Журнал неврологии и психиатрии / 2007 / NEV_2007_08_04

При развитии ХЕГБ часто наблюдается трансформация клинической картины: теряются специфические для отдельной нозологии клинические признаки; боль варьирует по интенсивности, локализации и характеру; выделяются приступообразная и фоновая составляющие боли.

Основой лечения ХЕГБ являются отмена анальгетиков и других препаратов в случае злоупотребления, курсовое медикаментозное профилактическое лечение, а также использование нелекарственных методов.

Целью профилактического лечения является уменьшение частоты приступов, улучшение ответа на препараты, купирующие приступ, уменьшение дезадаптации, вызванной приступом ГБ, улучшение ка- чества жизни пациентов при минимальных побочных эффектах терапии.

Препаратами первого выбора при назначении профилактического лечения считаются трицикличе- ские антидепрессанты. Особенно часто для лечения ХЕГБ применяется амитриптилин, эффективность которого была доказана в двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях [5, 11, 16]. Однако применение амитриптилина ограничивается выраженными побочными эффектами, свойственными этой группе лечебных средств. Поэтому внимание исследователей было привлечено к новым группам антидепрессантов, в частности — к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС). Было установлено, что они также могут быть эффективны в лечении ХЕГБ. Их преимуществом является меньшая выраженность побочных эффектов, но они несколько уступают амитриптилину по обезболивающему действию [12, 15, 19]. Считают, что большая эффективность амитриптилина в сравнении с СИОЗС связана с его влиянием на обмен клеточного норадреналина. Это делает понятным эффективность антидепрессантов «двойного действия» — селективных ингибиторов обратного захвата не только серотонина, но и норадреналина – СИОЗСН, вызывающих, как и СИОЗС, незначительное число и меньшую выраженность побочных эффектов [6, 10]. Установлена эффективность такого препарата из группы СИОЗСН, как венлафаксин, при мигрени и ГБ напряжения [7, 14], но в целом работ, посвященных препаратам из этой группы, пока мало.

Дулоксетин (симбалта) является новым представителем антидепрессантов из группы СИОЗСН [1]. Его отличает сбалансированность действия в отношении серотонина и норадреналина, играющих значительную роль в модуляции настроения и в ощущении боли.

При изучении влияния того или иного препарата на боль большую роль играет метод ее оценки. В те- чение последних 20 лет для для этой цели применяется метод ноцицептивного флексорного рефлекса (НФР), называемого также болевым рефлексом [3]. Важно, что существует связь между моментом регистрации этого рефлекса и порогом субъективного болевого ощущения пациента [17, 23]. Исследование НФР методически достаточно просто. На определенное место в области мышцы подается электрическое воздействие (похожее на воздействие при физиотерапевтическом лечении методом электромиостимуляции) и регистрируется мышечный ответ. Тот момент, когда он возникает, и считается порогом регистрации НФР. Сравнивая интенсивность электрического воз-

ЛЕЧЕНИЕ ГОЛОВНОЙ БОЛИ

действия, при котором пациент почувствовал минимальное болевое ощущение (порог боли) с порогом регистрации НФР, можно судить о состоянии болевых (ноцицептивных) и противоболевых (антиноцицептивных) систем, а также о роли различных медиаторных систем, вовлеченных в болевой контроль [2, 18]. Оценка НФР позволяет использовать его для изу- чения патофизиологии различных острых и хрониче- ских болевых синдромов, в том числе и при различ- ных ГБ.

Целью нашей работы было определение влияния дулоксетина на основные клинические характеристики ХЕГБ и ее антиноцицептивные механизмы.

Задачи исследования были следующие: оценить влияние дулоксетина на частоту и интенсивность ГБ, на количество применяемых препаратов для ее купирования; определить динамику сопутствующих ГБ тревоги и депрессии; оценить влияние дулоксетина на антиноцицептивные системы.

Материал и методы

Исследование было проведено в Клинике головной боли им. акад. А.М. Вейна, где наблюдали 40 больных в возрасте от 18 до 60 лет. Все пациенты страдали ГБ длительностью более 4 ч в сутки, с частотой более 15 дней в месяц и длительностью заболевания более 3 мес. Большинству больных — 24 (60%) был поставлен диагноз «хроническая мигрень» и «вероятная хроническая мигрень»; у 16 (40%) других пациентов был диагноз ХГБН. Во всех случаях диагностика проводилась по критериям Международной классификации головных болей II пересмотра (2004) [9].

Из исследования были исключены пациенты с наличием текущих органических неврологических заболеваний, эндогенных психических заболеваний, а также алкоголизма, наркоманий и злоупотребления бензодиазепинами.

Использовались следующие методы исследования. Клинические — сбор жалоб и анамнестических данных,

общесоматическое, клинико-неврологическое тестирование, а также ведение пациентами дневников самоконтроля ГБ с указанием длительности, интенсивности боли (оценка по десятибалльной визуальной аналоговой шкале — ВАШ), приема купирующих приступ препаратов и наличия побоч- ных эффектов дулоксетина. Также применялась субъективная оценка пациентами эффективности терапии: очень хорошо, хорошо, удовлетворительно, неудовлетворительно.

Психометрические — определение тяжести депрессии (тест Бэка) и тревоги (тест Спилбергера, адаптированный Ю.Л. Ханиным).

Нейрофизиологические— исследование НФР и его динамики на фоне лечения для количественной оценки порога боли пациента.

Для исследования НФР проводилась электрическая стимуляция икроножного нерва в области латеральной лодыжки трендами длительностью 20 мс и частотой 300 Гц с произвольными интервалами не менее 10 с. Для регистрации ответов использовали стандартные накожные электроды, которые располагали на задней поверхности бедра в области проекции короткой головки двуглавой мышцы. Стимуляцию начинали с минимальных значений интенсивности 0,5— 1,0 мА. Силу стимула постепенно увеличивали дискретно с шагом 0,5 мА. Пациента просили сообщить, когда стимул будет восприниматься как болевое воздействие. Эту величи- ну определяли как порог боли. Одновременно с подачей сти-

мула регистрировали ответы с короткой головки двуглавой мышцы бедра. Величину стимула, при которой регистрировалась четкая реакция, считали порогом рефлекса. Затем рас- считывали коэффициент «Порог боли/Порог рефлекса», который в норме имеет значения в пределах от 0,9 до 1,0. Для исследования НФР использовали стандартный электронейромиограф Keypoint Portable фирмы «Medtronic» (Дания).

Методы математической статистики— статистический анализ полученных результатов проводился с помощью параметрических (парный критерий Стьюдента) и непараметрических (критерий Уилкоксона—Манна—Уитни) методов.

Исследование было открытым. Оно длилось 8 нед. Лечение препаратом дулоксетин (симбалта) проводилось в режиме монотерапии в дозе 60 мг в сутки. Весь комплекс клинического, психометрического и нейрофизиологического тестирования был проведен до и после курсового применения дулоксетина. На 14-й день (после 2 нед) лечения был предусмотрен второй визит пациента для клинической оценки переносимости препарата и контроля за правильностью заполнения дневника ГБ.

Результаты

Таблица 3. Побочные эффекты при терапии дулоксетином 60 мг в сутки

Обсуждение

Полученные в нашем исследовании данные позволяют констатировать достаточно высокую эффективность дулоксетина при лечении ХЕГБ у пациентов без депрессии. Прием дулоксетина в дозе 60 мг в сутки приводит к статистически значимому снижению количества дней с ГБ в месяц, частоты приступов ГБ, а также количества препаратов, применяемых для купирования приступов. Снижение частоты

приступов более чем на 30% отмечено у 57,5% исследованных пациентов с ХЕГБ. Терапевтический эффект в отношении ХЕГБ развивается медленно, только со 2-го месяца лечения.

При исследовании НФР у пациентов с ХЕГБ к концу курса приема дулоксетина достоверно повышались и субъективный порог боли, и порог НФР, что является косвенным подтверждением повышения активности норадренергической и серотонинергиче- ской антиноцицептивных систем мозга — основного механизма антиболевого действия СИОЗСиН. Хотя дулоксетин не обладает непосредственно анальгети- ческим действием, курсовой прием препарата приводил не только к снижению количества дней с ГБ в месяц, но и к достоверному уменьшению интенсивности «фоновой» ГБ и боли во время приступа. Таким образом, применение дулоксетина при ХЕГБ положительно влияет не только на клинические проявления ГБ, но и на антиноцицептивные системы мозга.

Учитывая эффективность и хорошую переносимость, дулоксетин может применяться для лечения ХЕГБ. Невысокий процент респондеров в группе ХЕГБ, вероятно, объясняется недостаточной длительностью применения препарата, ограниченной рамками исследования. Учитывая, что обезболивающий эффект дулоксетина развивался медленно, необходимо увеличение сроков приема препарата, возможно, до 3—6 мес, как это рекомендуется для лечения ХЕГБ другими препаратами.

1.Воробьева О.В. Симбалта — ключевой представитель класса антидепрессантов двойного действия. Лечение нервных болезней 2005; 6:2: 33—37.

2.Данилов А.Б. Методы исследования боли. В монографии: Болевые синдромы в неврологической практике. Под. ред. А.М. Вейна. М: МЕДпресс 1999; 52—89.

3.Данилов А.Б., Данилов Ал.Б., Вейн А.М. Ноцицептивный флексорный рефлекс: метод изучения церебральных механизмов контроля боли (обзор). Журн неврол и психиат 1996; 96: 1: 107— 112.

4.Куцемелов И.Б. Клинико-эпидемиологический анализ первич- ных головных болей взрослого городского населения: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 2005.

5.Ashiva S.,Bendtsen L.,Jensen R. Analgesic effect of amitriptyline in chronic tension-type headache is not directly related to serotonin reuptake inhibition. Pain 2004; 108: 108—114.

6.Briley M. Specific serotonin and noradrenalin reuptake inhibitors (SNRIs). A review of their pharmacology, clinical efficacy and tolerability. Hum Psychopharmacol 1998; 13: 99—111.

7.Colombo B., Annovazzi P.O.L., Comi G. Therapy of primary headache: the role of antiderassants. Neurol Sci 2004; 25: S171—S175.

8.Diener H-C., Limmroth V., Katsarava Z. Medication-Overuse Headache. In: P.J. Goadsby, S.D. Silberstein, D.W. Dodick (eds.). Chronic daily headache for clinicians. London: BC Decker Inc 2005; 117— 128.

9.Headache Classification Subcommittee, International Headache Society. The international classification of headache disorders, 2nd edition. Cephalalgia 2004; 24: Suppl 1: 1—160.

10.Horst W.D., Preskorn S.H. Mechanisms of action and clinical characteristics of three atypical antidepressants: venlafaxine, nefazodone, bupropion. J Affect Disord 1998; 51: 237—254.

12.Lynch M.E. Antidepressants as analgesics: a review of randomized controlled trials. J Psychiat Neurosci 2001; 26(1): 30—36.

13.Mitsikostas D.D., Thomas A.M. Comorbidity of headache and depressive disorders. Cephalalgia 1999; 19: 211—217.

14.Ozyalcin S.N., Talu G.K., Kiziltan E. et al. The efficacy and safety of venlafaxine in the prophylaxis of migraine. Headache 2005; 45: 144— 152.

15.Punay N.C., Couch J.R. Antidepressants in the treatment of migraine headache. Curr Pain Headache Rep 2003; 7: 51—54.

16.Redillas C., Solomon S. Prophylactic pharmacological treatment of chronic daily headache. Headache 2000; 40: 83—102.

17.Sandrini G., Arrigo A., Bono G., Nappi G. The nociceptive flexion reflex as a tool for exploring pain control systems in headache and other pain syndromes. Cephalalgia 1993; 13: 1: 21—27.

18.Sandrini G., Serrao M., Rossi P. et al. The lower limb flexion reflex in humans. Prog Neurobiol 2005; 77: 6: 353—395.

19.Saper J.R., Silberstein S.D., Lake A.E., Winters M.E. Double-blind trial of fluoxetine: chronic daily headache and migraine. Headache 1994; 34: 497—502.

20.Silberstein S.D. Chronic daily headache. JAOA 2005; 105: Suppl 2: 23—29.

21.Silberstein S.D., Li pton R.B. Chronic daily headache including transformed migraine, chronic tension-type headache and medication overuse.In: S.D.Silberstein, R.B.Lipton, D.J.Dalessio (eds.). Wolff’s headache and Other Head Pain. New York: Oxford University Press 2001; 247—282.

22.Silberstein S.D.,Lipton R.B.,Solomon S.,Mathew N.T. Classification of daily and near daily headaches: proposed revisions to the HIS classification. Headache 1994; 34: 1—7.

23.Skljarevski V., Ramadan N.M. The nociceptive flexion reflex in humans. Pain 2002; 96: 1—2: 3—8.