Генетика

Одни из важнейших молекул для иммунной системы — главный комплекс гистосовместимости (МНС), находящийся на поверхности клетки. Они бывают нескольких разновидностей. МНС класса I экспрессируется почти во всех клетках, и в его состав входят части внутриклеточных белков. МНС класса II присутствует только на «профессиональных» антиген-презентирующих клетках (АРС), — например, В, дендритных и макрофагах. В их состав входят «чужие» пептиды — части антигена от патогена, которые демонстрируются клеткам иммунной системы, чтобы те знали, с кем бороться.

Генетические изменения МНС класса I, например, связывают с такими аутоиммунными заболеваниями суставов, как псориатический артрит, анкилозирующий спондилит. МНС класса II — с ревматоидным артритом, ювенильным идиопатическим артритом.

Блокада провоспалительного фактора некроза опухолей (ФНО, или TNF) на фоне его гиперэкспрессии показала хорошие результаты при ревматоидном артрите и болезни Крона. Кроме того, анти-ФНО терапия эффективна и у многих пациентов с ювенильным ревматоидным артритом, язвенным колитом, псориазом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом.

Были обнаружены и другие полиморфизмы предрасположенности к аутоиммуным заболеваниям,например, IRF5, STAT4, bank1, PTPN22, IL23R и ICAM3.

Накапливается все больше данных, что изменение кишечной микробиоты тоже связанос аутоиммунными болезнями. Например, экспансия Prevotella copri из кишечника коррелирует с недавно обнаруженным ревматоидным артритом. Похожие данные получают и в моделях на животных: генетические факторы влияют на кишечную флору, а та, в свою очередь, изменяет риски развития аутоиммунных заболеваний.

Еще одна группа генов, которые могут повысить риски развития болезни, не человеческие. Не секрет, что у большинства европейцев 1-4% генома — от неандертальцев. Как говорят исследования, такие гены могут быть связаны с развитием диабета, системной красной волчанки, билиарного цирроза печени и болезни Крона. Предполагается, что в организме неандертальцев эти части ДНК играли другую роль. Однако результат попадания в геном современного человека, при том что образ жизни изменился за тысячи лет, оказался неблагоприятным. Одним из последствий может быть слишком бурная реакция иммунной системы на те угрозы, которые больше не актуальны, — например, на паразитических червей.

В прошлом году коллаборация ученых из ведущих университетов Америки разработала новую математическую методику для более глубокого исследования существующих баз данных по ДНК. Применив свою технологию на 39 крупных GWAS по 21 аутоиммунному заболеванию, ониобнаружили, что большинство важнейших изменений ДНК, ведущих к этим болезням, происходят в энхансерах. Авторы считают, что генетические вариации могут так менять функцию Т-хэлперов, что риск атаки на свой организм увеличивается. В дальнейшем исследователи намереваются выяснить, можно ли смягчить генетические «дефекты» с помощью генной технологии редактирования CRISPR.

Помимо отдельных генов, как оказалось, на предрасположенность к аутоиммунных заболеваниям влияет и пол. Давно известно, что аутоиммунные заболевания чаще встречаются у женщин. Теперь ученые Стэнфордского университета (Stanford University) смогли показать, что пол — действительно важный фактор для развития болезни на уровне регуляции включения-выключения генов. Для этого использовался новый метод ATAC-seq, который позволяет напрямую изучать молекулы, которые регулируют работу гена. Исследователи изучили экспрессию 500 генов в Т-клетках из крови 12 здоровых волонтеров. Оказалось, что «выключенность» или «включенность» 7% генов этих иммунных клеток варьируется между людьми, сохраняется уникальной на длительное время и даже может служить своеобразным аналогом «отпечатка пальца». Но, несмотря на все различия, главным фактором, влияющим на режим работы генов, был пол. Возможно, его влияние было даже важнее, чем совокупность всех остальных факторов, которые рассматривались в исследовании.

Помимо этого, более трети различий в экспрессии генов между людьми не объясняются генетикой. Вполне возможно, что эти нахождения вызваны внешними факторами, например, питанием или уровнем стресса. Эти данные объясняют ситуацию, когда только у одного близнеца из пары развивается аутоиммунное заболевание.