Журнал неврологии и психиатрии / 2007 / NEV_2007_05_01

Âначале прошлого века шизофрения рассматривалась

âкачестве хронического заболевания с минимальными шансами на выздоровление. Однако представления об этой болезни, как о непрерывно развивающемся процессе, неизбежно завершающемся деменцией, в настоящее время не может рассматриваться как соответствующее клинической реальности. Уже E. Kraepelin в своих последних публикациях, посвященных dementia praecox, отмечал возможность приостановки процесса («выздоровления с дефектом») [15, 40, 41]. В последующих исследованиях [2, 4, 17, 18, 21, 25], нашедших подтверждение в современных публикациях [3, 36, 37, 47, 52, 58], была отмечена гетерогенность течения и исходов шизофрении с возможностью возникновения различных по длительности периодов замедления или остановки прогредиентного течения болезни на разных этапах ее развития (длительная ремиссия после первого эпизода, позд-

© Коллектив авторов, 2007

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2007;107:5:4—15

ние ремиссии, резидуальные состояния) [13, 29—31, 42, 45, 57]. В этом плане весьма показательны данные катамнестического наблюдения, позволяющие оценить вклад манифестных и неманифестных периодов в общий стереотип развития заболевания. Так, пересмотр обследованных М. Блейлером с 1942 по 1965 г. больных шизофренией, который был выполнен сотрудниками этой клиники [53], показал следующее: лишь в 1/3 случаев (35%) наблюдалось злокачественное течение с формированием конечных состояний, в то время как у остальных обследованных психоз прерывался или завершился длительными неманифестными состояниями (в 50% выявлено ремиттирующее течение с лекарственными или спонтанными ремиссиями, у 15% установлено выздоровление).

Основы дифференцированного подхода к изучению ремиссий, пригодные для эпидемиологического анализа, заложены целым рядом исследований. В этом плане необходимо указать на некоторые публикации отечественных авторов [6—8, 14, 16, 19, 26], в том числе выполненные сотрудниками отдела пограничных состояний и психосомати- ческих расстройств Научного центра психического здоро-

вья (НЦПЗ) РАМН [9—12, 22, 23]. Они позволили не только установить клиническую гетерогенность ремиссий, но и при шизофрении создать их систематику.

Прогресс в развитии учения о ремиссиях, наметившийся на протяжении двух последних десятилетий, тесно связан с успехами психофармакотерапии, немаловажную роль при этом сыграло введение в практику атипичных антипсихотиков [28, 54—56]. Клиническим обоснованием необходимости применения психотропных средств на неманифестных этапах эндогенного процесса послужила психопатологиче- ская концепция дименсиональной структуры проявлений шизофрении (позитивных, негативных, аффективных и когнитивных нарушений). В соответствии с этой концепцией формирование ремиссий отражает тенденции, свойственные негативной шизофрении, что означает не остановку, а продолжающееся, реализующееся на уровне негативных расстройств, медленное движение болезненного процесса.

Современные подходы к изучению психопатологии и терапии шизофрении обусловливают необходимость уточ- нения характеристик ремиссии, разработки психопатологических и функциональных параметров оценки межприступных промежутков и выделения состояний длительной

èстойкой стабилизации, близкой к «выздоровлению» [23, 39, 49, 50]. При оценке лекарственной ремиссии возникает необходимость анализа целого ряда характеристик, основанных на экспертной (объективной) оценке и субъективном мнении пациента, включающих представление о зна- чимости лечения антипсихотиком, эмоциональное отношение к терапии, данные об индивидуальной переносимости

èпобочных реакциях (subjective well-being) [33, 44]. Эти параметры могут дополнить критерии эффективности и стойкости терапевтического ответа.

До последнего времени в исследованиях эффективности терапии использовались недостаточно информативные критерии терапевтического ответа, например в виде процента редукции симптомов, по сути, мало ориентированные на отдаленные результаты. В этом плане шагом вперед стали стандарты «Ремиссии при шизофрении», разработанные двумя рабочими группами — американской в 2003 г. и европейской в 2005 г. [24, 27]. Предлагаемая оценка базируется на критериях уменьшения выраженности 5 позитивных и негативных симптомов (по PANSS) при относительной стабильности ассоциированных симптомокомплексов

èминимальном влиянии остаточных болезненных проявлений на социальную адаптацию [24, 27, 34, 46]. Преимуществом такого подхода является стандартизация и единообразие получаемых данных с возможностью их использования для мета-анализа, ориентированность оценок на стабильность и долгосрочный исход (учитывающих, помимо прочего, пороговый интервал длительности ремиссии — более 6 мес). Вместе с тем подход, предложенный упомянутыми рабочими группами, имеет некоторые ограничения: отсутствует типологическая (синдромальная) характеристика ремиссий, а также их дифференциация по степени стабильности, не учитываются также показатели связи ремиссии с предшествующим течением заболевания. Наряду с этим необходимо отметить, что предложенные ими стандарты охватывают лишь наиболее благоприятный круг ремиссий, оставляя в стороне состояния стабилизации процесса с более выраженными нарушениями. К недостаткам предложенной систематики можно отнести и подмену некоторых клинических критериев социальными (синдромальная ремиссия, сопровождающаяся хорошей социальной адаптацией,

оценивается как выздоровление).

На основании анализа современного состояния проблемы следует отметить, что уточнение и дополнение критериев оценки ремиссии и разработка адекватных терапевтических стратегий [5], требуют дальнейших исследований вопроса.

РЕМИССИИ ПРИ ШИЗОФРЕНИИ

Цель настоящей работы состояла в изучении эпидемиологических и клинических показателей ремиссии, связи ремиссии с закономерностями развития болезненного процесса, а также путей оптимизации поддерживающей терапии1.

В задачи исследования входило: 1) разработка клинической систематики ремиссий с опорой на валидные результаты с учетом показателей стабильности и продолжительности межприступных состояний; 2) выявление групп риска экзацербации эндогенного процесса с выделением значимых параметров симптоматических (с остаточными позитивными симптомокомплексами), нестойких ремиссий; 3) установление зависимости между клинической характеристикой ремиссии, социальными (уровнем социальнотрудовой адаптации) и терапевтическими показателями (потребностью в атипичных антипсихотиках и дюрантных формах психотропных средств и эффективностью психофармакотерапии).

Материал и методы

Исследование проведено на базе двух психоневрологических диспансеров Москвы: диспансера ¹11 (главный врач Н.В. Дьякова) и диспансера ¹13 (главный врач И.Р. Яналиев), обслуживающих крупные районы города.

Для проведения исследования была создана группа, состоящая из квалифицированных психиатровэкспертов — сотрудников Отдела по изучению пограничной психической патологии и психосоматиче- ских расстройств Научного центра психического здоровья (НЦПЗ) РАМН. Разработка проекта работы проводилась при консультативной помощи главного психиатра Москвы профессора В.Н. Козырева.

Выборка больных была сформирована на основе скрининга историй болезни. Процедура обследования включала оценку психического статуса, сбор анамнеза, анализ медицинской документации. На этапе создания стандартизованной формы сбора данных проведено исследование пилотажной группы пациентов (30 наблюдений). В результате проделанной работы с учетом требований системного подхода к проблеме были выбраны переменные для анализа, положенные в основу мультифакторного описания ремиссий.

В результате для сбора данных была разработана карта, состоящая из 3 разделов, включающих выделенные социо-демографические параметры, клини- ко-диагностические (стандартизованные и оригинальные) критерии, показатели проводимого лечения, его эффективность, а также возможные пути оптимизации психофармакотерапии. В разделе I содержатся общие сведения о пациенте: пол, возраст, социальное положение, трудовой и семейный статус, общие данные о психическом и соматическом состоянии. Раздел II включает более подробные данные о характеристиках заболевания и ремиссии (типе течения, длительности заболевания, клинических особенностях и длительности текущей и предыдущей ремиссий,

1 Исследование было проведено при поддержке фирмы «ЯнсенСилаг» (Бельгия).

ОБЩИЕ ВОПРОСЫ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ

продолжительности госпитализаций, частоте регоспитализаций). Определение типологических характеристик ремиссии проводилось с учетом дименсионального подхода (позитивные/негативные и другие нарушения), систематики ремиссий шизофрении, разработанной в отделе по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств [23], и классификации психических расстройств по МКБ-10, DSM-IV-TR. Формализованная оценка структуры ремиссии включала психометрические характеристики ремиссии по шкале позитивных и негативных расстройств — PANSS; степень выраженности нарушений по шкале общего клинического впечатления (CGI); показатели психосоциальной и профессиональной адаптации по классификации А.П. Коцюбинского и соавт. [14]; параметры объективной шкалы, измеряющей уровень социальной активности по шкале «The Global Assessment of Functioning scale» (GAF) [35]; субъективную оценку адаптации и качества жизни по Вассерману2. В систему оценки был введен также интегральный показатель стабильности ремиссии на основании анализа клинических и психометрических данных. В разделе III сведены данные о психофармакотерапии текущей и предыдущей ремиссий, информация об используемых схемах лече- ния, показатели адекватности терапии (включая экспертную и субъективную оценку эффективности и переносимости, соответствия используемых препаратов, доз и лекарственных схем особенностям клини- ческой картины и предлагаемым стандартам), сведения о выраженности побочных эффектов и соблюдении режима терапии. Таким образом, в карте всего имелось 37 пунктов.

Критерии включения больных в исследование были следующие: диагноз шизофрении на стадии ремиссии; соответствие состояния больного критериям систематики ремиссий, разработанной на предварительном этапе исследования, а также дополненным формализованным психометрическим критериям (с учетом набора критериев, включающих синдромальную структуру, длительность, стабильность ремиссии и стойкость терапевтического эффекта)2.

В соответствии со стандартной оценкой в качестве ремиссии рассматривались состояния либо свободные от позитивных расстройств, либо не превышающие по шкале PANSS 3 баллов (легкая) или 2 баллов (минимальная) по степени выраженности таких нарушений, как бред (П1), галлюцинаторное поведение (П3), дезорганизация мышления (П2), необычное содержание мыслей (О9), уплощение аффекта (Н1), проявления манерности и вычурности (О5), пассивно-апатическая социальная отгороженность (Н4), недостаток спонтанности и плавности беседы (Н6). В связи с адаптацией международных критериев к локальной московской выборке с учетом особенностей неманифестного этапа, предварительно выявленных у пациентов, отдельные (единичные) позитивные и негативные критерии в соответствии с предложенной клинической типологией могли достигать 4 баллов.

Критерии исключения: продромальная шизофрения, шизофрения в подостром периоде (первые 3—5 мес после купирования острого состояния); «конечные состояния» с явлениями выраженного шизофренического дефекта (хроническое галлюцинаторно-параноидное, кататоническое и другие состояния, определяющие стабилизацию непрерывного течения процесса без формирования ремиссий и достаточно полной редукции позитивных расстройств; сочетание шизофрении и органической патологии ЦНС; психи- ческие и поведенческие расстройства вследствие злоупот-

ребления психоактивными веществами; соматические заболевания в стадии обострения или на терминальных этапах.

Обработка сформированной базы данных и анализ результатов исследования осуществлены с использованием статистических методов. Для проверки гипотез об отнесенности показателей разных групп к одной генеральной совокупности использовался непараметрический критерий U-тест Манна — Уитни3 для сравнения числовых данных независимых выборок, а также критерии Фишера и χ2 Пирсона для сравнения пропорций независимых выборок (в качестве достоверных рассматривались уровни значимости р<0,05). Применялись процедуры факторного (методом главных компонент с последующим Varimax вращением), корреляционного анализа (коэффициенты корреляции Пирсона и Спирмена). Для повышения наглядности представления полученных результатов был использован метод построения профилей усредненных (среднее арифметическое) и частотных результатов исследований. Статистический анализ осуществлялся с помощью программных пакетов Microsoft Ecxel 2000 и SPSS 10.0 for Windows.

В соответствии с целями программы возникла необходимость совмещения двух аспектов квалификации ремиссий: с одной стороны, как этапа развития эндогенного процесса — зависимость от параметров течения заболевания (непрерывного, приступо- образно-прогредиентного, малопрогредиентного, количества перенесенных психотических эпизодов), с другой стороны, с учетом характеристики ремиссий как самостоятельного клинического образования, дифференцированного в зависимости от синдромальной структуры и уровня стабильности.

На предварительном этапе при изучении статистическим методом характеристик ремиссий в зависимости от закономерностей развития эндогенного процесса, определяющими факторами оказались длительность, тип течения и частота обострений заболевания. С учетом отмеченных параметров общая выборка больных была разделена на экспериментальную (основную) выборку и группы сравнения.

На предварительном этапе при обследовании 30 больных оказалось возможным сформировать 4 группы пациентов: в основную группу вошли больные с ремиссией после серии эпизодов (54%), группы сравнения составили больные с ремиссией после первого эпизода (14%), больные с ремиссией после повторного эпизода (15%), больные с ремиссией в рамках малопрогредиентной шизофрении с редкими обострениями (17%). Последующее исследование подтвердило целесообразность этого распределения и поэтому дальнейшее изучение ремиссии и психофармакотерапии было проведено в 4 аналогичных группах пациентов — одной основной и 3 группах сравнения.

Всего в выборке было 238 больных5, которые были разделены на следующие группы: 1. Основная (экспе-

2 Речь идет о методике фрустированности в модификации В.В. Войко (Л.И. Вассерман и соавт. Методы нейро-психологической диагностики. Ст-Петербург 1997).

3 Применение непараметрического критерия обусловлено тем, что объемы выборок групп сравнения не позволяют обеспечить достоверно несмещенные параметры распределения (в частности, среднее и дисперсию распределения).

риментальная) группа — больные шизофренией с ремиссией после серии психотических обострений4 — 132 (55,46%) человека. 2. Группа сравнения — больные с ремиссией после первого эпизода — 35 (14,71%) человек. 3. Группа сравнения — больные с ремиссией после повторного эпизода — 35 (14,71%) человек. 4. Группа сравнения — больные с ремиссией после редких эпизодов (в основном группа представлена больными малопрогредиентной шизофренией с преобладанием субпсихотических обострений) — 36 (15,12%) человек.5

По основным социально-демографическим характеристикам, диагнозам, особенностям течения и длительности болезни больные распределялись следующим образом: мужчин было 97 (40,76%), женщин 141 (59,24%), средний возраст которых составил 42,42±11,2 года. При диагностике по МКБ-10 параноидная шизофрения была у 66,6% пациентов, недифференцированная — у 13,03%, другие формы (резидуальная, кататоническая) — у 7,15%, параноидная шизофрения у больных с предварительным диагнозом шизоаффективного расстройства — у 13,22%. Приступообразно-прогредиентным течение заболевания было у 118 (49,57%) больных, непрерывным — у 8 (33,61%), малопрогредиентным с редкими обострениями — у 40 (16,81%). Длительность болезни в целом по выборке была 15,89±9,18 года.

Таким образом, женщин было больше половины, преобладал диагноз параноидной шизофрении, а другие ее формы составили меньшую часть. У некоторых больных имело место изменение диагноза при повторных госпитализациях: у 13,22% больных с первичным диагнозом шизоаффективное расстройство более поздние диагнозы относились к регистру параноидной шизофрении. Половину составили пациенты с приступообразно-прогредиентным типом тече- ния и менее 1/5 – с малопрогредиентным с редкими обострениями. При этом более чем у 1/3 пациентов формирование ремиссии было отмечено у лиц с непрерывным типом течения. К особенностям выборки относится не только преобладание лиц с частыми обострениями, но и с длительным течением заболевания: средняя длительность составила 15,89±9,18 года (в основной группе — 18,59±8,79 года).

Дополнительно в табл. 1 приведены социальнодемографические и клинические характеристики по

выделенным четырем группам больных и выборке в целом.

Из приведенной таблицы видно, что в среднем по выборке отмечается высокий процент пациентов, не работающих по состоянию здоровья (69,7%). Выявлены показатели социальной и профессиональной адаптации обследованных больных в зависимости от принадлежности к выделенным группам (рис. 1). Низкий уровень профессиональной адаптации (отсутствие трудовой деятельности) в целом соответствует доле больных, имеющих инвалидность по психиче- скому заболеванию. В экспериментальной группе процент больных, не работающих по состоянию здоровья и/или имеющих инвалидность по психическому заболеванию, значимо выше — 85,6%, чем в группах сравнения. Вместе с тем даже после первого эпизода и при ремиссиях в группе с редкими обострениями этот показатель был достаточно высоким (соответственно 40 и 44,4%). В целом значимое различие между числом больных, состоящих на инвалидности, и количеством работающих пациентов наблюдается только в группе больных с ремиссией после редких эпизодов.

Ремиссии оценивались в соответствии с предложенной систематикой, с учетом распределения по

4 Эти пациенты составляли основную часть больных, наблюдавшихся в психоневрологическом диспансере.

5 Указанная нумерация групп (1—4) используется при их обозначе- нии на приводимых ниже рисунках; цифрой 5 на них обозначена выборка в целом.

6 В последнее десятилетие в исследованиях, посвященных изуче- нию шизофрении, используется выделение качественно различных вариантов ремиссии, отражающих, в первую очередь, клинические особенности эндогенного процесса: симптоматические (неполные) и синдромальные (полные) (P.D. McGorry, 1996 — по [23]). Симптоматический тип ремиссии предполагает наличие разного рода резидуальных проявлений шизофрении (отдельные «застрявшие» бредовые идеи, транзиторные галлюцинации и др. позитивные симптомы) на фоне существенной редукции других нарушений острого периода и недостаточно критичного отношения к сохраняющимся болезненным проявлениям. Синдромальная ремиссия предполагает завершенность обратного развития проявлений острого периода, стабильное отсутствие позитивных симптомов при наличии негативной симптоматики, которое подразделяется в соответствии с типом, или характерным синдромом (например, аутистическим, астеническим, апатическим и др.).

выраженностью побочных эффектов, в первую оче- редь экстрапирамидных, хотя при применении некоторых препаратов (оланзапин, азалептин) отмечались дозозависимые метаболические нарушения.

Несмотря на то что в группах сравнения процент использования атипичных антипсихотиков был больше, чем в основной выборке, их применение также кажется недостаточным (за исключением случаев монотерапии атипичными антипсихотиками в группе сравнения с повторным эпизодом) с учетом потребностей этого контингента. У пациентов после первого и повторного приступов также отмечается высокий процент больных с симптоматическими ремиссиями тимопатического, параноидного, обсессивного и ипохондрического типов при меньшей, чем в экспериментальной выборке, выраженности негативных нарушений. Кроме того, в структуре ремиссии большой удельный вес принадлежит аффективным (тревожно-депрессивным) нарушениям, терапия которых также базируется на сочетанном применении антипсихотиков последних поколений с антидепрессантами.

В группе ремиссий после повторного приступа отмечен устойчивый эффект длительной терапии (1—2 года) дюрантной формой рисперидона — рисполептом конста, в том числе и симптоматических ремиссий (параноидный и тимопатический типы).

Недостаточность использования атипичных антипсихотиков, как пероральных, так и в виде депонированных форм, во всей выборке наиболее заметна при анализе эффективности психофармакотерапии при параноидной и апатической ремиссиях. При обоих вариантах ремиссий заметно существенное расхождение между экспертной оценкой эффективности атипичных антипсихотиков и частотой их использования.

С низким качеством ремиссий, выявленным в обследованной выборке, коррелирует и частота назначений неадекватной терапии (рис. 8 и 9). Высокий процент случаев терапии с адекватными дозами и длительностью применения антипсихотиков отмеча- ется только в группе ремиссий после первого эпизода. В большинстве же случаев — в остальных группах, в том числе в экспериментальной, а также в среднем по выборке — преобладает терапия с использованием неадекватных (низких или слишком высоких) доз антипсихотиков или прерывистые редкие курсы ле- чения.

Низкое качество ремиссии частично может быть связано с нон-комплаентностью больных [20], поскольку несоблюдение предписанного режима терапии определяется такими психопатологическими и патохарактерологическими характеристиками, как негативизм, недостаток критики, противоречивое отношение к заболеванию и т.п. Важную роль играет

неэффективность предшествующих курсов терапии. В группе больных с ремиссиями после серии обострений заболевания было 16,6% некомплаентных пациентов, при ремиссиях после первого эпизода — 10,34%, после повторного эпизода — 9,09%, после редких эпизодов — 10,71%, в среднем по выборке — 11,70%. Относительно высокие показатели были обнаружены в экспериментальной группе.

Обсуждение

Проведенное исследование основано на комплексном подходе к анализу проявлений стабилизации эндогенного процесса, предполагающем расширение набора стандартов, используемых при отграничении и характеристике ремиссий. Предложенная квалификация ремиссии при шизофрении, введенная в систему оценок, позволяет представить соответствующие формализованным критериям клинические типы ремиссии, выделить основные психопатологические мишени. Таким образом, наряду с критериями, предложенными исследовательскими группами «ремиссии при шизофрении», облигатным элементом оценки

состояний стабилизации процесса является клини- ческая (типологическая) характеристика ремиссии. Комплексный подход предполагает также анализ ремиссии в аспекте общих закономерностей течения шизофрении (длительность заболевания, тип течения, количество перенесенных приступов и др.). Совокупность полученных данных способствует уточнению клинического и социального прогноза, позволяет выделить группу риска (нестабильные состояния, несущие информацию о возможности рецидива психоза), в отношении которой становится особенно актуальной задача сохранения и углубления ремиссии, предотвращения экзацербации процесса.

Результаты проведенного эпидемиологического исследования свидетельствуют о накоплении среди контингента психоневрологических диспансеров ремиссий наиболее тяжелого полюса с остаточными позитивными и негативными расстройствами и зна- чительной потерей работоспособности, что свидетельствует о необходимости оптимизации как лечебных, так и социально-реабилитационных мероприятий. Состояния стабилизации, наблюдающиеся в условиях психоневрологического диспансера в части случа-