НПВП
.docТоксичность как следствие неселективности NSAIDs явилась главной причиной и побудительным стимулом к созданию следующего поколения препаратов, подавляющих СОХ-2-активность, – т.н. “селективных ингибиторов СОХ-2”, самым известным из которых считается препарат Целекоксиб (основное показание – воспаление и боль при остеоартрите и ревматоидном артрите). Согласно результатам исследований, проведенных под эндоскопическим контролем, селективные СОХ-2-ингибиторы обладают существенно меньшей язвообразующей активностью по сравнению с классическими NSAIDs(61, 105). И, тем не менее, даже эти препараты, будучи веществами синтетического происхождения, способны вызвать целый ряд отрицательных побочных эффектов со стороны нервной, сердечно-сосудистой, респираторной систем, а также органов желудочно-кишечного тракта и кожных покровов, в связи с чем имеют ряд противопоказаний и ограничений при их назначении.
Таким образом, поиск безопасных, нетоксичных и эффективных ингибиторов СОХ-2 продолжается до сих пор. В последнее время внимание исследователей, занимающихся данной проблемой, все больше привлекают вещества природного происхождения, обладающие противоопухолевой активностью и способные избирательно ингибировать активность СОХ-2. Одним из них является эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) – один из активных компонентов препарата Индигал® (50).
Почему СОХ-2 может быть перспективной мишенью в противоопухолевой таргетной терапии?
Тот факт, что уровень экспрессии СОХ-2 в опухолевых клетках коррелирует со степенью их злокачественности, впервые был обнаружен для опухолей толстой кишки. Сначала в эпидемиологических исследованиях была установлена обратная корреляция между частотой возникновения рака толстой кишки и регулярным применением NSAIDs (в том числе Аспирина) – ингибиторов СОХ-2 (32, 67, 124). Затем разными авторами в экспериментальных исследованиях было показано, что в отличие от изофермента СОХ-1, уровень которого в клетках колоректальной карциномы не отличался от такового в нормальных клетках прилежащей слизистой оболочки, минимум в 85% образцов тех же опухолей экспрессия индуцибельной СОХ-2 была резко повышена, в то время как в нормальной ткани этот изозим циклооксигеназы практически не определялся (24, 55, 60, 100).Спустя несколько лет данный вывод был подтвержден в клинических исследованиях с помощью неселективных и селективных ингибиторов СОХ-2 (28, 111).
В настоящее время установлено участие СОХ-2 в образовании и целого ряда других злокачественных опухолей, в частности рака молочной железы (РМЖ), рака простаты, рака желчного пузыря, рака мочевого пузыря, рака легких (3, 4, 36, 46, 76, 109).Гиперэкспрессия СОХ-2 отмечалась приблизительно в 40% случаев первичного РМЖ и 60-80% случаев преинвазивной карциномы insitu протоков молочной железы (37). При этом повышенный уровень СОХ-2 при РМЖ коррелировал с плохим прогнозом данного опухолевого заболевания (20, 94), а также повышенным уровнем экспрессии в образцах РМЖ некоторых онкомаркеров, характеризующих повышенную опухолевую агрессивность, в частности белков HER2/neu(118, 128) и Ras(29).Значительно повышенный относительно нормы уровень СОХ-2 отмечался также в образцах РМЖ, полученных invivoв опытах с Wnt-1-трансгенными животными (45), и в экспериментах invitroна клеточных культурах молочной железы, трансфицированных Wnt-1 (47) и другими онкогенами (119).
Ключевая роль СОХ-2 в канцерогенезе кишечника и молочных желез была подтверждена также в группе экспериментов, проводившихся на животных моделях с применением неселективных и селективных ингибиторов СОХ-2 (13, 31, 52, 73, 81, 92, 102). Было, в частности, показано, что добавление в пищу экспериментальным животным селективного ингибитора СОХ-2 - Целекоксиба – существенно понижало частоту возникновения, количество и объем вновь образованных опухолей молочной железы (41, 96).
Важную лепту в формирование концепции об участии СОХ-2 в канцерогенезе указанных видов опухолей внесли и результаты молекулярно-генетических исследований. У мышей, нокаутированных по гену СОХ-2, было обнаружено 86%-ное понижение частоты развития аденомы кишечника, а у животных, гетерозиготных по данному гену, – это величина была снижена на 66% по сравнению с контролем (84). У животных с пониженным уровнем экспрессии гена СОХ-2 химически индуцированная опухоль достигала существенно меньших размеров по сравнению с контролем (125). В опытах на трансгенных животных одной лишь гиперэкспрессии СОХ-2 было достаточно для того, чтобы вызвать РМЖ у 85% самок-мышей, многократно приносивших потомство (66). При этом в СОХ-2-индуцированных опухолях молочной железы (опухоли у трансгенных по гену СОХ-2 животных) отмечался пониженный уровень экспрессии проапоптотических белков (Bax).
Роль СОХ-2 в канцерогенезе простаты к настоящему моменту доказана не менее убедительно, чем для опухолей кишечника и молочных желез. В 2000 г. вышла первая публикация, в которой была обнаружена гиперэкспрессия индуцибельного изозима СОХ-2 в клетках аденокарциномы простаты (36). Спустя несколько лет в той же лаборатории был установлен факт подавления процесса канцерогенеза в предстательной железе при добавлении в пищу мышам с трансгенной аденокарциномой простаты селективного СОХ-2-ингибитора Целекоксиба (34). Считается, что эта животная модель максимально приближена к развитию данного опухолевого заболевания у человека. Затем результаты с Целекоксибом, а также другими NSAIDs были подтверждены на той же экспериментальной модели другими авторами (79, 80). Пероральное введение Целекоксиба экспериментальным животным с ксенотрансплантатными опухолями простаты повышало опухолевую латентность, подавляло опухолевый рост, а также усиливало противоопухолевую активность данного вещества при его комбинированном использовании с другими цитотоксическими проапоптотическими препаратами (18). В другом эксперименте гормон-рефрактерные опухоли простаты, экспрессирующие СОХ-2-антисмысловую последовательность ДНК, демонстрировали задержку роста по сравнению с контролем, причем эта задержка еще больше усиливалась при использовании стандартных химиотерапевтических препаратов (17).
Следует сказать, что вскоре после того как впервые было высказано утверждение о роли СОХ-2 в канцерогенезе простаты (36), эти же авторы обнаружили интереснейший феномен подавления роста опухолей предстательной железы под действием декафеинизированной смеси катехинов зеленого чая (GTP) (35). У мышей с трансгенной аденокарциномой простаты пероральное введение GTP существенно подавляло образование, прогрессию и метастазирование опухолей, а также увеличивало время до прогрессирования заболевания и общую выживаемость. Впоследствии в ходе выявления молекулярных мишеней, опосредующих противоопухолевую активность GTP, был установлен факт селективного ингибирования изозима СОХ-2 (без влияния на активность СОХ-1) под действием EGCG – основного полифенольного вещества в составе GTP(50).
Вывод о противоопухолевом химиопрофилактическом действии при раке простаты СОХ-2-ингибиторов (89, 97) и катехинов зеленого чая при их пероральном приеме (9, 53) нашел свое подтверждение также в эпидемиологических и пилотных клинических исследованиях.
В 2006 г. была опубликована работа, авторы которой впервые попытались изучить молекулярные механизмы, посредством которых происходит EGCG-опосредованное ингибирование активности СОХ-2 (85). В условихinvitroна модели колоректального рака (клеточные линии НТ-29 и НСА-7) было показано, что EGCG, оказывая выраженное ингибирующее действие на рост опухолевых клеток, существенно подавлял гиперэкспрессию изозима СОХ-2, а также соответствующей мРНК. В ген-трансфицированных клетках (клеточная линия НСА-7) данный эффект сопровождался дозо-зависимым (от концентрации EGCG) снижением промоторной активности гена СОХ-2, которое было опосредовано ингибированием регуляторных промоторных сайтов связывания ядерного фактора транскрипции NF-kB (ключевая роль фактора NF-kB в регуляции экспрессии СОХ-2 была установлена ранее другими авторами (57)). Инкубация клеток с EGCG приводила также к быстрой деградации мРНК-транскрипта гена СОХ-2, опосредованной СОХ-2-3’-нетранслируемым участком ДНК (3’UTR), т.е. ингибирование экспрессии СОХ-2 под действием EGCG происходило не только на транскрипционном, но и на посттранскрипционном (трансляционном) уровне путем влияния на стабильность СОХ-2-транскриптов (подробнее об этих и других механизмах регуляции активности СОХ-2 будет рассказано в нижеследующем разделеМеханизмы активации СОХ-2).
Авторы данной работы установили также факт EGCG-опосредованного ингибирования регуляторных внутриклеточных путей, реализуемых с участием сигнальных протеинкиназ МАРК (митоген-активируемых киназ) иPI3K (фосфатидил-инозит-3-киназы), и связали обнаруженный ими феномен со специфическим ингибированием СОХ-2. Хорошо известно, что два вышеуказанных каскада являются основными при проведении сигналов, индуцированных полипептидными ростовыми факторами, а их конечным эффекторным белком, передающим сигнал из цитоплазмы в ядро, является ядерный фактор транскрипции NF-kB. Помимо этого, фактор NF-kB (в числе других эффекторов) транслирует в ядро сигнал, индуцируемый провоспалительными цитокинами (в частности фактором некроза опухоли TNFa).
Следует сказать, что способность EGCG ингибировать активность широкого спектра белков, ответственных за проведение сигналов, вызванных ростовыми факторами, была показана в многочисленных экспериментальных исследованиях и до этой публикации другими авторами (16, 44, 72, 83, 98, 99, 121, 137). Не является также новостью и тот факт, что фермент СОХ-2, подобно другим продуктам экспрессии генов раннего ответа, быстро и транзиторно активируется в ответ на действие провоспалительных медиаторов и митогенных стимуляторов: цитокинов, эндотоксинов, факторов роста, онкогенов, форболовых эфиров. В этом смысле результаты, полученные авторами исходной статьи, отнюдь не являются пионерскими. Вместе с тем мастерски подтвержденная ими на молекулярно-генетическом уровне важность для регуляции экспрессии СОХ-2 ядерного фактора NF-kB, а также способность EGCG регулировать (подавлять) активность СОХ-2 на уровне транскрипции и трансляции, безусловно, заслуживают высокой оценки.
Механизмы активации СОХ-2
Система регуляции активности СОХ-2 в клетке организована довольно сложно. Согласно современным представлениям, повышенный уровень СОХ-2 в неопластических и стромальных опухолевых клетках достигается в результате активации множественных внутриклеточных сигнальных механизмов. При этом в разных типах клеток экспрессию СОХ-2 стимулируют разные индукторы (факторы роста, цитокины, онкогены, опухолевые промоторы и пр.). В итоге, регуляция экспрессии СОХ-2 реализуется на транскрипционном, пост-транскрипционном (трансляционном) уровнях и определяется скоростью синтеза и/или деградации данного белка.
Приведем несколько примеров того, как осуществляется регуляция активности СОХ-2 на уровне транскрипции. Известно, что промоторная область гена COX-2 у человека содержит множественные сайты для связывания разных факторов транскрипции: сАМР-респонсивный элемент (CRE), сайт связывания фактора Myb, ядерного фактора интерлейкина-6 (NF-IL6), ядерного фактора NF-kB и Ets-факторов. Показано, что стимуляция циклооксигеназы-2 такими индукторами как v-src, сыворотка, тромбоцитарный фактор роста PDGF и церамид происходит в результате активации двух сигнальных каскадов – Ras/Raf-1/ERK и Ras/MEKK1/JNK- и опосредуется через промоторный сайт CRE(114, 132, 133). В то же время в клетках-остеобластах индукция СОХ-2 происходит в ответ на действие фактора некроза опухолей TNF и опосредуются двумя промоторными сайтами – NF-IL6 и NF-kB(135). Другая пара сайтов - NF-IL6 и CRE – активирует синтез СОХ-2 в ответ на действие таких внеклеточных стимулов как липополисахариды, форболовые эфиры и IgE-рецепторная агрегация (51, 129).
Кроме того, показано, что важную роль в процессе транскрипционной активации СОХ-2 играет инактивация вследствие мутации (мутаций) опухоль-супрессорных генов, в частности гена р53 (что нередко имеет место в опухолевой ткани) (113).
Регуляция экспрессии СОХ-2 на пост-транскрипционном уровне реализуется посредством стабилизации СОХ-2-транскриптов (94), а также путем модуляции последующей трансляции (22).
Есть также сведения о том, что уровень экспрессии СОХ-2 в клетке может изменяться под действием некоторых пищевых факторов, в частности диетических жиров с высоким содержанием n-3-, n-6- (5) и w-3, w-6-полиненасыщенных жирных кислот (107).
Как именно СОХ-2 участвует в канцерогенезе?
К настоящему моменту достоверно установлено, что фермент СОХ-2 принимает участие в канцерогенезе, влияя сразу на несколько ключевых молекулярных процессов, ответственных за его реализацию, а именно, усиливая клеточную пролиферацию (при одновременном подавлении апоптоза), патологический неоангиогенез и клеточную инвазию. Кроме того, СОХ-2 обладает определенным мутагенным действием и стимулирует индуцированную опухолью иммуносупрессию
Простагландины, образуемые под действием СОХ-2, стимулируют клеточную пролиферацию и опосредуют иммунную супрессию
Поскольку СОХ-2 – это индуцибельная PG-синтаза, самым очевидным следствием гиперэкспрессии СОХ-2 является повышенная продукция простагландинов. И действительно, высокий уровень PG обнаруживается в разных типах злокачественных опухолей.
Как же именно простагландины опосредуют опухолевую прогрессию?
Во-первых, PGs могут напрямую стимулировать клеточный рост. Показано, что в Balb/c-3T3-фибробластахPGE2a и PGF2a стимулируют митогенез в синергизме с эпидермальным фактором роста EGF(82). PGF2a является также сильным митогеном для Swiss 3T3-клеток и остеобластов (30, 91). Оба простагландина в присутствии EGFстимулируют пролиферацию и эпителиальных клеток молочной железы (7).
Однако PGs являются митогенами не для всех типов клеток. Например, что касается клеток иммунной системы, то здесь они не только не стимулируют, а, напротив, практически полностью подавляют их пролиферацию (70). Считается, что антипролиферативный эффект со стороны PGs в значительной степени обусловливает их иммуносупрессивную функцию. Показано, что PGE2 ингибирует синтез таких цитокинов как TNFa, IFNg и IL-12, подавляет IL-1b-опосредованную экспрессию хемокинов, пролиферацию Т- и В-клеток, а также снижает цитотоксическую активность NK-клеток. В то же время PGE2 стимулирует продукцию иммуносупрессивных цитокинов IL-10 и TGFb(49, 108).
Кроме того, PGs способны ингибировать созревание и подавлять функцию дендритных клеток (которые, наряду с Т-клетками, играют ведущую роль в формировании противоопухолевого иммунитета и наиболее чувствительны к опухоль-опосредованной иммуносупрессии) и тем самым мешать развитию нормального иммунного ответа (88, 112).
Таким образом, опосредуемая простагландинами иммуносупрессия может играть важную роль в канцерогенезе, “помогая” опухоли “уходить” от ограничивающего опухолевый рост иммунного надзора в организме хозяина.
В настоящее время известен не только сам факт СОХ-2-индуцированной иммуносупрессии, реализуемой с помощью PGs, но и становятся понятными молекулярные механизмы, лежащие в основе данного явления. Как было недавно установлено, один из них реализуется с участием фермента индол-амин-2,3-диоксигеназы (IDO), метаболизирующего аминокислоту триптофан. Эти данные весьма успешно (правда, пока на уровне лабораторных экспериментов) находят свое практическое применение при разработке новых способов противоопухолевой терапии, основанных на совместном использовании селективных ингибиторов СОХ-2 (Целекоксиба) и противоопухолевых вакцин, изготовленных на основе дендритных клеток (8).
В ткани молочной железы PGs могут дополнительно (опосредованно) стимулировать клеточную пролиферацию, усиливая биосинтез женских половых гормонов эстрогенов (41). Известно, что ген CYP19, кодирующий ключевой фермент синтеза эстрогенов – ароматазу, имеет три промотора: I.4, I.3 и II, каждый из которых инициирует образование собственного транскрипта. В жировой ткани экспрессия ароматазы инициируется промотором I.4. Однако в жировой ткани, прилежащей к опухолевым очагам в молочной железе, этот процесс осуществляется с помощью другого промотора – II. В конце 90-х гг. ХХ века независимо несколькими авторами было показано, чтоPGE2 способен повышать ароматазную активность (90, 140) и вызывать переключение экспрессии данного фермента в стромальных жировых клетках с промотора I.4 на промотор II(140). Полученные данные указывают на то, что избыточная продукция PGs может индуцировать повышенное образование ароматазы, а это, в свою очередь, усиливать синтез эстрогенов. Данный вывод подтверждается результатами, полученными в работе (11) и свидетельствующими о наличии положительной корреляции между экспрессией генов CYP19 и СОХ.
СОХ-2 опосредует продукцию мутагенов
Существует точка зрения, что влияние СОХ-2 на канцерогенез может быть опосредовано не только простагландинами, усиливающими клеточную пролиферацию и иммуносупрессию, но и продуцируемыми в цикле арахидоновой кислоты мутагенными метаболитами. Таким мутагеном является, в частности, малондиальдегид (MDA), который образуется путем изомеризации промежуточного продукта - PGH2. MDA, в свою очередь, образует аддукты с дезоксинуклеотидами ДНК и индуцирует необратимые изменения ее внутримолекулярной структуры(70) (рис. 7).
Дополнительные канцерогенные продукты могут образовываться в результате окисления ароматических аминов, гетероциклических аминов и дигидродиольных производных полициклических углеводородов (130). Подобные окислительные реакции протекают за счет пероксидазной активности циклооксигеназы, необходимой для превращения простагландина PGG2 в простагландин PGH2.
Вывод о потенциальном мутагенном действии СОХ-2 подтверждается практическими результатами. Показано, что селективный ингибитор СОХ-2 – Нимесулид – снижает уровень мутагена – 8-оксо-7,8-дигидро-2’-дезоксигуанозина, образуемого в слизистой оболочке толстой кишки (123).
СОХ-2 влияет на неоангиогенез
В 2000 г. был опубликован обзор, суммирующий экспериментальные доказательства участия СОХ-2 в регуляции неоангиогенеза (26). Хорошо известно, что опухолевый неоангиогенез (рост новых сосудов, снабжающих растущую опухоль кислородом и питательными веществами) является одним из краеугольных камней процесса канцерогенеза, и без его реализации дальнейший рост опухоли, достигшей размеров 2-3 мм, попросту невозможен.
Первые работы по данной теме были проведены в начале 80-х гг. В экспериментах на животных моделях было показано существенное снижение уровня васкуляризации под действием NSAIDs (неселективных ингибиторов СОХ-2) – Индометацина, Диклофенака и Аспирина - в ксенотрансплантантных опухолях (86). Позднее, в конце 90-х гг., было установлено, что селективные ингибиторы СОХ-2 в условиях invitroснижают интенсивность образования эндотелиальных сосудистых трубочек (предшественников кровеносных сосудов, лишенных клеточного содержимого) (54, 127), а на животных моделях invivo– ингибируют ангиогенез (19, 69, 71, 101, 134). В 2000 г. вышла работа (131), авторы которой, используя ксенотрансплантатную модель карциномы легких Льюиса, обнаружили выраженное подавление опухолевого роста у нокаутированных по гену СОХ-2 мышей. При этом образовавшиеся опухоли у СОХ-2-нокаутированных животных характеризовались пониженной на 30% плотностью васкуляризации. В то же время у животных, дефицитных по гену СОХ-1, такого эффекта не наблюдалось. Появляется все больше фактов, свидетельствующих о том, что СОХ-2 вовлечена в регуляцию ангиогенеза не только в эпителиальных, но также в эндотелиальных клетках и фибробластах (19, 131).
Как же именно СОХ-2 влияет на неоангиогенез?
Показано, что СОХ-2 стимулирует выработку проангиогенных факторов: VEGF, bFGF, TGFb, PDGF, эндотелина-1. Обработка клеточной культуры колоректального рака с повышенной экспрессией СОХ-2 селективным ингибитором СОХ-2 – NS-398 – приводила к заметному снижению секреции вышеперечисленных факторов (127), а в СОХ-2(-/-)-фибробластах (фибробластах с блокированным геном СОХ-2) практически полностью (на 94%) подавлялась способность продуцировать фактор роста эндотелия сосудов VEGF(131). Вместе с тем молекулярные механизмы, лежащие в основе СОХ-2-опосредованного образования проангиогенных факторов, пока остаются не выясненными.
Следует сказать, что, согласно экспериментальным данным, конститутивный изофермент СОХ-1 оказался также вовлеченным в процессы ангиогенеза. Так, неселективные циклооксигеназные ингибиторы – NSAIDs – ингибировали васкуляризацию в ксенотрансплантатных опухолях, в том числе и в тех, которые не экспрессировали индуцибельную СОХ-2 (54, 127). Таким образом, для опухолевой васкуляризации, по-видимому, важны обе разновидности циклооксигеназы – СОХ-1 и СОХ-2.
Гиперэкспрессия СОХ-2 повышает инвазивную клеточную активность и снижает апоптоз
Влияние СОХ-2 на инвазивную клеточную активность и апоптоз первоначально было установлено в лабораторных экспериментах invitro.
В культуре эпителиальных клеток кишечника грызунов с повышенной экспрессией СОХ-2 отмечалось повышение адгезии к внеклеточному матриксу, устойчивость к бутират-индуцированному апоптозу и аномальное прохождение клеточного цикла (задержка в точке перехода фазы G1) (23, 126). В другом эксперименте стабильная экспрессия СОХ-2 клетками рака толстой кишки (линия Caco-2) и рака молочной железы (линияHs578T) сопровождалась повышением уровня экспрессии или активности ферментов, ответственных за разрушение базальной мембраны и проявления клеточной инвазии (122, 127).
В 2002 г. вышла работа, в которой корреляция между уровнем экспрессии СОХ-2 и степенью инвазивности опухолей была впервые установлена в условиях клиники (4). У пациентов c диагнозом “карцинома желчного пузыря” уровень мРНК СОХ-2 был значительно выше в образцах опухолей со стадией инвазии рТ3 и рТ4 по сравнению с менее инвазивными опухолями рТ1 и рТ2 или нормальной тканью желчного пузыря.
Еще более интересные результаты были получены при изучении влияния СОХ-2 на апоптоз. Известно, что уклонение опухолевых клеток от программированной клеточной гибели – апоптоза – и, как следствие, повышение их выживаемости, является одним из ключевых молекулярных механизмов, обусловливающих опухолевый рост. Оказалось, что многие нестероидные противовоспалительные препараты (NSAIDs) усиливали апоптотическую клеточную гибель (хотя, как будет ясно из сказанного ниже, данный эффект может быть обусловлен не только ингибированием циклооксигеназной активности).
В настоящее время есть несколько гипотез, объясняющих причины ингибирования апоптоза в ответ на гиперэкспрессию СОХ-2. Одна из них основана на антиапоптотической активности простагландинов. Показано, что способность PGE2 подавлять апоптоз является результатом селективного ингибирования активности СОХ-2 и сопровождается повышением экспрессии антиапоптотического гена Bcl-2. Таким образом, PG-опосредованная активация Bcl-2 может подавлять апоптотическую клеточную гибель (103).
С другой стороны, известно, что арахидоновая кислота (метаболический предшественник PGs) стимулирует апоптоз. А значит, усиленно экспрессирующаяся СОХ-2 может подавлять апоптоз за счет повышения скорости конверсии арахидоновой кислоты в PGs(12, 14).
Есть точка зрения, что арахидоновая кислота стимулирует апоптоз не сама по себе, а посредством превращения сфингомиелина в церамид – известный низкомолекулярный индуктор апоптоза (14). Однако другие авторы, не отрицая проапоптотические свойства арахидоновой кислоты, оспаривают ведущую роль в ее реализации церамида (12).
В настоящее время предпринимаются активные попытки идентифицировать внутриклеточные про- и антиапоптотические белки, взаимодействующие с изоферментами циклооксигеназы (6).
Как мы уже говорили, многие NSAIDs, включая селективные СОХ-2-ингибиторы, способны коммитировать к апоптозу клетки различного типа (21, 39, 43, 62, 68, 103). Самое простое объяснение этого феномена очевидно. Если СОХ-2-гиперэкспрессия подавляет апоптоз, то ингибирование активности СОХ-2 будет с неизбежностью его стимулировать. Однако реальная ситуация, по-видимому, намного сложнее, чем кажется на первый взгляд. Дело в том, что экспериментальный NSAIDs-индуцированный апоптоз был продемонстрирован также и на тех клеточных линиях, которые не экспрессировали ген CОХ-2 (25, 38, 139). Кроме того, вещества – метаболиты NSAIDs, не ингибирующие активность СОХ-2 (например, сулиндак-сульфон) по-прежнему сохраняли способность вызывать апоптоз (64, 87). Таким образом, NSAIDs, вероятнее всего, способны стимулировать апоптоз как по СОХ-зависимому, так и СОХ-независимому пути (93). Есть данные, что СОХ-независимая индукция апоптоза при использовании СОХ-2-селективного ингибитора – Целекоксиба - может осуществляться посредством ингибирования киназы Akt(48) или супрессии активации ядерного фактора транскрипции NF-kB(33, 58, 136, 138).
Перспективы клинического применения селективных ингибиторов СОХ-2 в онкологии
Обнаружение факта непосредственного участия СОХ-2 в канцерогенезе колоректального рака стимулировало проведение клинических исследований по изучению эффективности селективных ингибиторов СОХ-2 в качестве средств, снижающих риск появления данного опухолевого заболевания.
В одном из них при использовании Целекоксиба (селективного СОХ-2-ингибитора) у пациентов с диагнозом “семейный аденоматозный полипоз” удалось обнаружить уменьшение размеров и числаполипозных образований(111). В настоящее время исследуется возможность применения СОХ-2-ингибиторов для профилактики спорадической колоректальной аденомы, а в будущем подобные исследования, несомненно, будут проведены и в отношении колоректального рака.
Однако, как следует из всего вышесказанного, селективные ингибиторы СОХ-2 могут оказаться весьма полезными в качестве профилактических и терапевтических средств и в отношении других видов рака. Данный подход уже доказал свою эффективность на модели экспериментального рака молочной железы (2, 40, 78).Поскольку, как мы отмечали выше, гиперэкспрессия СОХ-2 наблюдается в HER2/neu-позитивных опухолях молочной железы (117), есть основания считать, что селективные СОХ-2-ингибиторы могут оказаться эффективными при лечении данной группы пациентов.