11. Лекарственные вещества, содержащие ковалентно связанный галоген

Ковалентно связанный галоген – это галоген, входящий в структуру молекулы органического вещества и связанный ковалентной связью с атомом углерода. По природе галогена различают фтор- (фторотан, фторафур, фторурацил и др.), хлор- (хлороформ, хлорэтил, хлорпропамид и др.), бром- (бромизовал, бромкамфора и др.) и йодсодержащие ЛВ (йодоформ, дийодтирозин, тиреоидин и др.).

Поскольку галогены с органической частью молекулы связаны не ионогенно, их непосредственное определение в таких соединениях невозможно. Для доказательства галогена необходимо разрушить его связь с углеродом и перевести в ионогенное состояние.

Этот процесс может осуществляться несколькими способами:

- непосредственное взаимодействие с реагентом, осаждающим галогенид-ионы (йодоформ с нитратом серебра);

- гидролитическое разложение: водным (бромизовал) или спиртовым (хлорэтил) раствором щёлочи;

- восстановительная минерализация водородом в момент выделения (Zn + NaOH; Zn + CH₃COOH) или металлическим натрием (для фторпроизводных);

- сжигание в колбе с кислородом (для всех галогенсодержащих соединений);

- прокаливание со смесью для спекания (кроме фторсодержащих ЛВ);

- проба Бейльштейна;

- специальные способы для йодсодержащих ЛВ (нагревание в сухой пробирке; действие концентрированных кислот).

Выбор способа переведения ковалентно связанного галогена в ионогенное состояние определяется прочностью связи углерод – галоген (она падает от фтора к йоду), а также строением галогенсодержащего ЛВ.

11.1. Проба Бейльштейна

Основана на образовании летучих галогенидов меди, окрашивающих пламя горелки в зелёный (йод), или голубовато-зелёный (хлор, бром) цвет.

Препарат на медной проволоке вносят в пламя. Проба очень чувствительна, но не позволяет определить природу галогена и анализировать фторсодержащие ЛВ, т. к. фторид меди нелетуч.

11.2. Нагревание в сухой пробирке или действие концентрированных кислот – серной или азотной

Рекомендуется для йодсодержащих ЛВ – кислота йопаноевая, йодоформ.

Эффект – выделение фиолетовых паров йода.

11.3. Прокаливание со смесью для спекания после чего доказывают галогенид-ион

Хлорид-ион открывают по реакции осаждения нитратом серебра в азотнокислой среде (хлорпропамид). Образуется белый творожистый осадок, растворимый в растворе аммиака и нерастворимый в азотной кислоте.

Йодид-ион по реакции окисления до йода хлорамином или хлорной водой в кислой среде. Йод доказывают по окрашиванию хлороформа в красно-фиолетовый цвет (тиреоидин).

11.4. Гидролитическое разложение для ЛВ, содержащих галоген в алифатической цепи (кроме фтора):

Под действием водного раствора щёлочи (бромизовал).

Образующийся бромид-ион открывают с нитратом серебра или по реакции окисления:

Осадок трудно растворим в растворе аммиака и нерастворим в азотной кислоте разведенной.

Выделяющийся бром извлекают хлороформом, слой хлороформа окрашивается в желто-бурый цвет.

Под действием спиртового раствора щёлочи (хлорэтил):

11.5. Восстановительная минерализация

- водородом в момент выделения (для алифатических, алициклических, ароматических и гетероциклических ЛВ, содержащих йод, хлор и бром.). Образующиеся галогенид-ионы доказывают с нитратом серебра или по реакции окисления. Этот способ используется для доказательства брома в бромкамфоре.

- металлическим натрием для фторсодержащих ЛВ.

Вследствие высокой прочности связи фтор-углерод его минерализуют действием сильного восстановителя – расплавленного металлического натрия при нагревании. Образующийся фторид доказывают косвенным путём по разрушению цирконийализаринового красителя вследствие связывания в более прочный комплекс с фторидом. При этом окраска раствора изменяется от красно-фиолетовой до жёлтой. Способ используется для обнаружения фтора во фторотане, фторафуре, фторурациле.

11.6. Метод сжигания в колбе с кислородом

Основан на разрушении вещества сжиганием в колбе, наполненной кислородом. Эффективен и универсален, поэтому может использоваться как для качественного, так и количественно определения. Продукты сгорания растворяют в соответствующем растворителе – поглощающей жидкости и анализируются на наличие соответствующего галогенида.

Способ рекомендуется для обнаружения хлора в оксодолине.

Количественное определение

Количественное определение ЛВ, содержащих ковалентно связанный галоген, включает переведение его в ионогенное состояние и последующее определение полученного соединения подходящим методом.

11.7. Аргентометрические методы

Метод Фольгарда – вариант обратного титрования.

Определение йодоформа.

Метод основан на осаждении йодида серебра при нагревании йодоформа с избытком титрованного раствора серебра нитрата, остаток которого оттитровывают роданидом аммония. Индикатор – железо-аммониевые квасцы.

Определение бромизовала.

Метод основан на определении натрия бромида, образующегося при гидролитическом разложении бромизовала водным раствором щёлочи при нагревании.

Метод Фольгарда в модификации Кольтгофа используется в анализе бромкамфоры.

Метод основан на определении натрия бромида, образующегося при восстановительной минерализации бромкамфоры водородом в момент выделения. В отличие от классического метода Фольгарда в данном варианте индикатором служит роданид железа красного цвета, который получают прибавлением к анализируемой смеси растворов железоаммониевых квасцов и роданида аммония. Его берут точно отмеренное количество, которое затем учитывают при расчётах. В конце титрования красная окраска комплекса исчезает вследствие образования роданида серебра белого цвета.

Метод Фаянса – вариант прямого титрования.

Основан на определении галогенид-ионов, образующихся после переведения ковалентно связанного галогена в ионогенное состояние (гидролитическое разложение, восстановительная минерализация). Титрование проводят в уксуснокислой среде, индикаторы бромфеноловый синий (хлориды) или эозинат натрия (йодиды). Метод может быть использован в количественном анализе кислоты иопаноевой.

11.8. Унифицированный йодометрический метод для йодсодржащих органических препаратов (тиреоидин, кислота иопаноевая)

Метод основан на окислительной минерализации йодорганических препаратов избытком калия перманганата в сернокислой среде до йодата, который затем определяют йодометрически. Избыток калия перманганата восстанавливают натрия нитритом, избыток последнего – мочевиной, так как калия перманганат и натрия нитрит являются окислителями по отношению к йодиду и будут мешать йодометрическому определению йодата.

11.9. Метод сжигания в колбе с кислородом

Метод основан на разрушении органического вещества сожжением в колбе, наполненной кислородом, растворении образующихся продуктов сгорания и последующем определении элементов, находящихся в растворе в молекулярном или ионном виде.

Определение хлор- и бромсодержащих ЛВ.

Навеску ЛВ сжигают, используя в качестве поглощающей жидкости раствор перекиси водорода, затем раствор нейтрализуют щёлочью по бромфеноловому синему и галогенид-ионы определяют меркуриметрически в азотнокислой среде в присутствии индикатора дифенилкарбазона (изменение окраски от жёлтой до светло-фиолетовой).

Расчёт проводят на содержание хлора или брома.

Этот метод является фармакопейным при анализе оксодолина.

Определение йода.

Навеску ЛВ сжигают, поглощая выделяющийся йод раствором щёлочи. Образующиеся йодсодержащие вещества окисляют бромом до йодата, который затем определяют йодометрически (индикатор – крахмал).

Расчёт ведут на содержание йода.