Занятие 28
СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ КРОВЕТВОРЕНИЕ
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СРЕДСТВА
Форменные элементы крови недолговечны:
- эритроциты живут 3 – 4 месяца
- гранулоциты – несколько дней (до недели)
- тромбоциты – 7-12 дней
Пролиферацию и первичную дифференциацию стволовых клеток в сторону эритро- и лейкопоэза регулируют тканеспецифичные гормоны – факторы роста белковой природы
Основным стимулятором, запускающим дифференцировку и пролиферацию клеток эритропоэза, является гликопротеидный гормон почек – эритропоэтин.
Противоанемические средства
Железодефицитные или гипохромные анемии
Это одна из самых распространенных форм малокровия
Причины дефицита железа в организме
А. Повышенные потребности
1. У новорожденных, особенно недоношенных
2. У детей в период бурного роста
3. У женщин в период беременности и лактации
4. Экстремальные условия для организма
- длительное пребывание в высокогорье
- и т.п.
Б. Неадекватное всасывание
5. После гастрэктомии
6. При тяжелых заболеваниях тонкого кишечника, которые приводят к синдрому
генерализованной мальабсорбции (сочетание гиповитаминоза, анемии и
гипопротеинемии, обусловленные нарушением всасывания в тонком кишечнике)
7. Самая частая причина – кровопотери при:
- менструальных кровотечениях
- бессимптомные кровотечения в ЖКТ
- массивные кровопотери, если возмещение дефицита ОЦК осуществлялось
плазмозаместителями
Главным средством лечения гипохромных анемий являются препараты железа
Суточная потребность в железе в составе пищи для здорового взрослого человека составляет примерно 0,2 мг/кг (учитывая, что резорбируется железа примерно 5 – 10%). Она в 3 раза выше у детей младшего и в 5 раз выше у детей грудного возраста
Именно у детей часто возникает дефицит железа с
- замедлением роста и развития,
- бледностью кожных покровов,
- вялостью,
- слабостью,
- головокружением,
- обмороками
Распределение железа в организме
1. До 70% железа (3 - 4 грамма) входит в состав гемоглобина
2. Примерно 10 – 20% железа депонированы в форме ферритина и гемосидерина
3. Примерно 10% железа входит в состав мышечного белка – миоглобина
4. Примерно 1% железа содержится в дыхательных ферментах цитохромах и в других ферментах,
а также в комплексе с транспортным белком крови – трансферрином
Источники железа и его Фармакокинетика
1. Источниками железа являются многие пищевые продукты:
В большей степени - листовые овощи
- яблоки
- цитрусовые
- томаты
В меньшей степени - другие овощи и фрукты
- крупы
- злаковые
- мясо и рыба
2. Всасывание железа улучшают органические кислоты
- аскорбиновая
- яблочная
- лимонная
- фумаровая
3. Ухудшают всасывание (образуя с железом выпадающие в осадок и нерезорбирующиеся соединения)
- молоко
- соли кальция
- фосфаты
- тетрациклины
4. Всасывание железа происходит только! в 12-перстной кишке и в верхнем отделе тощей кишки
5. Всасывается только восстановленная (закисная) форма железа (Fe2+)
6. Содержащееся в пище окисленное трехвалентное железо (Fe3+) в клетках слизистой переходит
в двухвалентное и лишь затем резорбируется в кровь
7. Двухвалентное закисное железо диффундирует в кровь, где связывается с транспортным белком
плазмы – трансферрином и вместе с ним поставляется органам потребителям
8. Часть невостребованного трансферрином железа пищи связывается в клетках слизистой кишечника
с особым белком апоферритином и депонируется в виде ферритина
9. По мере необходимости апоферритин отдает железо трансферрину, но главным образом! защищает
организм от избытка железа (так называемый ферритиновый занавес)
10. Основным депо закисного железа в организме являются:
- печень
- селезенка
- почки
11. По мере необходимости оно вновь забирается трансферрином и поступает в нуждающиеся ткани
и прежде всего в костный мозг
12. Специального механизма выведения железа из организма не существует.
13. Небольшие количества железа теряются с эпителиальными клетками кишечника
14. Следовые количества железа выводятся с желчью, мочой и потом
15. Все вышеперечисленные потери составляют не более 1 мг железа в сутки
16. Так как способность организма к выведению железа ограничена, то регулирование уровня
железа достигается изменением кишечной абсорбции железа в зависимости от
потребностей организма
Лечение препаратами железа
Лечение препаратами железа проводится в основном перорально
Ранее популярные препараты трехвалентного железа, его соли с фитиновой кислотой и глицерофосфатом сегодня считаются нерациональными
В настоящий момент практически применяются только соли закисного двухвалентного железа:
1. Сульфат – Ферроградумет, Тардиферон, Ферроплекс
2. Глюконат – Ферронал
3. Хлорид – Гемофер
4. Фумарат – Хеферол
Терапию гипохромной анемии продолжают 3 – 6 месяцев, а первые признаки улучшения при рациональном лечении проявляются через 5 – 7 дней (увеличение числа ретикулоцитов в крови). Количество гемоглобина начинает нарастать лишь через 2 – 3 недели и достигает нормы через 1 – 3 месяца.
В схему лечения также входят:
1. Полноценное питание
2. Обеспечение организма витаминами С, В6, Вс, В1 и др.
3. Обеспечение организма микроэлементами – Cu, Co, Zn
Дозирование производят исходя из следующих соображений:
1. При гипохромной анемии для построения гемоглобина нужно поставлять 50 – 100 мг элементарного
закисного железа в сутки
2. Из принятого внутрь железа в среднем всасывается 25% (лучше сульфат и фумарат, хуже – глюконат)
3. Разные препараты железа содержат разное количество закисного железа (обычно от 40 до 70-100
мг/таб.)
Многие гематологи скептически относятся к препаратам железа пролонгированного действия и покрытыми кислотоустойчивой оболочкой, так как такие лекарственные формы освобождают железо ниже физиологической зоны резорбции и степень ее уменьшается.
Парентеральная терапия препаратами железа проводится только в случае доказанного дефицита железа при невозможности больным переносить или абсорбировать пероральные препараты, а также у пациентов с хронической кровопотерей, когда перорального прием недостаточно. Речь идет о:
- пациентах после резекции желудка и 12-перстной кишки
- пациентах с воспалительными заболеваниями проксимальной части тонкой кишки
- пациентах с мальабсорбцией
- пациентах со значительной хронической кровопотерей из повреждений, которые нельзя
резецировать (например, при наследственной геморрагической телеангиэктозии – форма
ангиэктазий – локальное расширение капилляров и мелких сосудов, зачастую на коже лица.
Заболевание полиэтиологично, иногда лекарственно детерминировано, например, при
применении кортикостероидов)
Побочные эффекты терапии препаратами железа
При энтеральном применении
1. Тошнота
2. Дискомфорт в эпигастральной области
3. Спастические боли в животе
4. Запор
5. Диарея
6. Черный кал
При парентеральном применении
1. Местная болезненность
2. Флебиты
3. Коричневое окрашивание тканей в месте введения
4. Головная боль
5. Головокружение
6. Лихорадка
7. Тошнота
8. Рвота
9. Артралгии
10. Боли в спине и суставах
11. Крапивница
12. Бронхоспазм
13. Тахикардия
14. Аллергические реакции
15. Иногда – анафилактический шок
Острые отравления препаратами железа
Возникают почти исключительно у детей. Если взрослые переносят большие дозы пероральных препаратов железа без серьезных последствий, то у детей прием всего 10 таблеток может привести к летальному исходу. Поэтому все препараты железа следует держать в плотно закрытых контейнерах вдали от детей.
Большие количества перорального железа могут вызывать гастроэнтерит с кровавой диареей, за которой следует одышка, нарушение сознания и шок. Зачастую после этого наступает некоторое улучшение, но за ним могут последовать тяжелый метаболический ацидоз, кома и смерть.
Хронические отравления препаратами железа
Хронические токсичность железа или перегрузка известна также, как гемохроматоз или гемосидероз.
Характеризуется отложением избытка железа в сердце, печени, поджелудочной железе и других органах и тканях, что может привести к органной недостаточности и смерти.
Для удаления избытков железа используются комплексоны, которые прочно связываются с железом и ускоряющие его выделение в 4 – 5 раз – дефероксамин
Мегалобластические или гиперхромные анемии
МБА вызываются дефицитом витамина В12 и (реже) фолиевой кислотой Вс
Анемия такого типа может быть следствием:
1. Первичной утраты “внутреннего фактора” слизистой желудка – болезнь Аддисона – Бирмера
2. Тотальной резекции желудка по поводу рака или язвы
3. Атрофических процессов в слизистой желудка и 12-перстной кишки
4. Заражения широким лентецом
5. Питания исключительно растительной пищей
6. Применения цитостатических средств – антиметаболитов, а также алкилирующих агентов
Механизм нарушения
Так как основным дефектом при этих авитаминозах является нарушение синтеза ДНК, то подавляется деление клетки при сохраненном синтезе белка и РНК.
Это приводит к образованию крупных (макроцитарных) эритроцитов с высоким показателем соотношения РНК : ДНК.
Такие эритроциты аномальны и крайне чувствительны к деструктивным последствиям.
Кроме того у них резко снижена способность переносить кислород.
При морфологическом исследовании костного мозга отмечается обилие клеток, повышение количества аномальных предшественников эритроцитов (мегалобластов), но крайне малое количество клеток, которые созревают до нормальных эритроцитов.
Витамины В12 и Вс
Витамин В12 состоит из порфириноподобного кольца с центральным атомом кобальта, связанным с нуклеотидом
В пище вит.В12 содержится:
1. Мясе
2. Печени
3. Яйцах
4. Молочных продуктах
Однако главный источник – микробный синтез, так как этот витамин не синтезируется растениями или животными.
Иногда вит.В12 называют “внешним фактором” Кастла в отличие от внутреннего фактора, который секретируется в желудке.
Фолиевая кислота состоит из птеридинового гетероцикла, ПАБК и глутаминовой кислоты.
Самые богатые источники:
1. Дрожжи
2. Печень
3. Почки
4. Зеленые овощи
Фармакокинетика В12 и Вс
При обычном смешанном питании человек получает 5 – 20 мкг вит.В12 в сутки, из которого в норме всасывается 1 – 5 мкг при суточной потребности 2 мкг.
Вит.В12 всасывается в физиологических количествах только в присутствии внутреннего фактора Касла – гликопротеида с молекулярной массой около 50 тыс. дальтон, который секретируется париетальными клетками оболочки желудка.
В комплексе с вит.В12, высвобожденным из пищи в желудке и 12-перстной кишке, этот фактор всасывается в дистальном отделе слепой кишки посредством высокоспецифичного рецепторного транспортного механизма.
После абсорбции вит.В12, связанный с гликопротеидом плазмы – транскобаламином II – транспортируется в клетку.
Избыток вит.В12 депонируется в печени (до 300 – 5000 мкг).
С мочой и калом теряются только следовые количества.
Так как нормальные потребности организма составляют около 2 мкг, то потребуется целых 5 лет, чтобы в случае прекращения абсорбции вит.В12 организм израсходовал все его запасы и началась МБА.
Суточная потребность в вит.Вс около 0,2 мг, но беременным и кормящим требуются удвоенные количества.
В клетках слизистой кишечника редуктаза восстанавливает вит.Вс в тетрагидрофолиевую кислоту и при нарушении этого процесса всасывание страдает.
Обычно же всасывание вит.Вс идет в тонком кишечнике быстро и практически полностью.
В теле взрослого человека содержится 7 – 12 мг фолатов, из них 50 – 70% в печени. Этого резерва хватает на 3 – 5 месяцев при полном прекращении поступления витамина извне.
Физиологическая роль В12 и Вс
В клетках вит.В12 контролирует две очень важные реакции:
1. Превращение метилмалоновой кислоты в янтарную
2. Превращение гомоцистеина в метионин (эта реакция сопряжена с вит.Вс)
Нарушение первой реакции ведет к образованию и встраиванию аномальных жирных кислот в мембраны клеток с повреждением их функции и процесса формирования миелиновых оболочек нервных волокон, в первую очередь в ЦНС.
Результатом становятся многочисленные прогрессирующие неврологические расстройства
Нарушение второй реакции сопровождается накоплением гомоцистеина и выведением вит.Вс из его оборота в биохимических реакциях синтеза ДНК
Роль тетрагидрофолиевой кислоты в биохимических реакциях сводится:
1. Переносу одноуглеродных радикалов (метила, формиата и др.) к атому азота аминокислот и других соединений, то есть участие в сборке пуриновых и пиримидиновых оснований РНК, ДНК и макроэргов.
Особое значение имеет синтез (совместно с вит.В12) тимидинового нуклеотида, который является дефицитным для клеток и лимитирует скорость редупликации ДНК и клеточного деления.
Кофакторы, образуемые тетрагидрофоливой кислотой, в этих процессах разные:
В синтезе пуриновых оснований N10-формил-THF является кофактором:
- для фермента фосфорибозилглицинамид-формилтрансферазы, осуществляющей превращение ФР-глицинамида в ФР-формилглицинамид, а также
- для фермента ФР-аминоимидазолкарбоксамид-формилтрансферазы, превращающей ФР-5-амино-4-имидазолкарбоксамид в ФР-5-формамидоимидазол-4-карбоксамид
В синтезе пиримидиновых оснований THF в виде N5,N10-метилен-THF является кофактором тимидилатсинтазы в синтезе dTMP из dUMP.
В синтезе метионина из гомоцистеина THF в виде N5-метил-THF является кофактором для фермента 5-метилтетрагидрофолатгомоцистеин-S-метилтрансфераза.
2. Участию в обмене гистидина, серина, глицина, глутаминовой кислоты, а вместе с вит.В12 – в синтезе метионина (косвенно в защите эндотелия сосудов на раннем этапе склеротических изменений)
3. Специфической роли восстановителя на первых этапах синтеза КА и серотонина.
Лечение мегалобластических анемий
Дозирование и режим лечения вит.В12 устанавливает специалист-гематолог
Обычно вит.В12 или (что лучше) гидроксикобаламин вводят в мышцу в высоких дозах (100 – 1000 мкг) (с целью восстановить его депо в печени) ежедневно или через день в течение 1 – 2 недель. Затем проводят поддерживающую терапию 1 раз в месяц в течение всей жизни
Эритропоэз реагирует на лечение уже в первые двое суток, ретикулоциты в крови появляются на 2 – 3 день, их количество достигает максимума к 5 – 10 дню, характер и содержание в них гемоглобина приходят к норме через 1 – 2 месяца
Витамин В12 переносится хорошо даже в высоких дозах, не дает побочных реакций и осложнений
В клинике нередко сталкиваются со вторичным дефицитом витамина Вс при лечении сопутствующих заболеваний:
1. Некоторыми противосудорожными средствами (дифенин, гексамидин, фенобарбитал и др.)
2. Изониазидом
3. Гормональными контрацептивами
4. Гемолитической анемии
5. Лейкозов
6. Онкологических заболеваниях
7. Алкоголизме
Поскольку фолаты хорошо всасываются, дефицит можно покрыть пероральным приемом 10 – 20 мг в сутки.
Реакция на лечение при анемиях быстрая:
- Уровень гемоглобина начинает возрастать уже на первой неделе лечения.
- Полная коррекция анемии, в том числе Вс-зависимой МБА достигается в течение
1 – 2 месяцев
Вс хорошо переносится даже в избыточных дозах, лишь в очень редких случаях отмечаются аллергические реакции
Гипопластическая (апластическая) анемия и панцитонемия
Эта патология связана с повреждением начальных (базальных) механизмов гемопоэза:
Или на уровне стволовых клеток – в этом случае страдают все ветви кроветворения (панцитопения) и в крови падает содержание эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.
Или на первых стадиях эритропоэза – в этом случае страдает преимущественно эритроидная ветвь с глубоким (апластическая форма) или менее глубоким (гипопластическая форма) подавлением эритропоэза.
Эти нарушения несут угрозу жизни больного и трудно поддаются терапии. Причин таких нарушений довольно много:
I. Прямое воздействие на костный мозг
- промышленных ядов (например, бензола)
- бактериальных токсинов
- некоторых ЛВ (левомицетин, хингамин, хинин, ПАСК, дифенин, гексамедин, бутадион,
препараты золота, препараты ртути, препараты мышьяка, многие противоопухолевые
средства и т.п.)
II. Повреждение могут вызывать ионизирующая радиация и радионуклеотиды (особенно радиоактивный изотоп стронция)
III. Во многих случаях механизм, по-видимому, более сложен и включает токсико-аллергические реакции (“аутоиммунная агрессия”)
Почти не поддается лечению апластическая анемия и практически неизлечима апластическая панцитопения (панмиелофтиз)
Определенный успех в лечении гипопластических анемий связан с открытием гемопоэтических факторов роста
Эритропоэтин – гликопептидный гормон почек (м.м. > 30 тыс. дальтон) – вырабатывается интерстициальными клетками канальцев и секретируется как корректор эритропоэза в ответ на гипоксию различного генеза:
1. Кровопотеря
2. Нарушения кровообращения
3. Падение уровня гемоглобина
4. Дефицит железа и количества эритроцитов
5. Сильные стрессы (клетки имеют на мембранах бета-2-АР)
Степень ауторегуляции эритропоэза достаточно высока, но она резко нарушается при параллельных заболеваниях почек. Именно тогда препараты эритропоэтина оказывают наибольший лечебный эффект.
Слабее реагирует эритропоэз на введение эритропоэтина у больных со здоровыми почками – у них и своего гормона много. Тем не менее лечебный эффект имеется, но для его получения требуются большие дозы.
Препараты эритропоэтина и лечение
Промышленность выпускает человеческий рекомбинантный гормон – эпоэтин-альфа=эпрекс.
Дозируется эпоэтин-альфа=эпрекс в ЕД и вводится подкожно или внутривенно.
Т0,5 около 4 – 13 часов
Режим применения устанавливает врач-гематолог по результатам лабораторного контроля
Продолжительность лечения обычно около 3-х недель
Показания к применению эпоэтин-альфа=эпрекс
1. Анемиях, сопровождающих хронические заболевания почек
2. Гипо- и апластической анемии
3. Злокачественных заболеваниях костного мозга
4. У недоношенных детей
5. Анемиях, сопровождающих лечение СПИДа зидовудином и т.п.
6. При раковых заболеваниях
7. При сепсисе
8. При перегрузке железом
При положительной реакции на препарат рост числа ретикулоцитов в крови начинается на 10-й день, а гемоглобина и гематокритного числа – на 2 – 6 неделю лечения
Отсутствие реакции на гормон чаще всего связано: 1) с недостаточной дозировкой, 2) дефицитом железа, 3) дефицитом витамина Вс.
эпоэтин-альфа=эпрекс хорошо переносится. При слишком форсированном лечении и недостаточном контроле возможно повышение АД (осторожно при ГБ) и склонность к тромбообразованию
В перспективе возможно применение при апластических анемиях и панцитопении колониестимулирующего фактора стволовых клеток, которые стимулируют пролиферацию на самом раннем этапе гемопоэза.
При начальных формах апластической анемии и умеренно тяжелом ее течении (гипопластическая форма) успешным может оказаться лечение анаболическими стероидами (неробол и др.). Анаболические стероиды применяют длительными курсами (10 – 20 месяцев) при ежедневном введении.
Любой метод лечения апластических анемий предполагает обязательное обеспечение процесса полным набором витаминов, микроэлементов и аминокислот. В неотложном порядке и по ходу фармакотерапии при утяжелении состояния пациента прибегают к переливанию крови, эритроцитарной массы, а по показаниям применяют антибиотики.
Гемолитическая анемия
Внутрисосудистый и костномозговой гемолиз чаще всего вызывается ЛВ.
При остром течении гемолитическая анемия может угрожать жизни, так как ведет к нарастающему кислородному голоданию и падению почечной функции с резкой олигурией (снижение мочевыделения до 800 – 300 мл мочи в сутки) и развитием уремии (самоотравление организма, обусловленное задержкой в крови азотистых шлаков, ацидозом, нарушениями электролитного, водного и осмотического равновесия).
Непосредственной причиной гемолиза является повреждение мембран эритроцитов в результате:
1. Прямого цитотоксического действия ксенобиотиков, в том числе ЛВ
- окисление липидов мембран
- образование метгемоглобина – производное Hb (MtHb), который лишен способности переносить кислород
- ингибирование ферментов
Чаще всего такие побочные эффекты вызывают:
1) Аминазин и его аналоги
2) Салицилаты
3) Сульфаниламиды
4) Парацетамол
5) ПАСК
6) Барбитураты и др.
2. Связывания ЛВ с мембранами эритроцитов, следствием чего становится изменение антигенных свойств поверхности мембран.
Она оказывается “незнакомой” для иммунной системы и последняя отвечает выработкой антител, которые лизируют измененные эритроциты
Такой механизм гемолиза характерен для 7) пенициллинов, 8) цефалоспоринов, 9) метилдофы и др.
3. Связывания ЛВ с белками плазмы, которые видоизменяясь также приобретают антигенные свойства.
В ответ на это иммунная система вырабатывает антитела, которые связываются в комплекс лекарство-белок-антитело и активируют комплемент (иммунологическая система, состоящая из 18 различных белков сыворотки крови) и в результате этого повреждаются мембраны эритроцитов.
-
Специальных лекарственных веществ для лечения гемолитических анемий не существует
Считают, что на каком-то этапе повреждения мембран эритроцитов в патологический включаются агрессивные свободные радикалы, которые окисляют липиды мембран и резко нарушают их функции, в том числе свойство полупроницаемости.
Поэтому считается целесообразным сразу назначать антиоксиданты в достаточных дозах. Обычно применяют витамин Е, ацетат которого в масляном растворе принимают внутрь в постепенно снижающихся дозах, начиная с 300 – 500 мг/сутки в начале терапии и до тех пор, пока гемолиз не прекратиться.
Препарат, вызвавший гемолиз, естественно, отменяют.
При остром нарастающем гемолизе прибегают к внутривенному введению глюкокортикоидов (преднизолон и др.) и вливание эритроцитарной массы.
Важную роль играет контроль за функцией почек и ее поддержание, в тяжелых случаях применяют гемодиализ
В профилактических целях рекомендуется составить анамнез при назначении потенциально опасных ЛВ. Гемолитические осложнения на какой-либо препарат в прошлом могут свидетельствовать о генетической “слабости” эритроцитов
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЛЕЙКОПОЭЗ
Патогенез
Повреждение миелоидной ветви гемопоэза возникает по тем же причинам, что и эритроидного, но с большей тропностью к клеткам белой крови ядов, токсико-аллергического фактора, радиации и т.д.
Многие ЛВ тем или иным путем подавляют лейкопоэз
- пиразолоны – анальгин, бутадион
- сульфаниламиды, включая противодиабетические и мочегонные этой структуры
- противоэпилептические и многие другие
Нередко лейкопоэз нарушается с эритропоэзом, по-видимому, в результате первичного действия ядов на стволовые клетки костного мозга (панцитопения), вплоть до крайней апластической формы (панмиелофтиз) с плохим прогнозом
Термин “лейкопения” является более общим (по существу обозначает поражение продукции клеток белой крови вообще).
Если имеется в виду преимущественно угнетение нейтрофилов (гранулоцитов), говорят о нейтропении, гранулоцитопении или агранулоцитозе. В медицинском обиходе все эти термины взаимозаменяемы.
Нередко первыми регистрируемыми проявлениями лейкопений оказываются:
- агранулоцитарная ангина
- упорные гнойничковые поражения кожи и ее придатков
Результатом совместного или парциального нарушения выработки мегакариоцитов является тромбоцитопения с микрокровоизлияниями в кожные покровы и слизистые оболочки при незначительном надавливании или при ушибах.
Для лечения тяжелых форм лейкопении в качестве временных мер прибегают к переливанию крови, лейко- и тромбоцитарной массы.
Фармакотерапия нестероидными анаболиками – метилурацил, пентоксил – а также отдельные препараты с неясным механизмом действия – лейкоген и др. – наиболее доступна, но эффективна только при умеренных формах лейкопений
Более перспективной считают терапию рекомбинантным препаратом колониестимулирующего фактора (КСФ), из которых выпускаются:
КСФ гранулоцитов=Нейроген=Граноцит
КСФ гранулоцитов-макрофагов=Лейкомакс
Это физиологические природные цитокины полипептидной природы (м.м. с5 тыс.дальтон и более), которые вырабатываются клетками костного мозга, эндотелия сосудов, лимфоцитами и, видимо, другими тканями.
Показания к применению лейкомакса и лейкогена
1. Выраженные нарушения миелоидного кроветворения с панцитопенией (апластическая анемия)
2. Профилактика и лечение поражений лейкопоэза при химиотерапии цитостатиками
онкологических (исключая миелоидные) заболеваний, ВИЧ-инфекций и ее осложнений
3. Септические состояния с угнетением лейкопоэза и иммунитета
4. Состояния после трансплантации костного мозга
Колониестимулирующие факторы
Эти «факторы» являются недавно открытой группой эндогенных физиологически активных соединений высокомолекулярной полипептидной структуры, относящихся к цитокинам.
Они обладают специфической способностью связываться с рецепторами гемопоэтических клеток и стимулировать их пролиферацию, дифференциацию и функциональную активность.
Усиливая дифференциацию миелоидных предшественников кровяных клеток, ускоряют образование гранулоцитов и макрофагов.
Разные соединения этой группы различаются по влиянию на колонии кроветворения. Одни стимулируют преимущественно образование гранулоцитов, другие больше влияют на образование макрофагов. Выраженного влияния на эритроциты и тромбоциты не оказывают.
Эти соединения рассматриваются как эндогенные стимуляторы нейтропоэза – антинейтропенические вещества.
В 1990-х гг. методами генной инженерии удалось создать рекомбинантные колониестимулирующие факторы и ввести их в медицинскую практику в качестве ЛС.
Препаратами этой группы, использующимися в настоящее время являются: Филграстим, Сарграмостим, Молграмостим, Ленограстим.
Показания к применению
1. Профилактика и лечение различных видов нейтропений (и предупреждение связанного с ними снижения устойчивости к инфекционным осложнениям)
2. Профилактика и лечение осложнений у онкологических больных, подвергающихся миелосупрессивной химиотерапии
3. Миелодиспластический синдром и апластическая анемия
4. Улучшение переносимости иммуносупрессивных препаратов при пересадке костного мозга
5. Уменьшение токсического действия на ростки кровяных клеток ганцикловира, применяемого для лечения СПИДа
6. Предупреждение нарушений кроветворения и улучшение иммунного статуса у людей, инфицированных ВИЧ и другими инфекциями.
Филграстим=Нейпоген=Неупоген
Полипептид (негликолизированный), содержащий 175 остатков аминокислот. Молекулярная масса 8.800 дальтон.
Получают генно-инженерным путём с помощью Escherichia coli.
Стимулирует гранулоцитопоэз. Взаимодействуя с рецепторами на поверхности гемопоэтических клеток, ускоряет биосинтез и высвобождение нейтрофилов в костном мозге.
Применяют внутривенно и подкожно.
Дозы устанавливают индивидуально в зависимости от показаний, тяжести процесса и чувствительности больного к препарату.
Средства, угнетающие эритропоэз
Применяют при полицитемии (эритремии) – один из вариантов хронического лейкоза, но только субстратом являются эритроциты. Болезнь проявляется:
1. Вишнево-красная окраска кожи,
2. Кожный зуд
3. Боли в костях и пальцах
4. Многочисленные тромбозы
5. Многочисленные кровотечения
6. Гемоглобин выше 180 г/л
7. Увеличение гематокрита
Одним из таких средств является раствор натрия фосфата, меченного фосфором-32 (Na2H32PO4). Его применение приводит к снижению числа эритроцитов и тромбоцитов. Вводят внутривенно или внутрь. Дозируют в милликюри (мКи)
Противоопухолевые (антибластомные) средства
|
Большая химически неоднородная группа ЛВ, способных различными путями блокировать клеточное деление и предназначенных для химиотерапии опухолей различного характера и локализации, а также опухолеобразных заболеваний крови |
I. Негормональные препараты
А. Алкилирующие агенты
1. Циклофосфамид=Циклофосфан
2. Тиофосфамид=ТиоТЭФ
3. Бусульфан=Миелосан
4. Нитрозометилмочевина=Метинур
5. Циспластин=Платидиам
6. Карбоплатин=Параплатин
Б. Антиметаболиты
А) Фолиевой кислоты
7. Метотрексат=Трексан
Б) Пуриновых нуклеотидов
8. Меркаптопурин=Лейкерин
В) Пиримидиновых нуклеотидов
9. Фторурацил=Флуороурацил
В. Препараты растительного происхождения
10. Винкристин=Онковин
11. Этопозид=Вепезид
12. Паклитаксел=Таксол
Г. Противоопухолевые антибиотики
13. Дактиномицин=Актиномицин-D
14. Доксорубицин=Адриамицин
15. Митоксантрон
Д. Модификаторы биологических реакций
А) Интерлейкины
16. Альдеслейкин=Ронколейкин – рекомбинантный интерлейкин-2
Б) Интерфероны
17. Реаферон=Реальдирон – рекомбинантные α-интерфероны
18. Имукин – рекомбинантный γ-интерферон
В) Ретиноиды
19. Третиноин=Весаноид
Е. Негормональные препараты разных групп
20. Аспарагиназа=Краснитин
21. Ритуксимаб=Мабтера
22. Иматиниб=Гливек
II. Гормональные и антигормональные препараты
А. Глюкокортикоиды
23. Преднизолон
24. Метилпреднизолон=Урбазон
Б. Ингибиторы синтеза глюкокортикоидов
25. Хлодитан=Митотан
26. Аминоглютетимид=Мамомит
В. Андрогенные препараты
27. Тестостерна пропионат=Андрофорт
28. Медростерона пропионат=Дростанолона пропионат
Г. Антиандрогенные препараты
29. Ципротерона ацетат=Андрокур
30. Флутамид=Флуцином
Д. Эстрогенные препараты
31. Фосфэстрол=Хонван
32. Этинилэстрадиол=Микрофоллин
Е. Антиэстрогены
33. Темоксифен=Нолвадекс
34. Торемифен=Фарестон
Ж. Гестагенные препараты
35. Норэтистерон=Норколут
36. Медроксипрогестерона ацетат=Провера
З. Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона гипоталамуса
37. Бусерелин=Супрефакт
38. Гозерелин=Золадекс
1. Цитотоксические средства
– большая группа разнородных препаратов, формирующих специфическую основу химиотерапии рака.
А. Алкилирующие агенты
Способны образовывать необратимые ковалентные связи своих алкильных радикалов с различными элементами клетки.
Наибольшее значение имеет связь с гуанидиновыми основаниями ДНК
В результате этого образуются:
1. Сшивки витков спирали и соседних нитей ДНК
2. Разрывы цепей
3. Невозможность спиралей расходиться
4. Осуществляться считывание кодов
5. Редупликация
6. Возникают мутации в генах
Эти препараты относят к полифункциональным агентам, действующим на опухолевые клетки в различные фазы их жизненного цикла
Все они высокотоксичны и могут вызывать:
1. Тошноту и рвоту (нужна защита противорвотными)
2. Подавляют кроветворение (нейтропения, тромбоцитопения)
3. Изъязвление слизистой ЖКТ, мочевого пузыря
Антиметаболиты
Являются структурными аналогами нормальных метаболитов
Механизм их действия отличается от такового алкилирующих агентов, но конечный результат одинаков
Видоизмененные молекулы пуринов, пиримидинов, фолиевой кислоты вступают в конкуренцию с нормальными метаболитами, замещают их в реакциях, но выполнить их функцию не могут. Процессы синтеза нуклеиновых оснований ДНК и РНК блокируются
В отличие от алкилирующих агентов они действуют на делящиеся раковые клетки
Осложнения те же, что и у алкилирующих агентов за исключением меркаптопурина и тиогуанина.
Противоопухолевые антибиотики
Продуцируются определенными видами стрептомицетов и актиномицетов.
Представляют собой химически неоднородный класс с различным механизмом цитотоксического действия
Одни из них встраиваются между нуклеотидами ДНК, препятствуя синтезу РНК и редупликации хромосомы.
Другие образуют агрессивные свободные радикалы и повреждают мембраны клеток (в том числе миокардиальных)
Большинство из них является циклонеспецифическими, но некоторые – блеомицин – действуют на делящиеся клетки
Как и антиметаболиты проявляют некоторую тропность к определенным типам опухолей
Побочные эффекты многочисленны
1. Тошнота
2. Рвота
3. Сильная лихорадка с дегидратацией
4. Гипотензией
5. Аллергические реакции
6. Анафилактический шок
Противоопухолевые растительные алкалоиды
Несколько природных веществ барвинка розового (Vinca) (винбластин, винкристин), безвременника (колхамин), подофила (подофиллин, этопозид), тиса (паклитаксел).
Блокируют образование или функционирование микротрубочек, которые образуются в клетке перед делением и растягивают два дубликата нитей ДНК в дочерние клетки.
Деление приостанавливается, нити ДНК деградируют и клетка гибнет.
Естественно, что действуют только на клетки в активной фазе деления, а кроме того имеют относительную тканевую тропность.
Осложнений много и они в принципе такие же, как и у других цитостатиков.
Рецептура к занятию 28 (Гемопоэз и противоопухолевые средства)
1. Препарат для лечения мегалобластической (гиперхромной) анемии
Rp.: Sol. Cyanocobalamin 0,01% (0,02%; 0,05%) – 1 ml
D.t.d. N.10 in amp.
S. В/м, п/к, в/в по 1 мл 1 раз в день или через день
2. Препарат для лечения железодефицитной (гипохромной) анемии
Rp.: Sol. Ferrum Lek 2 ml
D.t.d. N. 10 in amp.
S. В/м 2-4 мл через день
Rp.: Tab. Ferrum Lek N. 50
D.S. Внутрь по 2 таблетки 3 раза в день перед едой.
3. Препарат из группы цитокинов для лечения гипопластической анемии
Rp.: Epoetin alfa 0,5 ml (1000 ED)
D.t.d. N. 10 in amp.
S. П/к, в/в (медленно) 500 – 10.000 ЕД 3 раза в неделю
4. Препарат из группы цитокинов для лечения агранулоцитоза
Rp.: Filgrastim 1 ml (30.000.000 ME)
D.t.d. N. 10
S. П/к 500.000 – 1.000.000 МЕ по схеме
5. Антиметаболит фолиевой кислоты для лечения рака лёгкого
Rp.: Tab. Methotrexate 0,0025 N.50
D.S. Внутрь (дозы и схемы лечения подбираются индивидуально)
6. Алкилирующий препарат для лечения рака яичников
Rp.: Tab. Cyclophosphamide 0,05 N.50
D.S. Внутрь по схеме (поддерживающая доза 0,05 – 0,2 2 раза в неделю)