Основные аспекты фармакотерапии злокачественных новообразований
Последние несколько десятилетий лечение злокачественных опухолей продвигалось по пути объединения всех существующих методов. Во многих случаях главной составляющей лечения онкологических больных была и остается хирургия. Лучевая и лекарственная противоопухолевая терапия (последняя включает в себя все виды системного воздействия: химиотерапевтическое, эндокринное, иммунное, а также генное и таргентное) используются и как дополнение к операции, и в самостоятельном режиме.
Используют противоопухолевые препараты для
- предупреждения развития рецидивов и метастазов,
- а также в предоперационном (индукционном) режиме, задачей которого является уменьшение первичной опухоли и ее метастазов, улучшение отдаленных результатов лечения, выживаемости больных и качества их жизни. Достижения индукционной лекарственной терапии позволяют проводить при ряде злокачественных новообразований органосохраняющие операции.
Основные тенденции в развитии лекарственного лечения злокачественных опухолей включают в себя следующие аспекты:
- значительное расширение классификации противоопухолевых агентов;
- нарастание каскада новых противоопухолевых агентов, направленных на молекулярные и генетические мишени опухолевого роста;
- внедрение средств биологической терапии (новые виды иммунотерапии, моноклональные антитела, ингибиторы металлопротеиназ, киназ, ангиогенеза, дифференцирующие агенты и др.);
- изменение традиционной методики испытаний новых противоопухолевых препаратов (I-III фаза) и оценки их клинической эффективности (оценка длительности стабилизации);
- расширение исследований по неоадъювантной химиотерапии и расширение показаний, совершенствование режимов адъювантной химиотерапии;
- предварительное определение наличия или активности мишени опухолевого роста (ферментов, рецепторов, онкогенов, антигенов и др.) с целью определения чувствительности к химиотерапии;
- комбинация биологических и цитотоксических агентов;
- путь развития: от неспецифических антипролиферативных лекарств к целевой (targeted) терапии.
Противоопухолевые лекарственные средства разделяют на ряд групп, исходя из их химической структуры, механизма действия, источников получения: алкилирующие вещества, антиметаболиты, антибиотики, агонисты и антагонисты гормонов, алкалоиды и другие средства растительного происхождения.
Алкилирующие соединения
1.1. аналоги азотистого иприта
Циклофосфамид
мелфалан
хлорамбуцил
Одними из первых в качестве противоопухолевых средств стали применять производные бис-(бета-хлорэтил)амина.
Поводом к использованию этих соединений послужили данные, полученные в 40-х годах XX в., во время Второй мировой войны, когда подробно изучалось влияние на организм боевых отравляющих веществ: иприта (или бис-бета-хлорэтилсульфида) и азотистого иприта (или трихлорэтиламина). Уже ранее, в 1919 г., установили, что азотистый иприт вызывает выраженную лейкопению и аплазию костного мозга. Дальнейшие исследования показали, что азотистый иприт оказывает специфическое цитотоксическое влияние на лимфоидные ткани и обладает противоопухолевой активностью при лимфосаркоме у мышей. Клинические испытания трихлорэтиламина были начаты в 1942 г., что явилось началом эры современной химиотерапии опухолей.
В настоящее время в медицинской практике используются менее токсичные производные бис-(бета-хлорэтил)амина (сарколизин, хлорамбуцил, циклофосфамид, эмбихин и др.). Вслед за бис-(бета-хлорэтил)аминами были получены цитостатические алкилирующие соединения других химических групп: этиленимины и этилендиамины (тиофосфамид), алкилированные сульфонаты, производные метансульфоновой кислоты (бусульфан), триазены, препараты платины, нитрозомочевины (ломустин, кармустин, фотемюстин, нитрозометилмочевина) и др.
В основе механизма действия алкилирующих веществ лежит образование в нейтральных или щелочных растворах высокореактивных четвертичных аммониевых (или им подобных) катионов, образующих ковалентные связи с нуклеофильными соединениями, в т.ч. с такими биологически важными группами, как фосфатные, аминные, сульфгидрильные, имидазольные и др. Цитотоксическое действие алкилирующих соединений обусловлено, в первую очередь, алкилированием структурных элементов ДНК (пуринов, пиримидинов) и РНК (в меньшей степени), в результате чего нарушается стабильность, вязкость, целостность нитей ДНК и РНК, жизнедеятельность клеток, блокируется участие различных групп в метаболических реакциях, нарушается митотическое деление и репликация клеток. Клетки при воздействии алкилирующих соединений останавливаются в G1 фазе и не входят в S-фазу. Высокой чувствительностью к этим веществам обладают ядра клеток гиперплазированных (опухолевых) тканей и лимфоидной ткани.
Большая часть хлорэтиламинов применяется при гемобластозах (лимфогранулематоз, лимфо- и ретикулосаркома, хроническая лейкемия). Одним из первых препаратов данной группы, синтезированных на заре химиотерапии, является сарколизин, который активно использовался в 60-х годах прошлого века при метастатической семиноме, саркоме Юинга, миеломной болезни, лимфо- и ретикулосаркомах. В настоящее время из группы хлорэтиламинов наиболее широко применяются циклофосфамид и ифосфамид. Эти лекарственные средства нашли свое место при ряде солидных новообразований — раке яичника, молочной железы, саркомах мягких тканей, мелкоклеточном раке легкого. Циклофосфамид используется также при гемобластозах — остром лимфолейкозе, множественной миеломе.
Этиленимины (тиотепа, дипин, бензотэф, имифос и др.) по механизму действия близки к производным бис-(бета-хлорэтил)амина. Они блокируют митотическое деление клеток, образуя поперечные связи между цепями молекулы ДНК, что препятствует ее репликации. Область применения этих лекарственных средств в связи с появлением новых противоопухолевых препаратов несколько сократилась. Уже вышли из клинической практики отдельные препараты этой группы — тиодипин и дийодбензотэф. В настоящее время из производных этиленимина в основном используется тиотепа (рак яичников, молочной железы, опухолевые серозиты).
Механизм противоопухолевого действия производных платины (карбоплатин, цисплатин) связан со способностью к бифункциональному алкилированию нитей ДНК, ведущему к длительному подавлению биосинтеза нуклеиновых кислот и гибели клеток.
1.4. препараты платины
карбоплатин
оксалиплатин Производные платины не обладают специфичностью в отношении клеточного цикла, действуют в фазе G0, на первом этапе тормозят синтез ДНК, РНК и белка, а на втором образуются метаболические продукты, действующие только на синтез ДНК.
Появление платиновых производных в конце 70-х годов прошлого века значительно изменило представление о возможностях химиотерапии злокачественных новообразований.
1.3. производные нитрозомочевины
кармустин
ломустин
обладают широким спектром цитотоксической активности. Противоопухолевый эффект (цикло- и фазонеспецифичный) обусловлен переносом алкильных групп на нуклеофильные центры ДНК, РНК, белков и алкилированием их молекул, что приводит к гибели опухолевой клетки. Отличительной особенностью препаратов данной группы является их способность проходить через ГЭБ и отсутствие перекрестной резистентности с производными хлорэтиламинов и этилениминов. Они эффективны при первичных и метастатических опухолях головного и спинного мозга.
1.2. алкилсульфонаты
бусульфан
Производные метансульфоновой кислоты (бусульфан и др.), применяемые при обострениях хронического миелолейкоза, подвергаются внутримолекулярной циклизации с образованием иона этиленимина, способного прямо или через образование карбокатиона переносить алкильную группу на клеточные структуры. Действуют в первой половине фазы G1, в начале и в конце S и G2 фаз, синхронизируя фазы клеточного цикла раковых клеток. Высокореактивные группы бусульфана образуют с нуклеофильными центрами ДНК и РНК прочные ковалентные связи. При этом сшиваются витки и спирали ДНК, утрачивается возможность ее репликации, происходят разрывы цепей, наступают митотические блоки, учащаются мутации.
Наряду со специфическим тормозящим влиянием на опухоли, алкилирующие соединения, как и другие противоопухолевые средства, действуют на различные ткани и системы организма, что обусловливает их побочные эффекты. Одним из основных побочных эффектов является угнетающее влияние на кроветворение в результате взаимодействия с нуклеопротеидами клеточных ядер кроветворных тканей. Возникает лейкопения, тромбоцитопения, анемия, что требует специального внимания и точного регулирования доз и режима применения препаратов. С целью повышения эффективности и переносимости противоопухолевых препаратов используют дополнительные лекарственные средства. Так для стимуляции кроветворения применяют цитокины — гранулоцитарно-макрофагальный и гранулоцитарный колониестимулирующие факторы (филграстим, молграмостим), а также ряд интерлейкинов и эритропоэтин. Необходимо учитывать, что угнетение гемопоэза усиливается при комбинированных схемах лечения — сочетании нескольких противоопухолевых препаратов, лучевой терапии и др.
цисплатин При применении хлорэтиламинов, платиновых производных часто наблюдается тошнота, рвота, потеря аппетита, диарея. Для купирования данных эффектов используют антагонисты серотониновых 5-HT3-рецепторов и блокаторы дофаминовых D2-рецепторов. При попадании на кожу и слизистые оболочки возможно раздражающее действие и развитие абсцессов, при введении растворов под кожу возможна некротизация тканей.
иммунодепрессивное действие, которое может ослабить защитные силы организма и облегчить развитие инфекционных осложнений. Для предупреждения возможных инфекций, обусловленных подавлением иммунитета, возможно использование антибиотиков.
1.5. метилгидразины
прокарбазин
1.6. другие алкилирующие средства
дакарбазин
темозоламид