113258367-1-FARMACOCINETICA

PARTICULARITĂŢILE TIPURILOR DE TRANSPORT PRIN MEMBRANE

umplute cu apă;

presupune un flux al apei determinat de diferenţele de presiune hidrostatică şi osmotică;

are loc după gradientul de concentraţie sau electrochimic;

penetrează medicamentele hidrosolubile cu masă moleculară mică (sub 150 daltoni) prin epiteliul mucoasei gastrointestinale, epidermis, dar mai mare (30000) prin endoteliul capilarelor

FACTORII CE INFLUENŢEAZĂ TRANSPORTUL PRIN MEMRANELE ŞI BARIERELE

BIOLOGICE

Absorbţia si distribuţia substanţelor medicamentoase sunt influenţate, în mod semnificativ, de barierele biologice care se întâlnesc în calea lor. Din ele fac parte: mucoasa gastrică şi intestinală, pielea, bariera hemato-encefalica, pereţii capilarelor, bariera placentară, epiteliul glandelor mamare, bariera hemato-alveolară, hemato-oftalmică etc.

Temelia barierelor este alcătuită din complexul (suma) membranelor citoplasmatice , permeabilitatea cărora pentru substanţe variază în dependenţă de aceleaşi particularităţi care au fost menţionate mai sus pentru membrane.

Unele exemple de bariere biologice

Peretele capilarului – este o membrană tipică lipoido-porosă prin care se efectuează schimbul de substanţe dintre ţesuturi (mediul interstiţial) şi sânge. Peretele capilarului este cea mai uşor permeabilă barieră pentru substanţele medicamentoase. În cazurile de patologie (boala actinică, inflamaţie), factorii umorali (histamina, serotonina ş.a.), permeabilitatea brusc creşte.

Mucoasa gastrică şi intestinală propriu-zis este prezentată de stratul de epiteliu şi peretele capilarului. Această barieră se comportă ca o membrană lipidică tipică care desparte două medii pH considerabil diferit. Legităţile trecerii medicamentelor au fost menţionate mai sus.

Pielea prezintă una din cele mai complexe bariere şi se comportă, în principiu, ca o barieră lipidică puternică. Substanţele hidrosolubile aproape că nu se absorb prin piele. Permeabilitatea pielii pentru substanţele liposolubile este direct proporţională cu solubilitatea lor în grăsimi. Proprietăţi liposolubile posedă unele substanţe toxice de război cu acţiune neuro-paralitică. Substanţele lipofile, aproximativ cu aceeaşi viteză pătrund prin membrana epidermului, pereţii folicului pilos şi mai activ al glandelor sebacee. Mai bine se absorb substanţele acide.

Bariera hemato-encefalică este cea mai complexă barieră din punct de vedere anatomic şi fiziologic. Permeabilitatea acestei bariere determină gradul de acţiune centrală a medicamentelor, prezentînd astfel un interes deosebit pentru farmacologie. Compuşii polari pătrund greu prin bariera hematoencefalică. Moleculele liposolubile pătrund uşor în encefal. Însă există sectoare mici ale creierului (neurohipofiza, epifiza, hipotalamus etc.) unde bariera este, practic, penitrabilă pentru metaboliţi, macromolecule şi medicamente. Trebuie de mai menţionat că în unele stări patologice (inflamaţia meningelor, şocul traumatic, boala actinică etc.) permeabilitatea BHE creşte în general, şi pentru medicamente în special. În SNC se deosebesc încă următoarele bariere: substanţa encefalului şi licvorul cefalo-rahidian; şi licvor şi sânge. După particularităţi sunt analogice BHE, însă suprafaţa de schimb este de 2-3 ori mai mare.

Bariera placentară se prezintă ca o barieră biologică complexă. La începutul gravidităţii este foarte poroasă (pătrund şi eritrocite); mai târziu ea se întăreşte întrucâtva şi capătă toate proprietăţile de membrană lipidică cu transport activ al metaboliţilor. Preparatele farmacologice uşor penetrează această barieră. Unele preparate pot chiar să se concentreze în organismul fătului (digitoxina, izoniazida depăşind de 1,5-2 ori). Alte preparate (antibioticele penicilina, streptomicina, de asemeni, cafeina) se determină în sângele fătului în cantităţi mai mici (50-70%) decât în sângele mamei.

Epiteliul glandelor mamare se comportă ca o membrană lipidică care desparte sângele cu un pH foarte stabil (7,4) de lapte, aciditatea căruia e mai variabilă (pH= 6,5 – 7,0). În aceste condiţii epiteliul este mai permeabil pentru medicamentele bazice care se pot concentra în lapte. De aceea alcaloizii şi alte substanţe medicamentoase cu caracter bazic se administrează mamelor care alăptează copiii cu mare prudenţă.

DISTRIBUIREA MEDICAMENTELOR ÎN ORGANISM

Pe măsura resorbţiei în sînge, substanţele medicamentoase se supun unei distribuţii neuniforme în organe şi ţesuturi, deseori complexe, ce influenţează semificativ intensitatea şi durata acţiunii curative şi toxice.

Distribuirea include:

Transportul în sânge – transportarea medicamentelor de la nivelul capilarelor căii de absorbţie la nivelul capilarelor ţesutului de acţiune.

Difuziunea în ţesuturi – trecerea medicamentelor din compartimentul intravascular în: a) interstiţial prin membrana capilară;

b) intracelular prin membrana celulară.

Distribuirea propriu-zisă – distribuirea în compartimentele hidrice

(intravascular, intercelular, intracelular) şi în ţesuturi (uniformă, selectivă, bifazică).

Fixarea în ţesuturi – stocarea, legarea cu proteinele (plasmatice şi tisulare) şi cu substraturile receptoare.

Transpotul în sânge

Pentru unele substanţe biologic importante există proteine speciale care înfăptuiesc transportul în organele consumatoare (de ex: siderofilina care aprovizionează cu fier măduva).

Cuplarea cu proteine depinde de:

ROLUL FRACŢIILOR LIBERĂ ŞI CUPLATĂ

FRACŢIA ROLUL

LIBERĂ - responsabilă de efectul farmacologic;

-capabilă să penetreze prin membranele şi barierele fiziologice;

-se supune biotransformării;

-se poate elimina mai rapid;

-determină o latenţă mai mică, o potenţă mai mare şi o durată mai scurtă de acţiune.

CUPLATĂ - este inactivă farmacologic;

-reprezintă un “depozit” sanguin (echilibru dinamic cu fracţia liberă);

-are o latenţă şi durată mai mare de acţiune, intensitate mai redusă a efectului;

-se metabolizează (detoxifică) şi se elimină mai lent;

-limitează procesele de difuziune prin membranele şi barierele fiziologice şi distribuţia;

-creşte hidrosolubilitatea preparatelor liposolubile cu consecinţe pozitive;

-poate căpăta proprietăţi antigenice;

-la proporţia de cuplare cu proteinele peste 90% se pot constata interacţiuni medicamentoase.

-capacitatea sîngelui de a lega medicamentele semnificativ scade în patologia ficatului, combustii mari, diferite hipoproteinemii ş.a.

Fracţia liberă difuzează în faza apoasă a organismului.

Distribuirea de mai departe a preparatului depinde de liposolubilitatea şi afinitatea lui tisulară. Substanţele cu liposolubilitate majoră treptat se redistribuie în grăsimile neutrale ale depozitelor adipoase cu circulaţie sanguină lentă, formând rezerva adipoasă. Unele preparate posedă o afinitate chimică selectivă faţă de anumite organe, ţesuturi şi sunt capabile să formeze în ele rezerva tisulară (de ex: concentraţia unor glicozide cardiace in miocard e de 4-10 ori mai mare decât cea plasmatică).

În întregime distribuirea medicamentelor se supune aceloraşi legităţi care au fost marcate mai sus.