Журнал неврологии и психиатрии / 2007 / NEV_2007_08_09

нии критериев МКБ-10 и с учетом отечественной классификации эндогенных психических расстройств. В исследуемой группе 207 человек имели диагноз приступообразной шизофрении и 53 человека — шизоаффективного психоза (шифр диагноза по МКБ10 — F20 и F25 соответственно).

Все больные прошли клинико-психопатологиче- ское обследование, предусматривающее определение структуры психопатологического синдрома и количе- ственную оценку выраженности клинических симптомов по шкале «Позитивных и негативных симптомов» (PANSS) на высоте психотического состояния и после выхода больных из него. В последнем случае были изучены также когнитивные характеристики с использованием патопсихологических методик, ориентированных на оценку памяти и внимания [1].

Контрольная группа составила 145 психически здоровых мужчин без семейного отягощения по шизофрении. Их средний возраст был 30,0±12,0 лет.

Все больные и лица контрольной группы дали информированное согласие на участие в исследовании.

ДНК выделяли из венозной крови методом, предусматривающим очистку фенолом и хлороформом. Генотипирование проводили с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР). Методики проведения ПЦР для каждого полиморфного участка подробно описаны в опубликованных работах [2—4, 6, 13, 25].

Статистическая обработка включала оценку частот аллелей и генотипов с помощью критерия χ2 Пирсона и проведение дисперсионного анализа для поиска ассоциации генотипа с количественными признаками (оценка по шкале PANSS и когнитивные характеристики). Для попарного сравнения групп использовали критерий Стьюдента (t).

Результаты и обсуждение

Установленная при исследовании частота аллелей и генотипов для изученных полиморфных участ-

ков представлена в табл. 2 и 3. Распределение генотипов не отличалось от ожидаемого в соответствии с законом Харди—Вейнберга. Не было также найдено ассоциации между каким-либо из изученных генети- ческих вариантов и нозологической формой эндогенного приступообразного психоза юношеского возраста. Исключение составил лишь полиморфизм –521 С/Т DRD4, для которого была обнаружена слабая ассоциация (р=0,048) с наличием психических расстройств, обусловленная более низкой частотой генотипа СС у больных по сравнению с контрольной группой.

Отсутствие ассоциации не всегда указывает на то, что ген не связан с психическим заболеванием. Известно, что каждый из генов в целом оказывает небольшое влияние на его развитие. Это влияние трудно выявить, учитывая клиническую гетерогенность шизофрении, которая может в значительной степени зависеть от клинических особенностей исследуемой группы больных. Ранее проведенные молекулярно-ге- нетические исследования шизофрении показывают, что во многих случаях генетические варианты, связанные с шизофренией, также вносят вклад в некоторые различия психопатологических проявлений при этом заболевании.

Поэтому следующим этапом исследования явилось изучение связи между полиморфизмом генов и рядом патогенетических и клинико-патогенетических параметров, характеризующих больных приступообразными эндогенными психозами юношеского возраста. В частности, было изучено распределение генотипов в исследуемой когорте больных в зависимости от длительности болезни от первого психотиче- ского приступа до момента обследования. Больные были разделены на 2 группы: с длительностью болезни менее 5 лет (средняя 1,7±1,0 года) и более 5 лет (средняя 12,9±6,1 года) — 1-я и 2-я группа соответственно. При всей условности разделения больных по данному признаку можно полагать, что во 2-й группе оказались больные с более тяжелым типом тече- ния заболевания, у которых более длительно сохра-

нялся активный процесс приступообразования, что потребовало повторной их госпитализации. Оказалось, что соотношение генотипов 5-HTR2A в 1-й и 2-й группах больных значимо различалось (χ2=4,4; р=0,035). Число носителей генотипа ТТ, который рассматривается как протективный в отличие генотипа СС, являющегося предрасполагающим к шизофрении, составляло в 1-й группе 24,5%, а во 2-й — 13,5%. Соответственно частота генотипов, содержащих аллель С (генотипы ТС и СС), была выше во 2-й группе больных, указывая на то, что шанс перехода болезни в хроническую форму у них выше. Величина коэффициента, оценивающего этот шанс (odds ratio), составила в нашем случае 2,1 (доверительный интервал при вероятности 95% — 1,1—4,1).

Далее было проведено сопоставление по распределению генотипов групп больных юношеского приступообразного эндогенного психоза, различающихся по структуре доминирующего в клинической картине психопатологического синдрома (аффективнобредового, галлюцинаторно-бредового или кататони- ческого), что не обнаружило ассоциации определенного генетического варианта с клинической разновидностью манифестного приступа.

Исследование связи генетических вариантов со степенью выраженности позитивных, негативных и общих психопатологических симптомов, оцениваемых с помощью шкалы PANSS, позволило установить следующее. Была обнаружена ассоциация (р=0,03) между полиморфизмом гена 5-HTR2A и выраженностью у больных симптома «враждебность» (субшкала позитивных симптомов): у больных с генотипом СС

отмечены более низкие значения этого симптома (2,6±1,5 балла), чем у больных с генотипом ТТ (3,3±1,4 балла). Различия между гомозиготами СС и ТТ найдены для симптома «чувство вины»: у носителей генотипа СС выраженность данного симптома была минимальна (1,6±1,1 балла) и значимо (р=0,01) отличалась от таковой у носителей генотипа ТТ (2,3±1,3 балла). На уровне тенденции (р=0,07) было также обнаружено снижение выраженности симптома «депрессия» у больных с генотипом СС (2,1±1,1 балла) по сравнению с носителями генотипа ТТ (2,6±1,4 балла). Как известно, сочетание симптомов «враждебность», «чувство вины» и «депрессия», составляющих основу депрессивно-бредового синдрома, клинически характеризуется более благоприятным тече- нием заболевания. В нашем случае была обнаружена статистически достоверная ассоциация генотипа ТТ с этими симптомами. Выраженность симптома PANSS «нарушение воли» была значимо (р=0,03) выше у носителей аллеля С, т.е. у больных с генотипами СС и ТС (3,4±1,1 балла), чем при генотипе ТТ (2,9±1,2 балла).

Особый интерес представляет сопоставление установленных молекулярно-генетических показателей у больных с особенностями когнитивной сферы, характер которой имеет ряд специфических особенностей при шизофрении [10, 17, 22]. Было установлено, что у больных с генотипами СС и ТС по сравнению с носителями генотипа ТТ (3,2±1,0 балла) наблюдалась большая выраженность симптома «нарушение внимания» (3,6±0,9 балла), который наиболее четко отражает когнитивные расстройства, однако это

различие не достигало уровня статистической значи- мости (р=0,06). При специальном исследовании когнитивных функций оказалось также, что по сравнению с носителями других генотипов, больные с генотипом СС демонстрируют худшие результаты при выполнении тестов, оценивающих кратковременную память (р=0,03) и вербальную беглость (р=0,048). Значения этих показателей составили соответственно 27,1±10,7 и 9,6±2,3 слов для носителей генотипа ТТ и 23,0±9,5 и 7,9±2,3 слов для носителей генотипа СС.

При сравнении полиморфизма VNTR гена переносчика серотонина с выраженностью симптомов у больных была обнаружена ассоциация между генотипами и симптомом «враждебность» (р=0,034), при этом наибольшие значения наблюдали в группе больных с генотипами 10/12 и 12/12 (4,0±1,1 балла) по сравнению с генотипом 10/10 (3,1±1,3 балла).

Исследование связи полиморфизма VNTR гена рецептора дофамина D4 показало, что значения симптома «концептуальная дезорганизация» (специфиче- ские расстройства мышления) у носителей длинного аллеля были выше (4,0±1,1 балла), чем у носителей короткого аллеля (3,1±1,3 балла), однако различия наблюдались лишь на уровне тенденции (р=0,07). Следует отметить, что в исследовании М.А. Морозовой [5] данный признак рассматривается как важнейший фактор, определяющий исход заболевания.

На основании проведенного исследования можно заключить, что из всех изученных генов только полиморфизм Т102С гена 5-HTR2A связан с определенны-

ми различиями в прогредиентности процесса при юношеском приступообразном эндогенном психозе. Больные, в генотипе которых присутствуют один или два аллеля С, по сравнению с носителями генотипа ТТ отличаются менее интенсивной выраженностью или отсутствием аффективной составляющей и имеют более значительные нарушения когнитивной сферы, что в целом может свидетельствовать о большей тяжести болезни. Кроме того, более высокая частота генотипов, содержащих аллель С, отмечена в группе больных, у которых заболевание становится хроническим.

Полученные результаты находятся в соответствии с опубликованными в литературе данными [20, 30] о том, что генотип СС 5-HTR2A чаще связан с хрони- ческой формой шизофрении. Следует отметить, что, по данным R. Joober и соавт. [20], в группе больных с генотипом СС возраст начала заболевания был меньше, чем у больных с генотипом ТТ; более того, повышенную частоту аллеля С наблюдали в группе больных мужчин, но не у женщин. Также было обнаружено, что частота генотипа СС выше в группе больных, отличающихся резистентностью к лечению атипич- ными антипсихотическими препаратами [7], а также связана с развитием поздних дискинезий, вызванных длительным приемом нейролептиков [31].

Таким образом, полиморфизм Т102С гена 5- HTR2A можно в определенной степени рассматривать как прогностический показатель, позволяющий предсказать неблагоприятный характер течения заболевания еще до появления четких его клинических признаков.

1.Алфимова М.В., Голимбет В.Е., Гриценко И.К. и др. Взаимодействие генов дофаминергической системы и когнитивные функции у больных шизофренией, их родственников и здоровых лиц из общей популяции. Журн неврол и психиат 2006; 106: 7: 57—63.

2.Голимбет В.Е., Аксенова М.Г., Абрамова Л.И. и др. Ассоциация аллельного полиморфизма дофаминового рецептора DRD2 с психическими заболеваниями шизофренического спектра и аффективными расстройствами. Журн неврол и психиат 1998;

98:12: 32—35.

3.Голимбет В.Е., Манандян К.К., Абрамова Л.И. и др. Ассоциация аллельного полиморфизма серотонинового рецептора с шизофренией. Журн неврол и психиат 2000; 100: 2: 36—39.

10.Blanchard J.J., Neale J.M. The neuropsychological signature of schizophrenia: Generalized or differential deficit? Am J Psychiat 1994;

151:40—48.

11.Dubertret Ñ., Gorwood P., Gouya L. et al. Association and excess of transmission of a DRD2 haplotype in a sample of French schizophrenic patients. Schizophr Res 2001; 49: 1—2: 203—212.

12.Egan M.F., Goldberg Ò.Å., Kolachana B.S. et al. Effect of COMT Val108/158 Met genotype on frontal lobe function and risk for schizophrenia. Proc Nati Acad Sci USA 2001; 98: 12: 6917—6922.

13.Eisenberg J., Zohar A., Mei-Tal G. et al. A haplotype relative risk study of the dopamine D4 receptor (DRD4) exon III repeat polymorphism and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Am J Med Genet 2000; 96: 3: 258—261.

морфизма генов серотонинергической и дофаминергической систем с вызванными потенциалами (компонент Р300) у больных шизофренией и их родственников. Журн неврол и психиат 2005; 105: 10: 35—41.

5.Морозова М.А. Атипичные нейролептики в терапии приступо- образно-прогредиентной шизофрении: структурно-динамиче- ский анализ: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М 2003.

screening for mutations in the human serotonin 2A(5HT2A) receptor gene identification of two naturally occuring receptor variants and association analysis in schizophrenia. Hum Genet 1996;

97:5: 614—619.

15.Fan J.B., Sklar P. Meta-analysis reveals association between serotonin transporter gene STin2 VNTR polymorphism and schizophrenia. Mol Psychiat 2005; 10: 928—938.

гене серотонинового транспортера человека при эндогенных психозах. Генетика 2000; 36: 12: 1712—1715.

7.Arranz M.T., Munro J., Sham P. et al. Meta-analysis of studies on genetic variation in 5-HTR2a receptors and clozapine response. Schizophr Res 1998; 32: 93—99.

8.Asherson P., Mant R., Holmans P. et al. Linkage, association and mutational analysis of the dopamine D3 receptor gene in schizophrenia. Mol Psychiat 1996; 2: 125—132.

9.Bilder I.M., Volavka J., Czobor P. et al. Neurocognitive correlates of the COMT Val(158)Met polymorphism in chronic schizophrenia. Biol Psychiat 2002; 52: 7: 701—707.

porter polymorphism and depressive-related symptoms in schizophrenia. Am J Med Genet  Neuropsychiat Genet 2004; 126: 1: 1—7.

17.Heinrichs R.W., Zakzains K.K. Neurocognitive deficit in schizophrenia: a quantitative review of the evidence. Neuropsychology 1998;

12:3: 426—445.

18.Hong C.J., Hou S.J., Yen F.C. et al. Family-based association study between G72/G30 genetic polymorphism and schizophrenia. Neuroreport 2006; 17: 10: 1067—1069.

19.Jonsson E.J., Goran C.S., Nothen M.M. et al. Dopamine receptor gene (DRD4) variants and schizophrenia: meta-analyses. Schizophr Res 2003; 61: 111—119.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ

20.Joober R., Bendelfat C., Brisebois K. et al. T102C polymorphism in the 5HTR2A gene and schizophrenia: relation to phenotype and drug response variability. J Psychiat Neurosci 1999; 24: 141—146.

21.Kaiser R., Konneker M., Henneken M. et al. Dopamine D4 receptor 48-bp repeat polymorphism: no association with response to antipsychotic treatment, but association with catatonic schizophrenia. Mol Psychiat 2000; 5: 4: 418—424.

22.Kenny J.T., Friedman L., Findling R.L. et al. Cognitive impairment in adolescents with schizophrenia. Am J Psychiat 1997; 154: 11: 1613— 1615.

23.Lung F.W., Tzeng D.S., Shu Â.Ñ. Ethnic heterogeneity in allele variation in the DRD4 gene in schizophrenia. Schizophr Res 2002; 57: 2—3: 239—245.

24.Malhotra A.K., Goldman D., Mazzanti C. et al. A functional serotonin transporter (5-HTT) polymorphism is associated with psychosis in neuroleptic-free schizophrenics. Mol Psychiat 1998; 3: 4: 328—332.

25.Neves-Pereira M., Mundo E., Muglia P. et al. The brain-derived neurotrophic factor gene confers susceptibility to bipolar disorder: evidence from a family-based association study. Am J Hum Genet 2002;

71:3: 651—655.

26.Neves-Pereira M., Cheung J.K., Pasdar A. et al. BDNF gene is a risk factor for schizophrenia in a Scottish population. Mol Psychiat 2005;

10:2: 208—212.

27.Nimgaonkar V.L., Zhang X.R., Caldwell J.G. et al. Association study of schizophrenia with dopamine D3 receptor gene polymorphisms: probable effects of family history of schizophrenia? Am J Med Genet 1993; 48: 4: 214—217.

28.Rosa A., Cuesta M.J., Fatjo-Vilas M. et al. The Val66Met polymorphism of the brain-derived neurotrophic factor gene is associated

with risk for psychosis: evidence from a family-based association study. Am J Med Genet  Neuropsychiat Genet 2006; 141: 2: 135— 138.

29.Sazci A., Ergul E., Kucukali I. et al. Association of the C677T and A1298C polymorphisms of methylenetetrahydrofolate reductase gene with schizophrenia: association is significant in men but not in women. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat 2005; 29: 7: 1113—1123.

30.Segman R.H., Heresco-Levy U., Finkel Â. et al. Association between the serotonin 2A receptor gene and tardive dyskinesia in chronic schizophrenia. Mol Psychiat 2001; 6: 2: 225—229.

31.Tan E.C., Chong S.A., Mahendran R. et al. Susceptibility to neurolep- tic-induced tardive dyskinesia and the T102C polymorphism in the serotonin type 2A receptor. Biol Psychiat 2001; 50: 2: 144—147.

32.Virgos Ñ., Martorell L., Valero J. et al. Association study of schizophrenia with polymorphisms at six candidate genes. Schizoph Res 2001; 49: 1—21: 65—71.

33.Williams J., Spurlock G., Mc Guffin P. et al. Association between schizophrenia and T102C polymorphism of the 5-hydroxytryptamine type 2a-receptor gene. European Multicentre association study of Schizophrenia (EMASS) Group. Lancet 1996; 347: 9011.

34.Williams J., Spurlock G., Holmans P. et al. A meta-analysis and transmission disequilibrium study of association between the dopamine D3 receptor gene and schizophrenia. Mol Psychiat 1998; 3: 2: 141— 149.

35.Wonodi I., Stine Î.Ñ., Mitchell B.D. et al. Association between Val108/ 158 Met polymorphism of the COMT gene and schizophrenia. Am J Med Genet 2003; 120Â: 1: 47—50.