НПВП
.doc
Циклооксигеназа в двух изоформах (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) играет важную физиологическую роль в гомеостатических и компенсаторно-восстановительных процессах через регуляцию синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты. Обе ее изоформы представлены повсеместно.
ЦОГ-1 преобладает в слизистой ЖКТ, где выполняет цитопротекторную функцию, тромбоцитах, с которой связывают их агрегантные свойства, клетках почек, некоторых других органах. С недостаточной активностью ЦОГ-1 связано нарушение целостности слизистой ЖКТ с риском развития гастропатий, до жизнеопасных кровотечений и перфораций включительно. НПВС, которые подавляют активность ЦОГ-1 (неселективные), имеют свои побочные действия, прежде всего, по данному механизму. Подавление активности ЦОГ-1 тромбоцитов со снижением их агрегантных способностей, повышает риск геморрагий при нарушениях свертывания крови, васкулитах, но оказывается желательным при заболеваниях сердца и ряде других патологических состояний.
ЦОГ-2 преобладает в мозге, репродуктивных органах, почках, мононуклеарных лейкоцитах крови (моноцитах) и тканей (макрофагах). ЦОГ-2 мононуклеарных лейкоцитов, других клеток в очагах воспаления, индуцируемая провоспалительными цитокинами или факторами роста, обеспечивает синтез простагландинов, опосредующих боль и воспаление. Синтез ЦОГ-2 мононуклеарами и другими клетками в очаге воспаления следует рассматривать как естественное явление. При хронических процессах, воспаление часто утрачивает защитные функции и стимуляция ЦОГ-2 влечет преобладание деструктивных над восстановительными процессов. С блокадой НПВС изоформы ЦОГ-2 ожидают их противовоспалительное действие, и оно подтверждается. Становится также очевидным, что достижение противовоспалительного эффекта НПВС в отсутствие побочных влияний на ЖКТ и другие связанные с активностью ЦОГ-1 ткани возможно, если только они будут избирательно ингибировать активность ЦОГ-2. Специфические ингибиторы ЦОГ-2 такими свойствами обладают. Опосредование воспаления и связанного с ним болевого синдрома ЦОГ-2 при исключительно важной конституциональной функции ЦОГ-1 и риске серьезных побочных эффектов ее подавления убедительно свидетельствуют в пользу предпочтительного использования в лечении специфических ингибиторов ЦОГ-2.
С выделением двух изоформ циклооксигеназы, а сейчас речь идет и о близкой к ЦОГ-2 по физиологическим влияниям ЦОГ-3, установлением значения в механизмах воспаления и связанной с ним боли повышения активности ЦОГ-2, равно как важности высокой активности ЦОГ-1 в цитопротективных процессах, осуществлен пересмотр фармакодинамики НПВС, когда их стали разделять на неспецифические и специфические ингибиторы ЦОГ-2. Все множество существовавших до целенаправленного синтеза и запуска в производство специфических ингибиторов ЦОГ-2, в том числе таких, как мелоксикам и нимесулид, в разной степени подавляют не только активность ЦОГ-2, но и ЦОГ-1. Особенностью неспецифических является то, что с увеличением дозы принимаемого препарата все более нарастает их ингибирующая активность по отношению к ЦОГ-1 с вытекающими последствиями. Исключение составляют только специфические ингибиторы ЦОГ-2, проявляющие подавляющую ЦОГ-1 активность в дозах, в несколько раз превышающих рекомендованные для клинического применения. Проблема неспецифических ингибиторов ЦОГ состоит в существовании большого риска осложнений со стороны ЖКТ. Около 30% пациентов предъявляют жалобы на расстройства ЖКТ, причем треть из них вынуждены отказаться от дальнейшего применения НПВС. В соответствии с данными эпидемиологических исследований у лиц в возрасте более 65 лет до 30% госпитализаций и смерти от пептической язвы связаны с приемом НПВС, причем этот риск является дозозависимым. Вероятность кровотечений резко возрастает у курильщиков, злоупотребляющих алкоголем, при использовании пероральных глюкокортикоидов и антикоагулянтов, а также при приеме диуретиков и ингибиторов АПФ в связи с заболеваниями почек, артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью. Если не акцентироваться на специфических, из неспецифических абсолютные противопоказания клинического применения имеет индометацин в связи с его высокой токсичностью и деструктивным действием на суставной хрящ. Побочных эффектов неспецифических в наибольшей степени из двух известных специфических ингибиторов ЦОГ-2 целекоксиба и рофекоксиба лишен целекоксиб. В рекомендованных дозах он значительно легче переносится пациентами и имеет существенно меньше побочных эффектов. Осторожность при его назначении рекомендуют проявлять только у пациентов с артериальной гипертензией, сердечной, средней и тяжелой степени почечной и тяжелой печени недостаточностью, он не используется при очень тяжелой почечной недостаточности и назначается после рубцевания острых язв, что, однако, касается всех НПВС. Известна связь приема НПВС и артериальной гипертензии.
ЦОГ-2 не только опосредует воспалительные реакции, но является одним из регуляторов и иных жизненно важных функций, таких как обмен натрия и воды в почках, ренин-ангиотензиновая и взаимодействующие с нею гуморальные системы поддержания артериального давления.
Циклооксигеназа является ферментом, который катализирует реакцию превращения арахидоновой кислоты в простагландин Н2 (предшественник остальных простагландинов, простациклина и тромбоксана А2).
ЦОГ-1является конститутивной, то есть работает практически постоянно и выполняет физиологически важные функции. ЦОГ-1 ингибируется неселективными НПВС и это порождает многие побочные эффекты: бронхоспазм, ульцерогенез, боль в ушах, задержка воды в организме…
ЦОГ-2
ЦОГ-2 является индуцибельной, то есть начинает функционировать при определённых ситуациях, например, при воспалении. ЦОГ-2 экспрессируется макрофагами, синовиоцитами, фибробластами, гладкой сосудистой мускулатурой, хондроцитами и эндотелиальными клетками после индуцирования их цитокинами или факторами роста.
Ингибирование ЦОГ-2 рассматривается как один из основных механизмов противовоспалительной активности НПВС, так как при селективном ингибировании данной циклооксигеназы можно минимизировать многие побочные симптомы, наблюдаемые при ингибировании циклооксигеназы 1.
ЦОГ 1 и ЦОГ 2 имееют почти одинаковую молекулярную массу — 70 и 72 кДа соответственно, аминокислотные последовательности соответствуют почти на 65 %, каталитические сайты также почти полностью идентичны. Важным с фармакологической точки зрения отличием является то, что ЦОГ 1 в 523 положении содержит более гидрофобную аминокислоту — изолейцин (ЦОГ 2 в аналогичном положении содержит валин).
|
Целекоксиб – первый специфический ингибитор циклооксигеназы-2 Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые регулярно принимает подавляющее большинство больных ревматическими заболеваниями, относятся к числу наиболее широко применяемых в клинической практике лекарственных средств [1, 4]. Однако, несмотря на несомненную клиническую эффективность, современные НПВП имеют определенные недостатки. Даже кратковременный прием этих препаратов в низких дозах может приводить к развитию побочных реакций, в первую очередь к развитию язвенно-некротического поражения желудочно-кишечного тракта, (ЖКТ), которые могут представлять серьезную угрозу для здоровья пациентов [3]. Особенно высок риск осложнений лекарственной терапии НПВП у лиц пожилого и старческого возраста, являющихся основными “потребителями” НПВП. Поэтому в последние годы особое внимание привлечено к разработке препаратов нового поколения, сохраняющих все положительные (высокая противовоспалительная, анальгетическая и жаропонижающая активность) качества современных НПВП, но менее токсичных [4].
Формы циклооксигеназы
Основной механизм действия НПВП, связанный с ингибицией активности циклооксигеназы (ЦОГ) – фермента, регулирующего образование простагландинов (ПГ), был расшифрован около 30 лет назад. Большой прогресс в этой области был достигнут в начале 90-х годов благодаря открытию двух изоформ ЦОГ: структурного фермента (ЦОГ-1), который регулирует продукцию ПГ, участвующих в обеспечении нормальной (физиологической) функциональной активности клеток, и индуцируемого фермента (ЦОГ-2), принимающего участие в синтезе ПГ в зоне воспаления . Эти данные позволили высказать предположение о том, что перечисленные выше терапевтические эффекты НПВП связаны с их способностью ингибировать ЦОГ-2, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение ЖКТ, почек, нарушение агрегации тромбоцитов) — с подавлением активности ЦОГ-1 . Действительно в процессе изучения фармакологических свойств современных НПВП было показано, что все препараты ингибируют обе изоформы ЦОГ, хотя и в неодинаковой степени. При сопоставлении результатов экспериментальных (по ингибиции ЦОГ in vitro) и клинико-эпидемиологических (касающихся распространенности НПВП-гастропатий) исследований было установлено, что НПВП, более сильно подавляющие активность ЦОГ-1 (аспирин, индометацин, пироксикам), чаще вызывают поражение ЖКТ, чем препараты, проявляющие эквивалентную ингибирующую активность в отношении обеих изоформ (диклофенак, ибупрофен и др.) и особенно часто по сравнению с НПВП, более селективными в отношении ЦОГ-2 (мелоксикам и др.). Эти результаты в сочетании с расшифровкой трехмерной пространственной структуры ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и кинетики взаимодействия НПВП с активными центрами этих ферментов, послужили основой для разработки новых лекарственных средств, селективно подавляющих активность именно ЦОГ-2 .
Первым специфическим ингибитором ЦОГ-2, внедренным в клиническую практику, несомненно, является препарат целекоксиб, который по химической структуре представляет собой 4-[5-(метилфенил)-3-(трифлюлолметил)-1Н-пиразол-I-ил]бензинсульфонамид) [11]. Целекоксиб в настоящее время зарегистрирован и разрешен к клиническому применению для лечения остеоартрита (ОА) и ревматоидного артрита (РА) в США и некоторых других странах, в том числе и в России. Следует особо подчеркнуть, что результаты экспериментальных исследований целекоксиба фактически послужили первым достоверным подтверждением гипотезы о том, что именно ингибиция ЦОГ-2, в отсутствие подавления ЦОГ-1, позволяет контролировать развитие простагландинзависимого воспаления и боли . В опытах in vitro было установлено, что введение целекоксиба крысам с адъювантным артритом на 80-85% уменьшает выраженность воспалительного отека и гиперальгезии. Это эквивалентно эффекту полной терапевтической дозы неселективного ингибитора ЦОГ-1 и ЦОГ-2 индометацина и незначительно уступает дексаметазону, который блокирует ЦОГ-2 на уровне экспрессии иРНК этого изофермента. В опытах in vitro было показано, что в зависимости от метода тестирования, препарат примерно в 10–3000 раз селективней к ЦОГ-2, чем ЦОГ-1 и значительно превосходит в этом отношении традиционные НПВП.
Показано также, что назначение целекоксиба не приводит к обострению аспириновой бронхиальной астмы и скрытой сердечной недостаточности. Перспективы использования ингибиторов ЦОГ-2 В последние годы внимание исследователей привлечено к изучению роли ЦОГ-2-зависимого синтеза ПГ и самой ЦОГ-2 в развитии широкого круга патологических состояний, выходящих за рамки воспаления (онкопатология, поражения ЦНС и сердечно-сосудистой системы, нарушение костного метаболизма и др.) [26]. По данным эпидемиологических исследований, у больных, леченных НПВП, в 40–50% случаев отмечается снижение частоты рака толстой кишки. Полагают, что противоопухолевое и антипролиферативное действие НПВП может быть опосредовано влиянием на ЦОГ-2-зависимую регуляцию ангиогенеза и апоптоза опухолевых клеток. В недавних исследованиях было показано, что целекоксиб подавляет рост и индуцирует апоптоз опухолевых клеток in vitro и in vivo [27]. Таким образом, наряду с повышением безопасности лечения воспалительных заболеваний, внедрение высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2 (в том числе целекоксиба) открывает новые перспективы в профилактике злокачественных новообразований.
ЦОГ-1 ЦОГ-1 является конститутивной, то есть работает практически постоянно и выполняет физиологически важные функции. ЦОГ-1 ингибируется неселективными НПВС и это порождает многие побочные эффекты: бронхоспазм, ульцерогенез, боль в ушах, задержка воды в организме… Вышеописанные побочные эффекты обусловлены тем, что при ингибировании циклооксигеназы-1 наблюдается, во-первых, вакатное преобладание лейкотриенов, во-вторых, увеличением синтеза лейкотриенов (лейкотриены C4, D4, Е4 представляют собой медленно реагирующую субстанцию анафилаксии, МРСА, порождающую бронхоспазм; простагландины выполняют защитную роль в слизистой оболочке желудка, поэтому уменьшение их синтеза порождает ульцерогенез). Вакатное преобладание лейкотриенов обусловлено тем, что на фоне сниженного синтеза простагландинов преобладающими веществами становятся лейкотриены. Увеличение синтеза лейкотриенов связано с тем, что при блокировании циклооксигеназы неизменяемое количество арахидоновой кислоты пратически полностью затрачивается на синтез лейкотриенов (в то время, как в физиологических условиях арахидоновая кислота равномерно распределяется между синтезом простагландинов и лейкотриенов). Недостаток простагландинов в почечной ткани, наблюдаемый при блокировании ЦОГ-1, нарушает местные ауторегуляторные механизмы. ЦОГ-2 Циклооксигеназа 2
ЦОГ 2 в комплексе с селективным ингибитором[2]
ЦОГ-2 является индуцибельной, то есть начинает функционировать при определённых ситуациях, например, при воспалении. ЦОГ-2 экспрессируется макрофагами, синовиоцитами, фибробластами, гладкой сосудистой мускулатурой, хондроцитами и эндотелиальными клетками после индуцирования их цитокинами или факторами роста. Ингибирование ЦОГ-2 рассматривается как один из основных механизмов противовоспалительной активности НПВС, так как при селективном ингибировании данной циклооксигеназы можно минимизировать многие побочные симптомы, наблюдаемые при ингибировании циклооксигеназы 1. ЦОГ 1 и ЦОГ 2 имееют почти одинаковую молекулярную массу — 70 и 72 кДа соответственно, аминокислотные последовательности соответствуют почти на 65 %, каталитические сайты также почти полностью идентичны. Важным с фармакологической точки зрения отличием является то, что ЦОГ 1 в 523 положении содержит более гидрофобную аминокислоту — изолейцин (ЦОГ 2 в аналогичном положении содержит валин).
|
||||||||||||||||||||||||
Специфические ингибиторы циклооксигеназы-2 и остеоартроз
Циклооксигеназа и остеоартроз
Циклооксигеназа в двух изоформах (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) играет важную физиологическую роль в гомеостатических и компенсаторно-восстановительных процессах через регуляцию синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты. Обе ее изоформы представлены повсеместно, но не одинаково распределены в различных органах и тканях и функционально различаются [16, 27, 32, 39]. ЦОГ-1 преобладает в слизистой ЖКТ, где выполняет цитопротекторную функцию, тромбоцитах, с которой связывают их агрегантные свойства, клетках почек, некоторых других органах. Конституциональные свойства ЦОГ-1 объясняют контролируем ею синтезом тромбоксана А2, простагландина Е2 и простациклина. С недостаточной активностью ЦОГ-1 связано нарушение целостности слизистой ЖКТ с риском развития гастропатий, до жизнеопасных кровотечений и перфораций включительно. НПВС, которые подавляют активность ЦОГ-1 (неселективные), имеют свои побочные действия, прежде всего, по данному механизму. Подавление активности ЦОГ-1 тромбоцитов со снижением их агрегантных способностей, повышает риск геморрагий при нарушениях свертывания крови, васкулитах, но оказывается желательным при заболеваниях сердца и ряде других патологических состояний. ЦОГ-2 преобладает в мозге, репродуктивных органах, почках, мононуклеарных лейкоцитах крови (моноцитах) и тканей (макрофагах). В почках она выступает одним из важных ферментов контроля реабсорбции воды и натрия и, через нее, других функций. На кровообращение ЦОГ-2 влияет и через стимуляцию синтеза вазодилялаторного простациклина-I2. Последний, действуя на юкстагломерулярные клетки, вызывает освобождение ренина, усиливает синтез ангиотензина и освобождение альдостерона, однако, при гиповолемии. Альдостерон усиливает реабсорбцию воды и натрия, экскрецию калия. Освобождение ренина и ангиотензина имеет следствием повышение АД. При ингибировании ЦОГ-2, арахидоновая кислота подвергается метаболизму по альтернативному пути с вовлечением цитохрома Р450 [31]. Его продукты могут иметь почечные вазоконстриктивные эффекты с индукцией гипертензии. В свете этих данных подавление активности ЦОГ-2 не может прямо ассоциироваться с усиление отеков и повышением артериального давления, что в последующем подтвердилось целенаправленными исследованиями селективных НПВС [49, 53, 54]. ЦОГ-2 мононуклеарных лейкоцитов, других клеток в очагах воспаления, индуцируемая провоспалительными цитокинами или факторами роста, обеспечивает синтез простагландинов, опосредующих боль и воспаление. С нею связывают прогрессирование воспалительных процессов самой разной природы, ОА среди которых частное явление. Принимая во внимание, что воспаление рассматривается как отобранная эволюцией защитная компенсаторно-приспособительная восстановительная реакция на повреждение, обеспечивающая замещение утрачиваемых структур соединительной тканью, и носит конструктивный характер при большинстве заболеваний воспалительной природы [7], синтез ЦОГ-2 мононуклеарами и другими клетками в очаге воспаления следует рассматривать как естественное явление. При хронических процессах, к которым относится и ОА, воспаление часто утрачивает защитные функции и стимуляция ЦОГ-2 влечет преобладание деструктивних над восстановительными процессов. С блокадой НПВС изоформы ЦОГ-2 ожидают их противовоспалительное действие, и оно подтверждается [10, 17, 51]. Становится также очевидным, что достижение противовоспалительного эффекта НПВС в отсутствие побочных влияний на ЖКТ и другие связанные с активностью ЦОГ-1 ткани возможно, если только они будут избирательно ингибировать активность ЦОГ-2. Специфические ингибиторы ЦОГ-2 такими свойствами обладают. Обезболивающий эффект ингибиторов ЦОГ-2 следует связывать не только с их местным противовоспалительным действием, когда сохраняются болевые рецепторы вовлеченных в воспалительный процесс при ОА тканей, но и влиянием на активность ЦОГ-2 головного мозга, играющего важную роль в восприятии и формировании боли. Опосредование воспаления и связанного с ним болевого синдрома ЦОГ-2 при исключительно важной конституциональной функции ЦОГ-1 и риске серьезных побочных эффектов ее подавления убедительно свидетельствуют в пользу предпочтительного использования в лечении ОА специфических ингибиторов ЦОГ-2.
Циклооксигеназа-2
Фермент
циклооксигеназа (COX) катализирует первый
этап синтеза простагландинов в цикле
арахидоновой кислоты. Под действием
СОХ высвобождающаяся из мембранных
фосфолипидов арахидоновая кислота
превращается в простагландин PGG2,
который затем метаболизируется в
простагландин PGH2,
а тот - в другие эйкозаноиды
(простагландины, тромбоксаны,
простациклины) (рис.
7)
.
Простагландины (PGs) – самые известные клеточные медиаторы воспаления - являются производными полиненасыщенных жирных кислот. Первоначально считали, что PGsобразуются только в предстательной железе, однако позднее выяснилось, что они синтезируются практически во всех органах и тканях. В зависимости от строения простагландины (всего их известно около 20) делят на несколько типов, обозначаемых буквами латинского алфавита: А, В, С, D, Е, F и т.д. PGs каждого типа разделяют на 1-ю, 2-ю и 3-ю серии в соответствии с числом двойных связей в боковых цепях молекулы. С учетом типа и серии простагландины обозначают: PGE2, PGD1, PGH2и т.д.
Простагландины являются короткоживущими соединениями. Время полужизни некоторых из них исчисляется секундами. Быстрое разрушение PGs обусловливает локальность их эффектов - простагландины действуют главным образом в месте их синтеза. Метаболизм простагландинов, приводящий к их быстрой инактивации, осуществляется во всех тканях, но особенно активно в легких, печени и почках.
Помимо того, что PGs являются общепризнанными медиаторами воспаления, они опосредуют широкий спектр других, положительных и отрицательных для организма, функций. К положительным относится участие PGs в регуляции ряда физиологических процессов – гемостаза, агрегации тромбоцитов, поддержания тонуса гладкой мускулатуры, выделения желудочного сока и регуляции его кислотности, а также участие в деятельности репродуктивной, выделительной, эндокринной систем и реализации болевой/воспалительной реакции. Нарушение биосинтеза PGs может стать причиной развития тяжелых патологических состояний.
К отрицательным сторонам деятельности простагландинов (в частности простагландина PGE2), помимо участия в развитии патологического воспаления и аллергических реакций, относятся: 1) участие в реализации диспластических и неопластических процессов (опухолевом росте), а именно, в подавлении апоптотической клеточной гибели, патологическом неоангиогенезе и инвазии, а также 2) опосредование иммуносупрессивных функций.
Известно две основных разновидности (два основных типа) циклооксигеназы – циклооксигеназа-1 (COX-1) и циклооксигеназа-2 (COX-2). Несмотря на сходство ферментативных активностей, в отличие от изозима COX-1, конститутивно экспрессирующегося практически во всех тканях млекопитающих, изофермент COX-2 в нормальных (нетрансформированных) клетках практически никогда не обнаруживается. В то же время, подобно другим продуктам экспрессии генов раннего ответа, СOX-2 быстро и транзиторно активируется в ответ на действие провоспалительных медиаторов и митогенных стимуляторов: цитокинов, эндотоксинов, факторов роста, опухолевых промоторов (42) и некоторых онкогенов (v-src, v-Ha-ras, HER2/neu, Wnt) (47, 104, 128). Различными свойствами и параметрами экспрессии характеризуются и гены, кодирующие данные изоферменты (46).
Известно, что одним из основных цитокинов, индуцирующих соответствующий (цитокин-зависимый) сигнальный каскад, является фактор некроза опухоли a (TNFa), который в больших концентрациях активирует проапоптотические рецептор-опосредованные сигнальные пути, т.е. останавливает процессы клеточного деления и вызывает физиологическую гибель клеток, а в малых дозах действует как фактор выживания и клеточной пролиферации. Участвующий в биосинтезе простагландинов PGE2 и PGF2aизозим COX-2 входит в многочисленную группу белков, экспрессия которых повышается в результате активации данного сигнального каскада.
Поскольку, как мы уже отмечали, простагландин PGE2, помимо того, что является медиатором воспаления, опосредует целый ряд других биологических функций, связанных с патологическими гиперпластическими и неопластическими процессами, опосредующий его синтез индуцибельный изозим COX-2 обоснованно считается одной из ключевых молекулярных мишеней в противоопухолевой “таргетной” терапии и профилактике. Основанием для такого заключения служат результаты многочисленных эпидемиологических, экспериментальных и клинических исследований, в которых было установлено, что повышенный уровень COX-2 сопряжен с канцерогенными процессами во многих органах и тканях, в том числе в предстательной железе (36).B то же время снижение частоты рецидивов многих опухолей, напротив, отмечалось при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (NSAIDs) – ингибиторов COX-2 (46).
На сегодняшний день в клинической практике применяется достаточно большое количество NSAIDs. По механизму ингибирования СОХ-2 они подразделяются на:
1) простые конкурентные (Ибупрофен, Пироксикам),
2) конкурентные обратимые (Индометацин, Диклофенак) и
3) конкурентные необратимые (Аспирин).
Однако все эти соединения вместе с ингибированием условно “плохого” индуцибельного изозима СОХ-2 так же (или даже в большей степени) подавляют активность конститутивного “хорошего” изозима СОХ-1, а, следовательно, отрицательно влияют на реализацию физиологических процессов в организме. Отсюда нередко возникающие при их приеме (особенно длительном) нежелательные побочные эффекты: осложнения со стороны слизистой желудка вплоть до появления желудочно-кишечных кровотечений и язвенных поражений, ухудшение ранозаживления, подавление физиологического воспаления. По данным статистики 1998 г., в США осложнения, возникающие в связи с приемом NSAIDs, ежегодно являются причиной 100 тыс. случаев экстренной госпитализации и 16,5 тыс. смертельных исходов (106).