-ауторецепторов в дорсальном ядре шва без признаков изменений в гетерорецепторах 5-HT1A гиппокампа после терапии ИМАО, СИОЗС или антагонистами рецепторов нейрокинина 1 типа — NK1 [24, 34], а также после транскраниальной магнитной стимуляции [21] и ЭСТ [25]. При применении ТА, напротив, отмечается гиперчувствительность 5-HT1A-рецепторов гиппокампа при отсутствии изменений в 5-HT1A-ауторецепторах [69].

Все сказанное свидетельствует о том, что при депрессии скорее всего имеют место более сложные нарушения, не ограниченные моноаминовыми системами мозга, что обусловливает необходимость изучения иных механизмов действия антидепрессантов.

Другие подходы к пониманию механизма действия антидепрессантов

Когда речь идет о других подходах, то прежде всего рассматривается возможное участие гипоталамо-гипофизар- но-надпочечниковой (ГГН) стресс-системы, с функцией которой связано повышение активности глюкокортикоидных рецепторов. Такое повышение было выявлено в гиппокампе при длительной терапии разными антидепрессантами. Весьма вероятно, что эти изменения связаны именно с терапевтическим действием препаратов, которые приводят к восстановлению нормального функционирования ГГН в условиях связанного с депрессией дефицита механизма обратной связи в регуляции функции этой системы. Показателем такого рода изменений является коррекция повышенной секреции кортизола в сторону нормализации. Но высокие уровни глюкокортикоидов при депрессии связаны также со структуральными изменениями в гиппокампе, а также, возможно, с редукцией синтеза выделенного из головного мозга нейротрофического фактора (BDNF), повышенным выбросом глутамата и/или снижением обратного нейронального захвата глюкозы [38]. В соответствии с этими данными сообщается об антидепрессивных свойствах ингибиторов синтеза глюкокортикоидов и антагонистов глюкокортикоидных рецепторов [2, 54].

Гипотеза о причинных связях между функциональными аномалиями в ГГН-системе и аффективными расстройствами подтверждается данными нескольких исследований о повышенном уровне кортикотропин-рилизинг фактора (CRF) в СМЖ у больных с умеренными и тяжелыми депрессиями. Действительно, терапия антагонистами CRFрецепторов не только способствует коррекции поведенче- ского дефицита на моделях депрессии у животных [19, 20], но и улучшает настроение у больных депрессией.

Сообщается, что антагонисты рецепторов NK1 обладают антидепрессивными свойствами, которые реализуются независимо от функции моноаминергической системы. Механизм антидепрессивного действия этих веществ связан с подавлением активности субстанции P, тахикининового нейропептида, который локализуется в отделах головного мозга, участвующих в регуляции реакций на стресс и эмоций [30].

Однако сохраняется вероятность того, что и антагонисты CRF, и антагонисты NK1 могут опосредованно действовать через моноаминергические механизмы. Действительно, антагонисты тахикининовых рецепторов NK1 активируют норадренергические и дофаминергические пути иннервации гиппокампа и лобной коры, а длительная терапия этими веществами сопровождается рядом адаптивных из-

менений в 5-HT-нейротрансмиссии (в первую очередь функциональная десенситизация 5-HT1A-ауторецепторов, ответственная за повышение активности 5-HT). Эти эффекты наблюдают при регулярной терапии ИМАО или СИОЗС [18]. Более того, в последних исследованиях получены явные доказательства способности антагонистов CRF опосредованно повышать активность серотонинергических путей [38, 53], хотя они в отличие от антагонистов тахикининовых рецепторов NK1 не активируют дофаминергические пути к коре и могут подавлять активность норадренергических нейронов [33, 39].

Обычно наблюдается повышение уровней BNDF при длительной терапии антидепрессантами. Возможно, это связано, как минимум частично, с негативным влиянием глюкокортикоидов на синтез BDNF [43, 63]. Действительно, регулярные интрацеребровентрикулярные инфузии BDNF сопровождаются антидепрессивным эффектом, который реализуется за счет активации рецепторов BDNF — TrkB [60].

Полученныe результаты дают основание предполагать, что индукция BDNF и связанное с ней повышение нейрогенеза могут иметь причинную связь с развитием антидепрессивного эффекта [36]. Недавно выполненные экспериментальные исследования антидепрессантов в связи со стрессом также свидетельствуют о возможной роли нейрогенеза в патогенезе большого депрессивного расстройства [26, 27]. Показано, что доступные на сегодня методы терапии депрессии, в том числе ЭСТ, стимулируют пролиферацию клеток — предшественников гранулярных нейронов в зуб- чатой извилине гиппокампа [14]. Поскольку роль таких нейронов в патогенезе расстройств настроения пока неизвестна, представляют интерес данные, полученные в недавнем исследовании L. Santarelli и соавт. [57], подтверждающие предположения о том, что пролиферация гранулированных клеток напрямую связана с терапевтическим действием антидепрессантов, так как подавление этого процесса рентгеновским излучением приводит к утрате связанных с антидепрессантом поведенческих эффектов. Более того, было установлено, что антидепрессанты модулируют экспрессию разных факторов, участвующих в процессах выживания и роста клеток, включая белковый элемент связывания циклической (аденозин монофосфат) реакции (CREB), bcl-2 и мутаген-активированные протеин(MAP)- киназы [13, 37, 38].

В рамках рассматриваемых вопросов требуется также учет взаимодействия между глутаматергическими и моноаминергическими системами мозга, которое может играть ключевую роль в регуляции не только настроения, но и когнитивных функций [62, 79]. Чрезмерный выброс глутамата под воздействием хронического стресса в кортиколимбических структурах может участвовать в механизмах развития депрессии [49]. В этом направлении большинство исследований было сосредоточено на изучении роли N-ме- тил-D-аспартат (NMDA)-рецепторов в нейронах гиппокампа [38, 62]. Оказалось, что многие антидепрессанты, а также ЭСТ реализуют свое действие через NMDA-рецептор- ный комплекс, а некоторые антагонисты NMDA-рецепто- ров обладают антидепрессивной активностью [61].

Депрессия и аномальные циркадианные ритмы

Cогласно современным представлениям широкий спектр аффективных расстройств, в том числе униполярная и биполярная депрессия, мания, сезонное аффективное расстройство и предменструальное дисфорическое расстройство, связаны с дезорганизацией циркадных, т.е. внутренних ритмов организма.

У человека циркадный (циркадианный) водитель ритма, или биологические часы, является структурой, генерирующей и поддерживающей циркадианные ритмы. Он расположен в супрахиазматических ядрах (СХЯ) переднего гипоталамуса. Подавляющее большинство физиологических, метаболических и поведенческих функций контролируется

таким водителем ритма и соответствующие показатели часто используются в качестве маркеров циркадной фазы.

Циркадианный водитель ритма чувствителен к свету в пределах 24-часового цикла и к эффектам смещения фазы под влиянием различных химических и фармакологических факторов. К последним относится и мелатонин, который действует на циркадианные часы через мелатониновые рецепторы, расположенные в СХЯ [52].

Нарушения функции циркадной системы могут иметь несколько проявлений. Возможно изменение амплитуды колебаний. Оно может быть связано с изменениями в коли- честве нейронов СХЯ или их связей с другими областями головного мозга и периферическими мишенями, или с изменениями нейронального потока сигналов к эфферентным системам. Могут выявляться также фазные нарушения ритмов, полная или частичная утрата способности к регуляции в соответствии с доминирующим циклом свет — темнота вследствие нарушений в нейрональных афферентных путях, которые передают 24-часовую ритмичность в структуры СХЯ, имеющие собственную ритмичность.

Âлитературе приводится большое число физиологиче- ских показателей (температура тела, секреция гормонов, часы состояния бодрствования и др.), отражающих циркадные аномалии у больных эндогенной депрессией [8, 11, 64, 68]. Кроме того, были установлены неблагоприятные изменения в нормальных циркадных ритмах, которые могут провоцировать развитие депрессии у человека [75]. В этих слу- чаях большинство ритмов смещается по фазе на более раннее время по отношению к циклу сон — бодрствование, имеет место также снижение амплитуды ритмов или их вариабельность в течение суток или от одного дня к другому. Хотя нарушения ритма могут быть как причиной, так и следствием аффективного состояния, высокая частота соответствующих отклонений при аффективных расстройствах свидетельствует о важности роли циркадной системы в патогенезе и терапии депрессии.

Âлитературе по депрессии в целом изменениям амплитуды циркадных ритмов уделяется намного меньше внимания, чем нарушениям их фазности и периодичности. Однако накапливается все больше данных, свидетельствующих о том, что уплощение амплитуды колебаний может быть основной хронобиологической аномалией при депрессии [64, 75, 78]. Соответственно предполагается, что новые средства терапии, способные корректировать подобные нарушения, будут потенциально полезными в лечении депрессии. В этом отношении мелатонин представляет собой одну из перспективных мишеней для антидепрессантов.

Мелатонин как мишень при терапии антидепрессантами

Мелатонин (N-ацетил-5-гидрокситриптамин) является эндогенным нейрогормоном, который вырабатывается в эпифизе. Циркадная секреция мелатонина регулируется СХЯ через β-адренергические рецепторы. Мелатонин выполняет роль эндогенного синхронизатора биологических ритмов у млекопитающих, а его секреция и механизм действия тесно связаны с сезонностью и циклом свет — темнота [5, 56]. Способность мелатонина регулировать синхронизацию циркадных ритмов изучалась во многих исследованиях, в том числе направленных на определение роли мелатонина в патогенезе различных психических расстройств, включая депрессию [7, 46].

Учитывая выраженные изменения циркадных ритмов при депрессии, с одной стороны, и хронобиотические свойства мелатонина — с другой, обоснованно можно предположить, что мелатонин может обладать потенциально ценными терапевтическими свойствами. Это в определенной степени подтверждается сообщениями о нарушениях регулярности секреции мелатонина при различных психических расстройствах [46]. У пациентов с депрессией установлено как снижение [1, 8, 77], так и повышение [11, 55, 58, 66,

68] концентрации мелатонина в плазме крови. Предполагается, что у предрасположенных к депрессии лиц имеются генетически детерминированная слабость сигналов эндогенного мелатонина и аномальные изменения в продолжительности таких сигналов при большой депрессии [70].

В преклинических исследованиях была установлена антидепрессивная активность мелатонина на нескольких моделях при наличии у животных реакции на терапию (см. таблицу) [32]. Его антидепрессивный эффект подтвержден в первую очередь результатами повторных ночных назначе- ний препарата на модели хронического легкого стресса с нарушениями суточного ритма и особенно ритма сна у C3H/He мышей [28] и крыс [11, 48]. Более того, мелатонин, как и эффективные антидепрессанты, был фармакологически активным в условиях теста насильственного плавания [11, 45, 59], а у мышей с мутацией C57BL/6J N-ацетилтрансфераз- ного «разрушения» обнаруживалось более длительное время обездвиженности, независимо от суточного ритма [71].

Хотя в большинстве исследований были подтверждены нарушения секреции мелатонина у больных депрессией, связь между мелатонином и депрессивными расстройствами пока остается неустановленной. Тем не менее в этом отношении некоторые работы заслуживают внимания. Так, Е. Souetre и соавт. [64] были выявлены корреляции между низкой концентрацией циркулирующего в крови мелатонина и показателями шкалы депрессии Гамильтона, а L. Krahn и соавт. [29] сообщают, что успешная ЭСТ у обследованных ими пациентов с большой депрессией была сопряжена со снижением уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина с мочой. Есть также данные о различиях в экскреции 6-суль- фатоксимелатонина с мочой между респондерами и нонреспондерами при терапии антидепрессантами [41].

Однако другим авторам [1, 55] наличие корреляции между клиническими проявлениями депрессии и тяжестью симптомов, с одной стороны, и нарушениями секреции мелатонина — с другой, подтвердить не удалось. Недавно в исследовании А. Szymanska и соавт. [66] было показано, что по содержанию мелатонина в плазме невозможно выделить пациентов с разной степенью тяжести депрессии или выделить больных, находящихся в ремиссии.

Несмотря на указанные противоречия, целый ряд авторов склоняются к тому, что имеется связь между эффективностью антидепрессантов разных классов (дезипрамин, флувоксамин, миансерин, венлафаксин) и повышением секреции мелатонина. При этом допускается

участие моноаминергических механизмов действия на эпифиз [15, 17, 47] и подавление процессов разрушения мелатонина [23].

Поскольку мелатонин оказывает ресинхронизирующее действие при дезорганизации циркадианных ритмов у животных и человека, возникает вероятность того, что препарат, имитирующий эффекты этого нейрогормона и легко проникающий через гематоэнцефалический барьер, будет эффективным средством терапии депрессии. Эта гипотеза и легла в основу cоздания агомелатина.

Агомелатин — новый антидепрессант с уникальным механизмом действия

Агомелатин является лигандом мелатонинергических рецепторов MT1 è MT2 со свойствами агониста. Он является также антагонистом серотониновых рецепторов 5-HT2Ñ.

Свойства агомелатина как агониста мелатонина и его действие на циркадные ритмы

В поведенческих исследованиях на грызунах показано, что введение агомелатина сопровождается дозозависимым влиянием на биологические часы. Хронобиотические свойства агомелатина впервые были подтверждены его способностью имитировать эффекты мелатонина в синхронизации циркадных ритмов локомоторной активности, активности в колесе вращения и температуры тела у грызунов [31, 72]. Агомелатин в дозозависимой манере управляет ритмами, устанавливая циркадианную схему у свободно бегающих животных. Эта способность синхронизировать ритмы отдыха и активности у свободно бегающих животных требует целостности СХЯ, что дополнительно подтверждает действие агомелатина на мелатониновые рецепторы. Агомелатин способен также восстанавливать исходный циркадный ритм после смещения фазы, так как ускоряет нормализацию ритма у крыс при 8-часовом смещении фазы цикла свет — темнота in vivo. Эти эффекты являются дозозависимыми и достигают максимальной выраженности при пероральном назна- чении агомелатина грызунам в дозах от 8 до 10 мг/кг массы тела [50]. Сходным образом у старых животных длительная терапия агомелатином способствует сокращению времени, необходимого для восстановления внутренних ритмов после смещения фазы цикла свет — темнота [76]. Наконец, у старых животных со сниженной реактивностью на суточ- ные изменения окружающей среды агомелатин способен

восстанавливать чувствительность циркадных часов к синхронизаторам такой среды [73].

Эффективность агомелатина на моделях депрессии у животных

Интерес к агомелатину недавно возрос в связи с возможностью его применения в качестве нового антидепрессанта. Это нашло отражение в целом ряде исследований на моделях депрессии у животных [70] (см. таблицу). Полученные данные свидетельствуют о значительном потенциале агомелатина в свете его применения в качестве антидепрессанта у человека. В этом отношении уже получены данные о его клинической эффективности у больных депрессией [16, 35]. Антидепрессивный эффект агомелатина впервые был изучен в условиях теста насильственного плавания. Как однократное, так и повторное введение агомелатина (2, 10 и 50 мг/кг массы тела) сопровождалось антидепрессивным эффектом у крыс и мышей, что подтверждено достоверной редукцией длительности периода неподвижности на всех тестированных дозах; результаты применения агомелатина сопоставлялись с эффектами имипрамина и флуоксетина [6].

В последующем было проведено множество других экспериментальных исследований антидепрессивной эффективности aгомелатина. Результаты оценки на модели депрессии с обученной беспомощностью также подтверждают эффективность агомелатина как антидепрессанта. В последнем случае агомелатин (10, 50 мг/кг per os) был эквивалентен имипрамину. Наиболее выраженный антидепрессивный эффект наблюдался при однократном суточном назначении агомелатина с использованием дозы 10 мг/кг [3], что было эффективнее его двукратного суточного приема. Эффекты агомелатина изучались также на модели ольфакторной бульбэктомии у крыс: показатели активности были одинаковыми

âгруппах с применением агомелатина (10 или 50 мг/кг) и имипрамина (10 мг/кг). Оба препарата обеспечивали эффективную редукцию локомоторной гиперактивности, вызванной бульбэктомией [44].

На сегодня модель хронического легкого стресса счи- тается наиболее надежной моделью для доказательства антидепрессивной активности препаратов, так как основана на формировании ангедонии — одного из ключевых симптомов депрессии. Более того, в условиях этой модели требуется регулярное применение антидепрессантов для коррекции вызванных экспериментом поведенческих дефицитов, учитывая задержку начала действия антидепрессантов. В условиях этой модели крысы в течение нескольких недель подвергаются сериям неожиданных легких стрессовых воздействий, которые вызывают нарушения поведения, сильно напоминающие симптомы у больных депрессией. В первую очередь развивается ангедония, которая проявляется снижением добровольного потребления раствора сахарозы. В условиях этой модели эффекты внутрибрюшинного введения агомелатина (10 и 50 мг/кг в сутки) сравнивались с эффектами терапии мелатонином (10 и 50 мг/кг

âсутки) или стандартными антидепрессантами, такими как имипрамин (10 мг/кг в сутки) и флуоксетин (10 мг/кг в сутки). Агомелатин способствовал редукции, связанной с хроническим легким стрессом ангедонии, так же эффективно, как и другие антидепрессанты. На этой модели было показано, что агомелатин является мощным и достаточно быстро действующим антидепрессантом. При этом эффект агомелатина оказался стойким, а отмена препарата не сопровождается рецидивом расстройства [48]. Представляется интересным тот факт, что эффективность агомелатина в аспекте воздействия на ангедонию (восстановление предпочтений крыс в отношении сахарозы) не зависела от того,

âкакое время суток назначался агомелатин — утром, т.е. в начале светлого периода времени, или поздним вечером, т.е. в начале темного периода. Эти данные позволяют пред-

положить, что антидепрессивный эффект агомелатина включает механизмы, не связанные с циркадными ритмами. Мелатонин в сходных условиях был способен частично восстанавливать потребление сахарозы только в тех случа- ях, когда инъекции этого нейрогормона назначались непосредственно перед началом темной фазы (см. рисунок). Указанные различия свидетельствуют о том, что нейробиологические механизмы, лежащие в основе антидепрессивного действия агомелатина, отличны от тех, которые свойственны мелатонину. Действительно, блокада мелатониновых рецепторов антагонистом MT1/MT2-рецепторов препаратом S 22153 не сопровождалась редукцией антидепрессивного эффекта агомелатина при его утренних инъекциях [48].

Наконец, следует отметить, что наряду со специфиче- скими свойствами агомелатина, сопряженными с его принципиально новым профилем антидепрессивного действия, он также оказывает стимулирующее действие на пролиферацию клеток в субгранулярном слое зубчатой извилины у крыс. Регулярное назначение агомелатина (40 мг/кг внутрибрюшинно в сутки в течение 21 дня) способствовало достоверному повышению числа клеток, меченных BrdU (аналог тимидина, который участвует в синтезе ДНК в течение митоза), в головном мозге взрослых крыс в пределах области гиппокампа — вентральной части субгранулярного слоя [12]. На фоне 3-недельной терапии агомелатином (10 или 50 мг/кг внутрибрюшинно в сутки) также наблюдалось восстановление дефицита пролиферации гранулированных клеток, вызванного у взрослых крыс под влиянием матери, которая подвергалась повторным стрессовым воздействиям во время беременности [42]. Таким образом, в отношении клеточной пролиферации в зубчатой извилине агомелатин действует, как и другие антидепрессанты.

Агомелатин как антагонист 5-HT2Ñ-рецепторов

Как отмечалось выше, агомелатин обладает свойствами не только агониста мелатониновых рецепторов, но и антагониста серотониновых 5-HT2Ñ-рецепторов. Так, агомелатин блокирует эрекцию, стимулируемую активацией 5- HT2Ñ-рецепторов у крыс линии Вистар, в то время как мелатонин на этой модели никакого эффекта не оказывал [9].

Аналогичные результаты были получены и при исследовании клеток трансфектированных яичников китайского хомяка.

Таким образом, агомелатин обладает уникальным фармакологическим профилем — стимулирует мелатониновые рецепторы MT1 è MT2 и блокирует серотониновые рецепторы 5-HT2C [40]. При этом важно подчеркнуть, что блокада 5-HT2C-рецепторов агомелатином выявляется при использовании в дозах, которые применяются для реализации антидепрессивного эффекта.

Механизмы действия всех новых антидепрессантов основаны на взаимодействиях с моноаминергическими системами. Поэтому вряд ли можно добиться антидепрессивного эффекта без участия моноаминергических механизмов, прямых или опосредованных (воздействие на восходящие или нисходящие моноаминергические нейрональные пути). Благодаря свойствам антагониста 5-HT2C-рецепторов, как при однократном, так и длительном назначении, агомелатин (10—40 мг/кг внутрибрюшинно) обеспечивает повышение активности дофамина и NE в лобной коре [40]. Можно предположить, что стимулирующее действие агомелатина на эти моноаминергические системы также вносит вклад в реализацию его антидепрессивного эффекта. С другой стороны, нельзя не отметить, что содержание самого серотонина при терапии агомелатином остается неизменным, т.е. механизм его антидепрессивного действия принципиально отличается от механизма действия ТА, СИОЗС и ИМАО [22, 40], эффект которых реализуется за счет значительного повышения концентраций серотонина.

1.Beck-Friis J., Kjellman B.F., Aperia B. et al. Serum melatonin in relation to clinical variables in patients with major depressive disorder and a hypothesis of a low melatonin syndrome. Acta Psychiat Scand 1985; 71: 319—330.

2.Belanoff J.K., Kalehzan M., Sund B. et al. Cortisol activity and cognitive changes in psychotic major depression. Am J Psychiat 2001;

158:1612—1616.

receptor knock-out mice mimic antidepressant-induced desensitization. J Neurosci 2001; 21: 8188—8197.

19.Griebel G., Simiand J., Serradeil-Le-Gal C. et al. Anxiolyticand antidepressant-like effects of the non-peptide vasopressin Vib receptor antagonist, SSR149415, suggest an innovative approach for the treatment of stress-related disorders. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 6370—6375.

sant-like action of agomelatine (S20098) in the learned helplessness test. Int J Neuropsychopharmacol 2002; 5: Suppl 1: 1.

4.Blier P. The pharmacology of putative early-onset antidepressant strategies. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13: 57—66.

5.Borjigin J., Li X., Snyder S.H. The pineal gland and melatonin: molecular and pharmacologic regulation. Ann Rev Pharmacol Toxicol 1999; 39: 53—65.

6.Bourin M., Mocaer E., Porsolt R. Antidepressant-like activity of S 20098 (agomelatine) in the forced swimming test in rodents: involvement of melatonin and serotonin receptors. J Psychiat Neurosci 2004; 29: 126—133.

7.Brown G.M. Light, melatonin and the sleep-wake cycle. J Psychiat Neurosci 1994; 19: 345—353.

8.Brown R., Kocsis J.H., Caroff S. et al. Differences in nocturnal melatonin secretion between melancholic depressed patients and control subjects. Am J Psychiat 1985; 142: 811—816.

9.Chagraoui A., Protais P., Filloux T., Mocaer E. Agomelatine (S 20098) antagonizes the penile erections induced by the stimulation of 5- HT2c receptors in Wistar rats. Psychopharmacology (Berlin) 2003;

170:17—22.

10.Chaput Y., De Montigny C., Blier P. Presynaptic and postsynaptic modifications of the serotonin system by long-term administration of antidepressant treatments. An in vivo electrophysiologic study in the rat. Neuropsychopharmacology 1991; 5: 219—229.

11.Claustrat B., Chazot G., Brun J. et al. A chrono-biological study of melatonin and Cortisol secretion in depressed subjects: plasma melatonin, a biochemical marker in major depression. Biol Psychiat 1984; 19: 1215—1228.

12.Daszuta A., Banasr M., Hery M., Mocaer E. Agomelatine, a new antidepressant drug, increases cell proliferation in adult hippocampus. Society for Neuroscience 33rd Annual Meeting of the Society for Neuroscience. New Orleans, La, USA, November 8th-13th, 2003. 849.3.

13.D’Sa C., Duman R.S. Antidepressants and neuroplasticity. Bipolar Dis 2002; 4: 183—194.

14.Duman R.S., Nakagawa S., Malberg J. Regulation of adult neurogenesis by antidepressant treatment. Neuropsychopharmacology 2001;

25:836—844.

15.Durlach-Misteli C., Van Ree J.M. Dopamine and melatonin in the nucleus accumbens may be implicated in the mode of action of antidepressant drugs. Eur J Pharmacol 1992; 217: 15—21.

16.Emsley R. Efficacy and safety of agomelatine (25 mg/50 mg), a melatonergic and specific serotonergic antidepressant, in the treatment of major depressive disorder: a randomised, double blind pla- cebo-controlled study. Int J Neuropsychopharmacol 2004; 7: Suppl

1:S350—S351.

17.Franklin M., Clement E.M., Campling G., Cowen P.J. Effect of venlafaxine on pineal melatonin and noradrenaline in the male rat. J Psychopharmacol 1998; 12: 371—374.

18.Froger N., Gardier A.M., Moratalla R. et al. 5-Íydroxytryptamine 5- HTu autoreceptor adaptive changes in substance P (neurokinin 1)

methylphenyl)-A/-[(lS)-2-cyclopropyl-l-(3-fluoro-4-methylphenyl) ethyl]5-methyl-AM2-propynyl)-l, 3-thiazol-2-amine hydrochloride (SSR125543A), a potent and selective cor-ticotrophin-releasing factor(l) receptor antagonist. II. Characterization in rodent models of stress-related disorders. J Pharmacol Exp Ther 2002; 301: 333— 345.

21.Gur E., Lerer B., Dremencov E., Newman M.E. Chronic repetitive transcranial magnetic stimulation induces subsensitivity of presynaptic serotonergic autoreceptor activity in rat brain. Neuroreport 2000;

11:2925—2929.

22.Hanoun N., Mocaer E., Boyer P.A. et al. Differential effects of the novel antidepressant agomelatine (S 20098) versus fluoxetine on 5- HTia receptors in the rat brain. Neuropharmacology 2004; 47: 515— 526.

23.Hartter S., Wang X., Weigmann H. et al. Differential effects of fluvoxamine and other antidepressants on the biotransformation of melatonin. J Clin Psychopharmacol 2001; 21: 167—174.

24.Hensler J.G. Differential regulation of 5-HT1A receptor-G protein interactions in brain following chronic antidepressant administration. Neuropsychopharmacology 2002; 26: 565—573.

25.Ishihara K., Sasa M. Mechanism underlying the therapeutic effects of electroconvulsive therapy (ECT) on depression. Jpn J Pharmacol 1999; 80: 185—189.

26.Jacobs B.L., Van Praag H., Gage F.H. Adult brain neurogenesis and psychiatry: a novel theory of depression. Mol Psychiat 2000; 5: 262— 269.

27.Kempermann G., Kronenberg G. Depressed new neurons — adult hippocampal neurogenesis and a cellular plasticity hypothesis of major depression. Biol Psychiat 2003; 54: 499—503.

28.Kopp C., Vogel E., Rettori M.C. et al. The effects of melatonin on the behavioural disturbances induced by chronic mild stress in C3H/He mice. Behav Pharmacol 1999; 10: 73—83.

29.Krahn L.E., Gleber E., Rummans T.A. et al. The effects of electroconvulsive therapy on melatonin. J Electroconvuls Ther 2000; 16: 391— 398.

30.Kramer M.S., Cutler N., Feighner J. et al. Distinct mechanism for antidepressant activity by blockade of central substance P receptors. Science 1998; 281: 1640—1645.

31.Krauchi K., Cajochen C., Mori D. et al. Early evening melatonin and S-20098 advance circadian phase and nocturnal regulation of core body temperature. Am J Physiol 1997; 272: R1178—R1188.

32.Lanfumey L., Boyer P.A., Hamon M., Mocaer E. Antidepressant profile of the melatonin agonist and 5-HT2C antagonist melatonin (S 20098). Preclinical studies. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13: Suppl 4: S274.

33.Lejeune F., Gobert A., Millan M.J. The selective neurokinin (NK)

(1) antagonist, GR205,171, stereospecifically enhances mesocortical dopaminergic transmission in the rat: a combined dialysis and electrophysiological study. Brain Res 2002; 935: 134—139.

34.Le Poul E., Boni C., Hanoun N. et al. Differential adaptation of brain 5-HT1A and 5-HT1B receptors and 5-HT transporter in rats treated chronically with fluoxetine. Neuropharmacology 2000; 39: 110—122.

tine, a melatoninergic agonist and selective 5-HT2C antagonist, in the treatment of major depressive disorder: a placebo-controlled dose range study. Int Clin Psychopharmacol 2002; 17: 239—247.

36.Malberg J.E., Duman R.S. Cell proliferation in adult hippocampus is decreased by inescapable stress: reversal by fluoxetine treatment. Neuropsychopharmacology 2003; 28: 1562—1571.

37.Manji H.K., Moore G.J., Chen G. Lithium up-regulates the cy-topro- tective protein Bcl-2 in the CNS in vivo: a role for neurotrophic and neuroprotective effects in manic depressive illness. J Clin Psychiat 2000; 61: Suppl 9: 82—96.

38.Manji H.K., Gottesman I.I., Gould T.D. Signal transduction and genes- to-behaviors pathways in psychiatric diseases. Sci STKE 2003; 207: e49.

39.Millan M.J., Lejeune F., De Nanteuil G., Gobert A. Selective blockade of neurokinin (NK)(1) receptors facilitates the activity of adrenergic pathways projecting to frontal cortex and dorsal hippocampus in rats. J Neurochem 2001; 76: 1949—1954.

40.Millan M.J., Gobert A., Lejeune F. et al. The novel melatonin agonist, agomelatine (S 20098, is an antagonist at 5-hydroxytryp-tamine 2C receptors, blockade of which enhances the activity of frontocortical dopaminergic and adrenergic pathways. J Pharmacol Exp Ther 2003;

306:954—964.

41.Miller H.L., Ekstrom R.D., Mason G.A. et al. Noradrenergic function and clinical outcome in antidepressant pharmacotherapy. Neuropsychopharmacology 2001; 24: 617—623.

42.Morley-Fletcher S., Mairesse J., Mocaer E. et al. Chronic treatment with agomelatine increases hippocampal cell proliferation in prenatally stressed rats. Society for Neuroscience 33rd Annual Meeting of the Society for Neuroscience, New-Orleans, La, USA, November 8th-13th. 2003.506.20.

43.Nibuya M., Morinobu S., Duman R.S. Regulation of BDNF and trkB mRNA in rat brain by chronic electroconvulsive seizure and antidepressant drug treatments. J Neurosci 1995; 15: 7539—7547.

44.Norman T.R., Cranston I., Irons J. Effect of the novel antidepressant agomelatine in the olfactory bulbectomised rat. Int J Neuropsychopharmacol 2004; 7: Suppl: S461.

45.Overstreet D.H., Pucilowski O., Retton M.C. et al. Effects of melatonin receptor ligands on swim test immobility. Neuroreport 1998; 9: 249— 253.

46.Pacchierotti C., Lapichino S., Bossini L. et al. Melatonin in psychiatric disorders: a review on the melatonin involvement in psychiatry. Front Neuroendocrinol 2001; 22: 18—32.

47.Palazidou E., Papadopoulos A., Ratcliff H. et al. Noradrenaline uptake inhibition increases melatonin secretion, a measure of noradrenergic neurotransmission, in depressed patients. Psychol Med 1992; 22: 309—315.

48.Papp M., Gruca P., Boyer P.A., Mocaer E. Effect of agomelatine in the chronic mild stress model of depression in the rat. Neuropsychopharmacology 2003; 28: 694—703.

49.Reagan L.P., Rosell D.R., Wood G.E. et al. Chronic restraint stress up-regulates GLT-1 mRNA and protein expression in the rat hippocampus: reversal by tianeptine. Proc Natl Acad Sci USA 2004;

101:2179—2184.

50.Redman J.R., Guardiola-Lemaitre B., Brown M. et al. Dose dependent effects of S-20098, a melatonin agonist, on direction of re-entrain- ment of rat circadian activity rhythms. Psychopharmacology (Berl) 1995;118:385—390.

51.Reiter R.J. Pineal melatonin: cell biology of its synthesis and of its physiological interactions. Endocr Rev 1991; 12: 151—180.

52.Reppert S.M., Weaver D.R. Molecular analysis of mammalian circadian rhythms. Annu Rev Physiol 2001; 63: 647—676.

53.Reul J.M., Holsboer F. Corticotropin-releasing factor receptors 1 and 2 in anxiety and depression. Curr Opin Pharmacol 2002; 2: 23—33.

54.Reus V.I., Wolkowitz O.M. Antiglucocorticoid drugs in the treatment of depression. Expert Opin Investig Drugs 2001; 10: 1789—1796.

55.Rubin R.T., Heist E.K., McGeoy S.S. et al. Neuroendocrine aspects of primary endogenous depression. XI. Serum melatonin measures in patients and matched control subjects. Arch Gen Psychiat 1992; 49: 558—567.

circadian rhythm disorders. Ann Med 1998; 30: 115—121.

57.Santarelli L., Saxe M., Gross C. et al. Requirement of hippocampal neurogenesis for the behavioral effects of antidepressants. Science 2003; 301: 805—809.

58.Sekula L.K., Lucke J.F., Heist E.K. et al. Neuroendocrine aspects of primary endogenous depression. XV: Mathematical modeling of nocturnal melatonin secretion in major depressives and normal controls. Psychiat Res 1997; 69: 143—153.

59.Shaji A.V., Kulkarni S.K. Central nervous system depressant activities of melatonin in rats and mice. Indian J Exp Biol 1998; 36: 257— 263.

60.Siuciak J.A., Lewis D.R., Wiegand S.J., Lindsay R.M. Antidepressantlike effect of brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Pharmacol Bioch Behav 1997; 56: 131—137.

61.Skolnick P. Antidepressants for the new millennium. Eur J Pharmacol 1999; 375: 31—40.

62.Skolnick P., Legutko B., Li X., Bymaster F.P. Current perspectives on the development of non-biogenic amine-based antidepressants. Pharmacol Res 2001; 43: 411—423.

63.Smith M.A., Makino S., Kvetnansky R., Post R.M. Stress and glucocorticoids affect the expression of brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 mRNAs in the hippocampus.J Neurosci 1995;

15:1768—1777.

64.Souetre E., Salvati E., Belugou J.L. et al. Circadian rhythms in depression and recovery: evidence for blunted amplitude as the main chronobiological abnormality. Psychiat Res 1989; 28: 263—278.

65.Stockmeier C.A. Involvement of serotonin in depression: evidence from postmortem and imaging studies of serotonin receptors and the serotonin transporter. J Psychiat Res 2003; 37: 357—373.

66.Szymanska A., Rabe-Jablonska J., Karasek M. Diurnal profile of melatonin concentrations in patients with major depression: relationship to the clinical manifestation and antidepressant treatment. Neuroendocrinal Lett 2001; 22: 192—198.

67.Tamminga C.A., Nemeroff C.B., Blakely R.D. et al. Developing novel treatments for mood disorders: accelerating discovery. Biol Psychiat 2002; 52: 589—609.

68.Thompson C., Franey C., Arendt J., Checkley S.A. A comparison of melatonin secretion in depressed patients and normal subjects. Br J Psychiat 1988; 152: 260—265.

69.Tokarski K., Czyrak A., Mackowiak M. et al. Prolonged treatment with antidepressants increases the 5HT1A-mediated inhibition of hippocampal neurons without changing the 5HTiA receptor binding. Acta Physiol Hung 1996; 84: 343—344.

70.Tuunainen A., Kripke D.F., Elliott J.A. et al. Depression and endogenous melatonin in postmenopausal women. J Affect Dis 2002; 69: 149—158.

71.Uz T., Manev H. Prolonged swim-test immobility of serotonin N- acetyltransferase (AANAT)-mutant mice. J Pineal Res 2001; 30: 166— 170.

72.Van Reeth O., Olivares E., Zhang Y. et al. Comparative effects of a melatonin agonist on the circadian system in mice and Syrian hamsters. Brain Res 1997; 762: 185—194.

73.Van Reeth O., Weibel L., Olivares E. et al. Melatonin or a melatonin agonist corrects age-related changes in circadian response to environmental stimulus. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2001;

280:R1582—R1591.

74.Vlda S., Looper K. Precision and comparability of adverse event rates of newer antidepressants. J Clin Psychopharmacol 1999; 19: 416— 426.

75.Wehr T.A., Wirz-Justice A. Circadian rhythm mechanisms in affective illness and in antidepressant drug action. Pharmacopsychiatria 1982; 15: 31—39.

76.Weibel L., Turek F.W., Mocaer E., Van Reeth O. A melatonin agonist facilitates circadian resynchronization in old hamsters after abrupt shifts in the light-dark cycle. Brain Res 2000; 880: 207—211.