II. Парциальные (очаговые, фокальные) припадки
1. Обычно протекают на фоне сохранения сознания и без признаков судорог или миоклонуса
2. Внезапно возникают различные зрительные, слуховые, двигательные, вегетативные нарушения
3. Иногда припадки возникают с нарушением психических функций в виде
- эмоционально-афффективных расстройств (с немотивированным беспокойством, агрессивностью и т.п.)
- расстройств памяти и мышления с ощущением уже виденного и слышанного или, наоборот, никогда не виденного и не слышанного, нарушением поведения, включая внешне осмысленные и упорядоченные действия
Причины возникновения болезни
1. Возникновение болезни связывают с повреждением вещества мозга – группы нейронов и трофически связанных с ней клеток нейроглии. Причиной таких повреждений могут быть:
1. ЧМТ – чаще всего
2. Инфекционно-воспалительные процессы – менингиты, арахноидиты, энцефалиты
3. Локальные и общие расстройства мозгового кровообращения – инсульты, энцефалопатии
4. Токсические повреждения
5. Генетическая предрасположенность
6. Гипоксия плода
7. Родовая травма
2. В очаге повреждения часть нейронов погибает, но между ними и по периферии остаются жизнеспособные, но морфологически и функционально поврежденные нейроны – они-то и образуют эпилептогенный очаг
3. Локализация этого очага (разные отделы коры, гиппокамп, миндалина) и его связи с различными зонами коры больших полушарий определяют и форму приступов, и их симптоматику.
Патогенез
В патогенезе эпилепсии независимо от локализации эпилептического очага сейчас выделяют три основных фактора:
Фактор I
Изменение свойств мембран нейронов эпилептогенного очага
а) нарушение функции энергозависимого Na+ насоса и откачки ионов натрия и кальция из клетки
б) в результате повышается возбудимость мембраны и для возникновения ПД нужен лишь минимальный дополнительный вход ионов натрия через открывающиеся при распространении волны возбуждения Na-каналы
в) нейроны эпилептогенного очага взаимно возбуждают друг друга (их должно быть не меньше 10) и генерируют серии автоматических разрядов, не требующих дополнительной активации извне
Фактор II
а) из окончаний аксонов клеток эпилептогенного очага, вследствие длительного повторного их возбуждения, освобождаются повышенные количества медиаторов, которые активируют воспринимающие нейроны в различных зонах коры
б) к таким медиаторам относят в первую очередь возбуждающие аминоксилоты – глутамат и аспартат, а также ацетилхолин
в) в зависимости от того, где расположены воспринимающие нейроны (двигательная кора, зрительная кора, лобные доли и т.д.), формируется конечная картина и симптоматика приступа
Фактор III
а) выпадение или резкое ослабление физиологического тормозного контроля за интенсивностью и длительностью потока импульсов в цепях нейронов внутри эпилептогенного очага и вне его в воспринимающих зонах коры
б) этот контроль осуществляется с помощью ГАМК-ергических нейронов через рецепторы к ГАМК в передающей цепи нейронов.
Такова в упрощенном виде картина нарушений, которые лежат в основе различных форм эпилепсии. Она удовлетворительно объясняет механизм действия широко применяемых и перспективных ПЭС.
Фармакотерапия эпилепсии началась в 1912 году с эмпирического применения фенобарбитала.
В 1907 году был синтезирован, а в 1938 году введен в практику дифенин, который лишен снотворного и седативного действия, считавшегося залогом успеха.
Классификация противоэпилептических средств
Кроме собственно противоэпилептических средств при лечении эпилепсии применяются дополнительные препараты других фармакологических классов:
1. Блокаторы кальциевых каналов (флунаризин, нимодипин) – применяются с учетом роли избытка ионов кальция в цитоплазме нейронов эпилептического очага в патогенезе припадков
2. Антиоксиданты (токоферол, бемитил). Важное значение сейчас придают также агрессивным свободным радикалам, которые образуются в физиологически измененной ткани эпилептического очага. Они
– повреждают мембраны клеток,
– усиливают деструктивные изменения,
– увеличивают очаг поражения
– препятствуют процессу восстановления
3. Мочегонные средства (диакарб), специфически снижающие продукцию жидкости. При нарушении оттока спинномозговой жидкости из желудочков мозга и повышения ВЧД при арахноидитах.
Клиническая классификация противоэпилептических средств
Химическая классификация
1. Барбитураты и их производные
Фенобарбитал
Бензобарбитал (Бензонал)
Примидон (Гексамидин)
2. Производные гидантоина
Фенитоин (Дифенин)
3. Производные карбоксамида (Иминостильбены)
Карбамазепин (Тегретол, Финлепсин)
Оксакарбазепин (Трилептал)
4. Замещённые моносахариды
Топирамат (Топамакс)
5. Производные сукцинимида
Этосуксимид (Суксилеп)
6. Производные бензодиазепина
Клоназепам (Антелепсин)
7. Производные жирных кислот
– Вальпроаты
Вальпроевая кислота (Конвулекс, Депакин)
8. Производные фенилтриазина
Ламотриджин (Ламиктал)
9. Разных групп
Леветирацетам (Кеппра)
10. Производные ГАМК
Габапентин (Нейронтин)
Прегабалин (Лирика)
Клиническая классификация
1. При эпилепсии с генерализованными большими припадками и парциальными (очаговыми)
припадками
1. Фенобарбитал
2. Бензобарбитал (Бензонал)
3. Примидон (Гексамидин)
4. Фенитоин (Дифенин)
5. Карбамазепин (Тегретол, Финлепсин)
6. Вальпроевая кислота (Конвулекс, Ацедипрол, Депакин)
2. При эпилепсии с малыми припадками
7. Этосуксимид (Суксилеп)
8. Вальпроевая кислота (Конвулекс, Ацедипрол, Депакин)
9. Клоназепам (Антелепсин)
10. Ламотриджин (Ламиктал)
3. При эпилепсии с парциальными припадками
11. Ламотриджин (Ламиктал)
12. Габапентин (Нейронтин)
13. Карбамазепин (Тегретол, Финлепсин)
14. Вальпроевая кислота (Конвулекс, Ацедипрол, Депакин)
15. Топирамат (Топамакс)
4. При разных формах эпилепсии (универсальные ПЭС)
16. Вальпроевая кислота (Конвулекс, Ацедипрол, Депакин)
17. Клоназепам (Антелепсин)
Классификации противосудорожных средств по Аляутдину Р.Н.
Классификация по механизму действия
I. Средства, повышающие эффект гамма-аминомасляной кислоты
1. Барбитураты
– Фенобарбитал (Люминал)
– Бензобарбитал (Бензонал)
– Примидон (Гексамидин)
2. Бензодиазепины
– Клоназепам (Антелепсин)
– Диазепам
– Лоразепам
3. Вигабатрин
4. Габапентин
II. Блокаторы натриевых каналов
1. Карбамазепин (Тегретол, Финлепсин)
2. Фенитоин (Дифенин)
3. Ламотриджин (Ламиктал)
III. Блокаторы кальциевых каналов Т-типа
1. Этосуксимид (Суксилеп)
2. Вальпроевая кислота (Ацедипрол, Апилепсин, Депакин)
3. Топирамат (Топамакс)
Клиническая классификация
1. Средства для предупреждения больших судорожных припадков:
– карбамазепин,
– вальпроевая кислота,
– фенитоин,
– ламотриджин,
– фенобарбитал,
– топирамат,
– вигабатрин,
– примидон,
– бензобарбитал
2. Средства для предупреждения малых припадков эпилепсии:
– этосуксимид,
– вальпроевая кислота,
– клоназепам,
– ламотриджин
3. Средства для предупреждения миоклонус-эпилепсии:
– вальпроевая кислота,
– клоназепам,
– ламотриджин
4. Средства для предупреждения парциальных судорог (фокальных припадков):
– карбамазепин,
– фенитоин,
– вальпроевая кислота,
– фенобарбитал,
– клоназепам,
– ламотриджин,
– топирамат,
– габапентин,
– вигабатрин.
5. Средства для купирования эпилептического статуса:
– диазепам,
– лоразепам,
– клоназепам,
– фенитоин,
– фенобарбитал.
Механизм действия противоэпилептических средств
У разных ПЭС – различен, но в целом связан с воздействием препаратов на то или иное из описанных выше звеньев патогенеза эпилептических припадков:
I. ВОССТАНОВЛЕНИЕ свойств нейронных мембран в эпилептогенном очаге в результате
1. нормализации потенциала покоя
2. блокады входящих ионных токов через натриевые каналы (по типу местных анестетиков)
3. подавления автоматизма нейронов эпилептогенного очага – подобным действием обладают ФЕНИТОИН И КАРБАМАЗЕПИН
II. НАИБОЛЕЕ результативным (по числу базовых ПЭС) оказалось усиление (или восстановление) ослабленного тормозного контроля за интенсивностью и продолжительностью потоков возбуждающих импульсов в цепях нейронов с помощью тормозных ГАМК-ергических клеток (тормозная роль серотонина менее значима и этот путь пока не реализован). Включение тормозного ГАМК-ергического контроля достигается несколькими путями:
1. За счет повышения чувствительности (“раскрытия”) ГАМК-ергических рецепторов в нейронных цепях к их медиатору.
Поскольку рецептор для ГАМК представляет собой сложный комплекс и, кроме собственно рецептора для ГАМК с хлорным каналом, включает в себя несколько субъединиц в виде рецепторов для БДЗ и барбитуратов, воздействие на них возможно со стороны – с помощью препаратов этих двух групп (БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ И БАРБИТУРАТЫ).
В результате ГАМК рецептор начинает работать, и через открывшийся хлорный канал внутрь нейрона поступают ионы хлора, вызывая гиперполяризацию нейронной мембраны и снижения ее возбудимости
2. Путем торможения биохимических механизмов инактивации ГАМК, в результате чего возрастает концентрация тормозного медиатора в синаптической щели и продолжительность его действия.
Ингибитором инактивирующего ГАМК фермента (ГАМК-аминотрансферазы) являются ВАЛЬПРОАТ НАТРИЯ И ВИГАБАТРИН
3. Созданием прямых агонистов ГАМК, которые, в отличие от ГАМК, способны в силу своей липофильности проникать через ГЭБ и создавать в тормозных синапсах нужную концентрацию, надежно и долго активировать ГАМК-рецепторы с их хлорными каналами.
К таким средствам относится ГАБАПЕНТИН и ряд препаратов, проходящих испытания.
III. ВОЗДЕЙСТВИЕ на синтез и высвобождение возбуждающих аминокислот, а также на чувствительность к ним рецепторов в постсинаптических мембранах.
Пока в широкую практику вошел только один препарат такого рода – ЛАМОТРИДЖИН. Считают, что он в основном препятствует выбросу возбуждающих аминокислот (прежде всего глутамата) терминалями активирующих нейронов.
Ламотриджин обладает широким спектром противоэпилептической активности и достаточно хорошо переносится. Используется, в основном, как дополнительное средство к лечению базисными ПЭС, но в определенных случаях его с успехом применяют и для монотерапии.
Принципы фармакотерапии эпилепсии
1. ПЭС различаются между собой:
- по эффективности при том или ином виде припадков,
- по эффективности при каждом из них в отдельности
- по переносимости в терапевтически необходимых дозах
2. Следует помнить, что некоторые ПЭС обладают универсальным типом действия
3. Эффективность препаратов при генерализованных тонико-клонических припадках (наиболее тревожный вариант болезни) хорошо коррелирует с их активностью при парциальных припадках, хотя индивидуальные проявления болезни могут вносить существенные поправки.
4. Имеет значение также раннее или запоздалое начало фармакотерапии, соблюдение режима приема препаратов и т.п.
5. Каждый пропущенный до лечения или непредупрежденный припадок усугубляет патологические изменения в эпилептогенном очаге и затрудняет достижение ремиссии.
6. Деление препаратов на три группы имеет важное значение для их выбора. Так, дифенин и фенобарбитал предупреждают судорожные припадки, но могут увеличивать частоту абсансов. Этосуксимид контролирует абсансы, но может провоцировать генерализованные судорожные приступы. Поэтому большое значение приобретают препараты широкого профиля.
7. Следует помнить, что при прочих равных условиях монотерапия любой формы эпилепсии всегда предпочтительнее комбинированного лечения. Она позволяет:
- лучше учесть индивидуальные особенности фармакокинетики
- раньше и точнее диагностировать побочные реакции и осложнения
- исключает зачастую труднопрогнозируемое взаимодействие препаратов
8. Показанием к комбинированной терапии является сочетание нескольких форм припадков и недостаточная эффективность каждого из средств выбора для монотерапии одной формы эпилепсии.
9. Наиболее оправдавшими себя комбинациями при лечении
Парциальных припадков
- карбамазепин + фенитоин
- карбамазепин + фенобарбитал (примидон)
- карбамазепин + вальпроевая кислота
Тонико-клонические судорожные формы эпилепсии
- карбамазепин (фенитоин) + вальпроевая кислота
- карбамазепин (фенитоин) + примидон
- вигабатрин + ламотриджин
Абсансы
- этосуксимид и вальпроевая кислота – препараты выбора
- тогда этосуксимид + вальпроевая кислота
Этосуксимид
Общие моменты
1. Производное сукцинимида (янтарной кислоты)
Фармакологические эффекты
1. Противосудорожный
2. Миорелаксирующий
3. Аналгезирующий
Механизм действия
1. Блокирует кальциевые каналы Т-типа в таламических структурах
2. В связи с этим падает активность эпилептогенного очага
3. При повышении дозы ингибирует К, Na-АТФазу, тем самым препятствуя возникновению ПД
Фармакокинетика
1. При приёме внутрь быстро и полностью всасывается
2. Cmax – 1-4 часа; T1/2 – 60 часов
3. Метаболизируется в печени
4. Выводится в основном почками
Показания к применению
1. Абсансы
2. Малые припадки
3. Миоклонические судороги
Побочные эффекты
1. Тошнота, рвота
2. Головокружение
3. Тревога
4. Раздражительность
5. Угнетение кроветворения
6. Аллергические реакции
7. Может провоцировать развитие больших припадков
Противопоказания
1. Печёночная и почечная недостаточность
2. Беременность
3. Кормление грудью (проникает через плацентарный барьер)
4. Во время приёма следует отказаться от работы, требующей повышенного внимания, быстрой
физической и психической реакции
5. Приём алкоголя недопустим
Топирамат
1. Ингибирует специфичные глутаматные рецепторы GRlu5
Ингибитор карбоангидразы
Опосредованное ГАМК-миметическое действие
Специфический побочный эффект – потеря зрения
Карбамазепин
Общие моменты
1. Белое кристаллическое вещество. Нерастворим в воде
2. Производное иминостильбена, содержащее в положении 6 карбамоильную группу, что в
основном химически определяет у препарата наличие противоэпилептической активности
Фармакологические эффекты
1. Выраженный противосудорожный (противоэпилептический)
2. Умеренный антипсихотический
3. Антидепрессивное (тимоаналептическое) действие
4. Нормотимический эффект
5. Аналгетическое действие (особенно при невралгиях тройничного нерва)
Механизм действия
1. Полагают, что карбамазепин блокирует натриевые каналы мембран нервных клеток (подобно
местным анестетикам)
2. Уменьшает влияние возбуждающих нейромедиаторных аминокислот (глутамата, аспартата)
3. Усиливает тормозные (ГАМК-ергические) процессы
4. Взаимодействует с центральными аденозиновыми рецепторами
Фармакокинетика
1. При приёме внутрь быстро и полностью всасывается
2. Cmax – 12 часа; T1/2 – 8-10 часов
3. Метаболизируется в печени
4. Выводится в основном почками и частично через кишечник в виде метаболитов
Показания к применению
1. При всех видах парциальных (простой и сложный парциальный, генерализованный) припадков
2. Генерализованные (тонико-клонические, тонические и клонические) припадки
3. Лечение аффективных состояний (маниакально-депрессивный психоз)
Побочные эффекты
1. Обычно хорошо переносится. В отдельных случаях бывают
2. Потеря аппетита, тошнота, редко – рвота
3. Головная боль
4. Атаксия
5. Сонливость
6. Нарушение аккомодации
7. Нарушение кроветворения – лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз
8. Гепатиты
9. Аритмии
10. Аллергические реакции
Противопоказания
1. Нарушение атрио-вентрикулярной проводимости
2. Поражения печени
3. Нарушение кроветворения
4. Порфирии
5. Абсансы
6. Миоклонические судороги
Вальпроевая кислота (Конвулекс, Ацедипрол, Депакин)
Механизм действия
1. Является ингибитором ГАМК-трансферазы
2. Снижает расщепление ГАМК и тем самым увеличивает её содержание
3. Тем самым усиливает тормозные влияния ГАМК-ергической системы
4. Снижает пороги возбудимости и уровень судорожной готовности моторных зон головного
мозга
Фармакокинетика
1. Препарат легко и полностью всасывается при приёме внутрь
2. Биодоступность ~ 100%
3. Cmax – 2 часа; T1/2 – 8 часов
4. Биотрансформации подвергается в печени
5. Выделяется в основном почками в виде конъюгатов и продуктов окисления
Показания к применению
1. Является противоэпилептическим средством широкого спектра действия
2. Назначают взрослым и детям при различных формах эпилепсии:
– различные формы генерализованных припадков – малых (абсансах), больших
(судорожных) и полиморфных
– при фокальных припадках – моторных, психомоторных и т.д.
3. Препарат наиболее эффективен при абсансах и височных псевдоабсансах
4. Препарат оказывает не только противоэпилептическое действие, но также улучшает
психическое состояние и настроение больных
5. У препарата выявлено также и транквилизирующее действие
Побочные эффекты
1. Тошнота, рвота, диарея
2. Боли в желудке
3. Анорексия или наоборот
4. Атаксия
5. Сонливость
6. Аллергические кожные реакции
7. При длительном применении возможно обратимое выпадение вопрос
8. Иногда препарат вызывает явления общего утомления и усталости. Это необходимо учитывать
при назначении его людям, выполняющим напряжённую физическую, умственную и
работу повышенной точности
9. Как правило, эти явления носят кратковременный характер и могут быть ослаблены или
устранены приёмом препарата во время еды, постепенным увеличением доз и применением
спазмолитиков
10. Редкими, но серьёзными побочными реакциями на препарат являются нарушение функций
печени, и поджелудочной железы; угнетение кроветворения (анемия, лейкопения,
тромбоцитопения); нарушение свёртываемости крови
Противопоказания
1. Нарушение функций печени
2. Нарушение функций поджелудочной железы
3. Первый триместр беременности
Ламотриджин
Блокирует натриевые каналы мембран нейронов, в том числе и пресинаптические
Это, в свою очередь, приводит к блокированию выделения глутамата