Средства лечения спастичности
I. Миорелаксанты центрального действия
А. Агонисты ГАМК
1. Баклофен (Лиоресал)
Б. Антагонисты возбуждающих аминокислот
2. Тизанидин (Сирдалуд)
В. Разных групп
3. Толперизон (Мидокалм)
Г. Бензодиазепины
4. Клоназепам (Антелепсин)
5. Диазепам (Сибазон, Седуксен, Реланиум)
6. Феназепам
II. Других групп
7. Дантролен (Дантриум) – Блокирует выброс ионов кальция из депо (ЭПР). Используется при злокачественной гипертермии
1. Спастичность мышечная – это повышение тонуса мышц (больше в сгибателях рук и разгибателях ног), характеризующаяся неравномерностью их сопротивления в различные фазы пассивного движения.
2. Большое значение в развитии спастичности имеет повышение рефлекторной возбудимости сегментарного аппарата.
3. Это состояние поддерживается рефлекторно с участием вставочных нейронов спинного мозга и ствола.
4. Естественно, что вещества, которые снижают возбудимость системы вставочных нейронов и угнетают спинальные рефлексы, оказывают положительное действие при спастичности.
5. Миорелаксанты центрального действия в отличие от мышечных релаксантов периферического действия не вызывают тотального расслабления поперечно-полосатой мускулатуры, слабо угнетают произвольные движения и не выключают дыхание.
6. Последнее обстоятельство позволяет применять их у больных столбняком и при отравлении стрихнином и другими судорожными ядами без перевода на ИВЛ.
7. Мидокалму, тизанидину и баклофену присуще, также как и бензодиазепинам, седативное и снотворное действие.
Показания к применению:
1. Спастичность скелетных мышц различного происхождения
2. Интоксикация стрихнином
3. Столбняк (бензодиазепины в больших дозах)
4. Оперативные вмешательства на конечностях
- вправление вывихов
- репозиция отломков кости
- гипсование
- операции на органах брюшной полости под местной анестезией (бензодиазепины)
5. Болезненно-повышенный тонус скелетных мышц, часто сопровождающий заболевания опорно-двигательного аппарата
6. Невралгии
7. Некоторые гинекологические заболевания
Противопаркинсонические средства
I. Средства, улучшающие дофаминергическую передачу
1.1. Средства, повышающие синтез дофамина
1. Леводопа (в комбинациях)
1.2. Комбинированные препараты, содержащие ингибиторы периферической дофадекарбоксилазы
2. Наком (Синдопа) – (Леводопа + Карбидопа)
3. Мадопар – (Леводопа + Бенсеразид)
1.3. Центральные дофаминомиметики
А. Прямого действия
4. Бромокриптин (Парлодел)
5. Прамипексол (Мирапекс)
6. Пирибидил (Проноран)
7. Ропинирол (Реквип, Модутаб)
Б. Непрямого действия
8. Мидантан
1.4. Ингибиторы МАО-В
9. Селегинин=Депренил=Юмекс
10. Резагилин (Азилект)
1.5. Ингибиторы КОМТ
11. Толкапон (Тасмар)
12. Энтакапон (Комтан)
II. Центральные холиноблокаторы
13. Тригексифенидил (Циклодол)
14. Бипериден (Акинетон)
Этиология
В 1817 г. Д.Паркинсон описал заболевание пожилых людей, которое проявляется в виде
1. мышечной скованности (ригидности),
2. бедности движений,
3. нарушений двигательной функции – это “минус-симптомы”
А также в постоянном непроизвольном дрожании (треморе)
1. кистей рук
2. нижней челюсти
3. языка
4. головы – это ”плюс-симптомы”
Патогенез.
В основе болезни, по-видимому, лежит склероз мозговых артерий с повреждением функций экстрапирамидной системы (черного вещества и базальных ядер)
В дальнейшем подобная симптоматика была обнаружена у некоторых больных, перенесших:
- энцефалит
- травмы мозга
- инсульты и получили название паркинсонизма.
Сходную картину дает прием ряда лекарственных препаратов в процессе лечения психических заболеваний (аминазин, трифтазин, галоперидол) и гипертонической болезни (резерпин, метилдофа).
Установлено, что при паркинсонизме в экстрапирамидной системе резко снижено содержание дофамина и тем самым ослаблено его тормозное влияние на холинергические нейроны, участвующие в регуляции функции двигательных нейронов спинного мозга.
Расторможенные холинергические активирующие влияния, по-видимому, ответственны за развитие основных проявлений паркинсонизма (главным образом “плюс-симптомов”).
Фармакологические подходы к лечению паркинсонизма:
1. Улучшение тормозной дофаминергической передачи в экстрапирамидной системе за счет:
- восстановления фонда дофамина
- прямой активации дофаминовых рецепторов
- непрямой активации дофаминовых рецепторов
2. Блокада избыточной активности холинергических нейронов с помощью М-холинолитиков.
Средства, улучшающие дофаминергическую передачу
Средства, повышающие синтез дофамина
Леводопа
Препараты, устраняющие дефицит дофамина и улучшающие за счет этого дофаминергическую передачу в экстрапирамидной системе, являются основными при лечении паркинсонизма.
Леводопа (L-ДОФА) рассматривается как наиболее эффективное средство.
Механизм действия леводопы
Это вещество является естественным метаболитом – биохимическим предшественником дофамина, в отличие от которого лишено прямого фармакологического действия и хорошо проникает в мозг, где под влиянием ДОФА-декарбоксилазы нейронов (в которых этот фермент имеется)
превращается в дофамин, устраняя его дефицит.
Тем самым восстанавливается тормозная дофаминергическая передача в ядрах экстрапирамидной системы.
Побочные эффекты леводопы
Однако декарбоксилирование леводопы может происходить не только в ЦНС, но и в крови и в соматических тканях, в результате чего образуется дофамин, а в норадренергических структурах и норадреналин.
Они вызывают ряд нежелательных реакций, таких как:
- тахикардия
- нарушение сердечного ритма и т.д.
Для предупреждения этих побочных эффектов леводопу сочетают с ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы – карбидопой (препараты “наком” и “синемет”) или бенсеразидом (препарат “мадопар”) в соотношении 10:1 или 4:1.
Ингибитор не проникает через ГЭБ и его эффект ограничивается периферией.
Комбинированные препараты дают значительно меньше осложнений, однако не исключают их полностью, т.к. образование дофамина и норадреналина активируется не только в экстрапирамидной системе, но и в других структурах мозга.
Вследствие этого могут иметь место осложнения уже центральной природы:
- рвота
- ортостатическая гипотония
- потеря аппетита
- бессонница
- иногда галлюцинации и др.
Принципы дозировки и терапии
Дозы леводоы, накома или мадопара индивидуальны
Их подбирают и удерживают на грани “максимально достижимый эффект – минимум осложнений“.
Короткие перерывы в лечении допустимы и целесообразны.
В целом достаточно высокий терапевтический эффект наблюдается у 70-80%% больных.
Длится он у большинства из них от 2 до5-7 лет, после чего постепенно утрачивается, несмотря на продолжающуюся терапию.
Препарат неэффективен при паркинсонизме, вызванном психотропными средствами, блокирующими дофаминовые рецепторы.
Препараты леводопы целесообразно сочетать со средствами, препятствующими разрушению дофамина, что позволяет уменьшить дозу леводопы, что в свою очередь важно для профилактики и борьбы с побочными эффектами.
Тормозят разрушение дофамина и тем самым удлиняют и усиливают эффект леводопы:
- толкапон=тасмар – ингибитор фермента КОМТ (катехол-орто-метил-трансферазы),
который превращает леводопу и дофамин в неактивные метаболиты;
- селегилин=юмекс – избирательный ингибитор фермента МАО-В (моноаминоксидазы типа В), разрушающей дофамин в ЦНС.
Центральные дофаминомиметики Прямого действия
В последние годы разработаны прямые активаторы дофаминовых рецепторов центрального действия, из которых чаще всего применяется бромокриптин.
Его можно комбинировать с леводопой, что позволяет уменьшить дозы обоих препаратов и выраженность побочных эффектов.
Бромокриптин дает выраженный лечебный эффект примерно у половины больных и в небольших дозах хорошо переносится.
Терапевтический эффект бромокриптина сохраняется дольше, чем у леводопы.
Бромокриптин
Общие моменты
1. Полусинтетическое производное алкалоида спорыньи эргокриптина
2. Специфический агонист дофаминовых рецепторов, преимущественно D2-типа
3. Препарат активно влияет на кругооборот дофамина и норадреналина в ЦНС, уменьшает
выделение серотонина
4. В связи со стимулирующим влиянием на дофаминовые рецепторы гипоталамуса
бромокриптин оказывает характерное тормозное влияние на секрецию (но не на синтез!)
гормонов передней доли гипофиза, особенно пролактина и в меньшей степени соматотропина.
Эндогенный дофамин является физиологическим ингибитором секреции этих гормонов.
5. Тормозное влияние препарата на секрецию гормонов снимается блокаторами дофаминовых
рецепторов, например, аминазином.
Фармакологические эффекты
1. Рвотное действие
2. Снижение температуры тела
3. Гипотензивное действие (из-за влияния на ЦНС, симпатические нервные окончания и тонус
гладкой мускулатуры сосудов)
4. Снижает содержание в крови катехоламинов
5. Оказывает тормозное влияние на секрецию пролактина и соматотропина
6. Седативное действие
Фармакокинетика
1. При приёме внутрь быстро всасывается
2. Биодоступность ~ 30%
3. Cmax – 2-3 часа
4. Выводится в основном через кишечник и лишь небольшое количество – с мочой
Показания к применению
1. Подавление лактации в послеродовом периоде
2. При галакторее
3. Акромегалия
4. Синдром Иценко-Кушинга
5. Доброкачественные заболевания молочных желёз и пролактиномы
6. Паркинсонизм
Побочные эффекты
1. В правильно подобранных дозах препарат обычно хорошо переносится
2. Тошнота, иногда рвота
3. Обстипация
4. Головная боль
5. Головокружение
6. Сонливость
7. Ортостатическая гипотензия
8. Нарушение периферического кровообращения
Противопоказания
1. Токсикозы беременных
2. Грудное вскармливание
3. Артериальная гипотензия
4. Недавно перенесённый инфаркт миокарда
5. Аритмии
6. Спастические состояния периферических сосудов
7. Заболевания ЖКТ
8. Психические нарушения
9. С осторожностью у лиц, профессия которых требует быстрой физической и психической
реакции
10. Нельзя принимать алкоголь и ингибиторы МАО (антидепрессанты), препараты угнетающие
ЦНС
Центральные дофаминомиметики Непрямого действия
Мидантан=Амантадин
Мидантан и глудантан по механизму своего действия относятся к центральным
дофаминомиметикам непрямого действия.
Применение этих препаратов также позволяет улучшить тормозную дофаминергическую передачу в экстрапирамидной системе при паркинсонизме.
Первоначально мидантан=амантадин был разработан как препарат профилактики гриппа. В дальнейшем выяснилось, что он:
- увеличивает выброс дофамина тормозными терминалями
- блокирует его обратный захват
- повышает чувствительность рецепторов воспринимающих нейронов к медиатору.
Таким образов, при той же продукции дофамина эффективность передачи растет.
Мидантан и глудантан оказываются эффективными у 50-60% больных
Число побочных эффектов значительно, вплоть до острого психоза и судорог при передозировке (глудантан менее токсичен), в связи с чем эти препараты обычно используют в комбинированной терапии паркинсонизма.
Назначают мидантан и глудантан обычно тем больным, которым противопоказана леводопа.
Центральные холиноблокаторы
Тригексифенидил (Циклодол), Бипериден (Акинетон)
Большая подгруппа противопаркинсонических средств.
Такой же терапевтический эффект принципиально можно получить от применения обычных М-холинолитиков, которые в недалеком прошлом и использовались при паркинсонизме.
Однако, число и выраженность побочных эффектов при этом очень велики:
- тахикардия
- сухость слизистых рта и глотки
- нарушение аккомодации
- повышение внутриглазного давления
- задержка мочеотделения
- запоры.
Центральные холинолитики во много раз слабее, чем атропин, действуют на периферические М-холинорецепторы.
Их действие характеризуется:
- уменьшением у больных ригидности мускулатуры
- увеличением объема и точности движений
- улучшением координации
- улучшением позы и речи
- влияние на тремор непостоянное, иногда он усиливается.
Для лечения паркинсонизма, вызванного применением психотропных средств, специально разработан холинолитик продленного действия – тремблекс. Внутримышечное введение его обеспечивает стабильный терапевтический эффект в течение 2-3 дней.
Следует иметь в виду, что избирательность действия рассматриваемых холинолитиков на ЦНС не абсолютная и при повышении дозировок возникают характерные периферические атропиноподобные эффекты.
Поэтому противопоказания к применению центральных холинолитиков такие же, как и для атропина.
Сравнение к экзамену
|
Что сравниваем |
Карбамазепин |
Этосуксимид |
Вальпроат Na |
Диазепам |
|
Фарм. группа |
Противосудорожные средства | |||
|
Фарм. подгруппа |
Пр. иминостильбена |
Пр. сукцинимида (янтарной к-ты) |
Пр. вальпроевой кислоты |
Бензодиазепин |
|
Механизм действия |
1. Блокада потенциалзависимых Na-каналов 2. Взаимодействует с центральными аденозиновыми рецепторами
|
1. Блокада Ca-каналов Т-типа в таламических структурах→ снижение активности эпилептогенного очага |
1. ↑ содержания ГАМК в ЦНС. Ингибирует ГАМК-трансферазу, активирует глутаматдекарбоксилазу 2. Блокада потенциалзависимых Na-каналов 3. Блокада Ca-каналов Т-типа |
Агонист бензодиазепиновых рецепторов. Аллостерическая активация ГАМКА-рецепторов. Более частое открытие хлорных каналов→гиперполяризация мембраны→угнетение возбудимости моторных центров |
|
Показания к применению при центральных нарушениях двигательных функций |
1. Эпилепсия – при всех видах парциальных и генерализованных припадков 2. Аффективные расстройства 3. МДС 4. Невралгии 5. Гиперкинезы |
Эпилепсия – малые припадки |
Различные формы эпилепсии (малые припадки, генерализованные и парциальные припадки) |
1. Купирование судорог 2. Спастичность |
|
Побочные эффекты |
1. Потеря аппетита, тошнота, рвота 2. Аллергия 3. Нарушение кроветворения 4. Психические расстройства |
1. Тошнота, рвота 2. Головокружение, тревога, раздражительность 3. Угнетение кроветворения |
1. Сонливость 2. Атаксия 3. Ухудшение памяти 4. Привыкание 5.Зависимость |
Сонливость Атаксия Ухудшение памяти Привыкание Зависимость |
Р Е Ц Е П Т У Р А – 16
1. Препарат выбора для купирования судорог
Rp.:Sol.Diazepam0,5%–2ml
D.t.d.N. 10inamp.
S. Внутривенно медленно 2-4 мл 0,5% раствора
(развести в 20-40 мл 40% раствора глюкозы)
2а. Препарат для лечения эпилепсии с большими припадками, без выраженного седативного
действия
Rp.:Tab.Carbamazepine0,1 (0,2)N. 40
D.S. Внутрь по 0,1 2-3 раза в день
Постепенно увеличивая дозу до 0,4 1-2 раза в день
2б. Препарат для лечения эпилепсии с большими припадками производное барбитуровой
кислоты
Rp.:Tab.Phenobarbital0,05 (0,1)N. 40
D.S. Внутрь по 0,05 – 0,15 2-3 раза в день во время еды, постепенно увеличивая дозу
до 0,4-1,2 в день
3. Препарат избирательного действия для предупреждения малых припадков эпилепсии
Rp.:Caps.Etosuximide0,25N. 40
D.S. Внутрь по 1-2 капсулы 1 раз в сутки во время еды
4. Препарат для лечения спастичности
Rp.:Tab.Diazepam0,005N. 20
D.S. Внутрь по ½ - 2 таблетки 1-2 раза в день
5а. Препарат для лечения паркинсонизма, повышающий синтез дофамина в ЦНС
Rp.:Tab.NakomN. 20
D.S. Внутрь по схеме (поддерживающая доза 1-2 таблетки 3 раза в день)
5б. Препарат для лечения паркинсонизма из группы холиноблокаторов
Rp.:Tab.Trihexyphenidyl0,001 (0,002; 0,005)N. 20
D.S. Внутрь по схеме (поддерживающая доза 0,005 – 0,01 1-2 в день)
6. Противоэпилептический препарат универсального действия, повышающий
содержание ГАМК в ЦНС
Rp.:Tab.Valproicacid0,3N. 40
D.S. Внутрь по 1-2 таблетки 2-3 раза в день