113258367-1-FARMACOCINETICA
.pdf
TRANSORMĂRILE CHIMICE
(biotransformarea sau metabolismul)
ALE SUBSTANŢELOR MEDICAMENTOASE
ÎN ORGANISM
Problemei biotransformării medicamentelor, substanţelor toxice şi în general a xenobioticelor actualmente acordă o atenţie deosebită nu numai farmacologii, dar şi toxicologii, oncologii, igieniştii etc. Aceasta se explică prin aceea că în ultimii anii drastic s-a înrăutăţit starea ecologică. Legităţile biotransformării medicamentelor sunt universale şi au importanţă de asemenea şi pentru substanţele toxice.
Scopul strategic al biotransformării este transformarea substanţelor heterogene şi potenţial periculoase pentru organism în substanţe destul de hidrosolubile ca acestea cît mai repede să se elimine cu urina (calea principală), bila, sudoarea ş.a.
EPURAREA MEDICAMENTELOR
Biotransformarea
La locul administrării |
|
Sânge |
|
Ficat |
|
|
Alte organe |
||
|
(TGI etc.) |
|
|
|
(90- |
|
|
(piele, plămâni, |
|
|
|
|
|
|
|
95%) |
|
|
rinichi etc). |
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Inactivare |
|
Activare (din |
(sub influenţă |
|
medicamente |
HCl, |
|
neactive) |
enzimelor, |
|
|
|
|
|
microflorei) |
|
|
|
|
|
BIOTRANSFORMAREA
Metaboliţi |
Metaboliţi |
Metaboliţi |
Metaboliţi |
neactivi |
activi |
netoxici |
toxici |
Din |
Din |
Din |
Cu |
Cu acţiune |
promedicament |
medicamente |
medicamente |
acţiune |
indirectă |
e (prodroguri) |
active |
neactive |
directă |
|
Cu aceeaşi |
Cu acţiune |
acţiune |
farmacodinamică |
farmacodinamică |
diferită |
Viteza individuală de biotransformare a unui şi acelaşi medicament poate să difere de
6 şi mai multe ori la persoanele cu ficatul sănătos. Procesele de detoxicare suferă foarte mult la bolnavii cu patologia acestui organ (hepatitele acute şi cronice,ciroza etc.). În tratamentul obişnuit (dozele, ritmul administrării) al acestor bolnavi preparatele se reţin uşor în organism şi are loc evoluţia excesivă a reacţiilor farmacologice şi toxice.
În procesul tratamentului, mai ales îndelungat, evoluează uşor adaptarea biochimică a organismului ca răspuns la substanţa nouă ce circulă în sînge. Această adaptare consta în intensificarea proliferării reticulumului neted al hepatocitelor şi elaborării porţiunilor noi de enzime a tipului dat de biotransformare – inducţia enzimatică. Ca consecinţă viteza detoxicării la bolnav creşte de 2-4 şi mai multe ori. În acest caz se micşorează(reduce) eficacitatea tratamentului.
Alte medicamente suprimă activitatea enzimelor – supresia enzimatică.
INFLUENŢA ASUPRA ENZIMELOR HEPATICE
INDUCTORII |
|
SUPRESORII |
1. antibiotice (rifampicină, grizeofulvină); |
1. |
antibiotice (cloramfenicol, eritromicină) ; |
2. hipnotice (barbiturice, glutetimidă, |
2. |
analgezice-antipiretice (paracetamol, |
cloralhidrat); |
|
acid acetilsalicilic); |
3. antiepileptice (fenobarbital, fenitoină, |
3. |
H2-antihistaminice (cimetidină); |
carbamazepină); |
4. |
antituberculoase (izoniazidă); |
4. tranchilizante şi neuroleptice (diazepam, |
5. |
anticoncepţionale orale; |
clordiazepoxid, clorpromazină); |
6. |
antidepresive triciclice şi inhibitorii |
5. antiinflamatoare (fenilbutazonă); |
|
MAO; |
6. antidiabetice (tolbutamidă). |
7. |
chimioterapice (metronidazol, sulfamide); |
|
8. |
antihipertensive (hidralazină, beta-AB); |
|
9. |
disulfîram; |
|
10. hipolipemiante (clofibrat). |
|
|
|
|
Efectul primului pasaj
Intestinal |
|
Hepatic |
|
Pulmonar |
|
|
|
|
|
Consecinţele
Pozitive |
|
Negative |
|
|
|
|
|
- biotransformarea |
|
- se reduce concentraţia plasmatică a medicamentului |
|
medicamentelor inactive |
|
netransformat cu micşorarea sau absenţa efectului |
|
sau prodrogurilor în |
|
terapeutic; |
|
metaboliţi activi |
|
- biodisponibilitatea redusă la administrarea per os |
|
|
|
(B 75%); |
|
|
|||
|
|
- medicamentul nu poate fi administrat pe cale |
|
|
|
respectivă (per os) dacă epurarea depăşeşte 75%; |
|
|
|
- utilizarea de doze cu mult mai mari decât cele |
|
|
|
intravenoase pentru a căpăta efecte similare. |
|
|
|
|
|
CĂILE ŞI MECANISMELE DE ELIMINARE
ALE SUBSTANŢELOR MEDICAMENTOASE
SM, metaboliţii lor, conjugaţii se elimină pe diferite căi, însă rolul hotărâtor în asigurarea procesului de eliminare îl joacă rinichii. Cca 90% din SM se elimină preponderent prin rinichi.
|
|
|
ELIMINAREA RENALĂ |
|
|
|
|
|
|
|
PARAMETRII |
CARACTERIZAREA |
|
|
|
|
|
|
|
|
Mecanismele |
1. filtrare glomerulară – substanţele hidrosolubile; |
|
|
|
de eliminare şi |
2. |
secreţie tubulară: |
|
|
reabsorbţie |
a) pasivă – substanţele liposolubile; |
|
|
|
|
b) activă – substanţe cu structuri speciale prin intermediul sistemelor membranare |
|
|
|
|
|
active, nespecifice, specializate pentru acizi şi baze; |
|
|
|
3. |
reabsorbţia tubulară: |
|
|
|
a) pasivă – substanţele nedisociate la pH-ul urinei (4,5-7,5); |
|
|
|
|
b) activă – cu ajutorul sistemelor membranare active - substanţele ionizate sau |
|
|
|
|
|
macromoleculare. |
|
|
|
|
|
|
|
Factorii ce |
diureza – volumul de urină eliminat ce variază în dependenţă de fluxul renal, starea de |
|
|
|
influenţează |
hidratare a organismului şi cea funcţională a rinichilor, vârstă; |
|
|
|
|
pH-ul urinei – influenţează gradul de ionizare şi respectiv procesul de reabsorbţie |
|
|
|
|
tubulară. Substanţele bazice se elimină la un pH-acid, iar cele acide al un pH-bazic; |
|
|
|
|
mecanismul de eliminare – eliminarea cea mai intensă se constată prin secreţie |
|
|
|
|
tubulară, iar reasorbţia tubulară dimpotrivă se opune proceselor de excreţie; |
|
|
|
|
distribuţia în sectoarele hidrice – viteza de eliminare este invers proporţională cu |
|
|
|
|
numărul de sectoare hidrice în care se distribuie preparatul şi cu Vd al acestuia; |
|
|
|
|
cuplarea cu proteine – cu cât mai intens se cuplează cu proteinele tisulare şi |
|
|
|
|
plasmatice cu atât mai lent se elimină; |
|
|
|
|
vârsta – se constată diminuarea funcţiilor renale la vârstnici; |
|
|
|
|
stările patologice – insuficienţa renală, cardiacă, hipersau hipotensiunea arterială, |
|
|
|
|
starea de dishidratare, utilizarea concomitentă a altor medicamente. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ELIMINAREA PE CALE DIGESTIVĂ
MECANIS |
PARTICULARITĂŢILE |
SUBSTANŢELE |
MELE |
|
|
ELIMINĂRI |
|
|
I |
|
|
|
|
|
Secreţie |
studiul profilului farmacocinetic; |
|
salivară |
monitorizarea farmacoterapiei cu |
|
|
determinarea concentraţiei medicamentelor |
|
|
(la copii) sau a formei libere necuplate cu |
|
|
proteinele plasmatice; |
|
|
test de diagnostic a stării circulaţiei |
|
|
sanguine. |
|
|
|
|
Prin |
prin difuziune simplă; |
substanţele bazice |
mucoasa |
posibilitatea participării în ciclul entero- |
nedisociate la un pH |
gastrică |
gastric cu prelungirea duratei de acţiune; |
7,4 al plasmei. |
|
||
|
posibilitatea diminuării simptomelor |
|
|
intoxicaţiei prin spălături gastrice. |
|
|
|
|
ELIMINAREA PE CALE DIGESTIVĂ (continuare)
Prin bilă |
eliminarea la nivelul hepatocitului prin |
|
acizi; |
|
mecanisme fiziologice active; |
|
baze; |
|
posibilitatea participării la ciclul entero- |
|
glucuronoconjugaţi; |
|
hepatic; |
|
hidraţi de carbon. |
|
tratamentul afecţiunilor biliare (infecţiilor); |
|
|
|
pentru efectuarea unor metode de diagnostic |
|
|
|
(colecistografia); |
|
|
|
acumularea medicamentului în perioada de |
|
|
|
concentrare a bilei în vezica biliară, în perioada |
|
|
|
dintre mese; |
|
|
|
posibilitatea unor efecte toxice în obstrucţia |
|
|
|
biliară; |
|
|
|
realizarea de concentraţii mari şi prelungirea |
|
|
|
T1/2. |
|
|
Rectală |
eliminarea substanţelor reabsorbite la |
|
insolubile (cărbune, |
|
administrarea orală sau cele eliminate prin bilă. |
|
ulei de parafină); |
|
|
|
antiacide (săruri de |
|
|
|
bismut, caolin), |
|
|
|
sulfamide |
|
|
|
intestinale; |
|
|
solubile, dar ce nu se |
|
|
|
|
absorb |
|
|
|
(aminoglicozidele, |
|
|
|
MgSO4 etc.). |