Klinfarma / Методич. для врачей / Методич. для врачей / Пробл. фармакотерапии беременных

Проблемы фармакотерапии беременных.

Крымский Государственный медицинский университет

им. С.И. Георгиевского

Коняева Е.И., канд.мед.наук, доцент, зав.курсом клинической фармакологии, региональный представитель фармнадзора ГФЦ МЗ Украины по АР Крым и г.Севастополю.

Встречаются больные,

которым мы можем помочь,

но нет таких, которым мы

не можем навредить.

Артур Блюменфельд

Фармакотерапия, как и другие лечебные мероприятия во время беременности или во время родов, должны быть взвешенными, а при необходимости – решительными. Основанием для этого является соотношение польза/риск, что представляет собой одно из главных направлений доказательной медицины.

По данным многих исследований, около 80% беременных принимают эпизодически или регулярно от 4х до 10ти препаратов. Они потенциально могут оказывать негативное влияние на тонус матки, маточно-плацентарное кровообращение, баланс многих гормональных факторов, которые обеспечивают течение беременности. Однако центральная проблема медикаментозной терапии беременных – это возможное влияние лекарств на плод – тератогенное, эмбриотоксическое и фетотоксическое.

После «талидомидной» трагедии в начале 60-х годов 20-го века в Европе, установления трансплацентарного канцерогенеза (диэтилсильбестрол) в конце 60-х годов, затем – «поведенческого» тератогенеза, связанного с влиянием на плод гормональных препаратов (вначале – синтетических прогестинов, а затем и некоторых глюкокортикостероидов) представления о тератогенезе, в том числе – лекарственном, претерпели существенные изменения.

Если на первых порах лекарственный тератогенез понимали дословно (teratos – урод, genesis – развитие) и связывали со способностью лекарственных средств, применяемых во время беременности, вызывать грубые анатомические аномалии развития, то в последние годы, с накоплением фактического материала, смысл термина значительно расширен, и в настоящее время тератогенами называют вещества, применение которых до или во время беременности вызывает развитие структурных нарушений, метаболическую или физиологическую дисфункцию, изменение психологических или поведенческих реакций у новорожденного в момент его рождения или в постнатальном периоде.

Для практикующих врачей, причем не только акушеров-гинекологов, важное значение имеет оценка степени риска применения во время беременности тех или иных классов лекарственных препаратов. По рекомендации Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) все лекарственные препараты, в зависимости от степени риска и уровня неблагоприятного, прежде всего тератогенного влияния на плод, распределены на 5 групп.

Категория Х – препараты, для которых тератогенное действие доказано в эксперименте и клинике. Риск их применения во время беременности превышает возможную пользу, в связи с чем они категорически противопоказаны беременным.

Категория D – препараты, для которых тератогенное или другое неблагоприятное действие на плод установлено. Их применение во время беременности связано с риском, однако он ниже, чем ожидаемая польза.

Категория С – препараты, для которых тератогенное или эмбриотоксическое действие установлено в эксперименте, но клинические испытания не проводились. Польза применения превышает риск.

Категория В – препараты, для которых тератогенное действие не выявлено в эксперименте, а эмбриотоксическое действие не обнаружено у детей, матери которых принимали данный препарат.

Категория А – препараты, в эксперименте и при контролируемых клинических испытаниях которых, не выявлено какого-либо отрицательного влияния на плод.

Следует подчеркнуть, что после завершения органогенеза, ЛС с высоким риском вызывают функциональные нарушения.

Благодаря системе фармнадзора, которая организована и функционирует в Украине с 2000 года, мы имеем данные об ПД ЛС, в том числе и у беременных женщин.

По состоянию на 10.12.2004г уровень ПД при медицинском использовании ЛС беременными в разных триместрах беременности и во время родов в возрасте от 15ти до 46ти лет в Украине составил 1,32% от 6425 зарегистрированных спонтанных сообщений о нежелательных эффектах лекарств (один случай закончился летально).

В 54,1% ПД вызывали ЛС отечественного производства.

Наиболее часто ПД/ПР возникали при внутривенном и внутримышечном введении (75,1%).

У 94,1% женщин проявления ПД после отмены препарата или соответствующей фармакологической коррекции исчезали без последствий.

Хотя в 80% феноменология их клинических проявлений позволяет отнести их к несерьезным ожидаемым ПД, с точки зрения возможного достаточного влияния на качество жизни женщин, которые еще долго могут находиться в детородном периоде., обстоятельства попадания их в «статистику» не добавляют особого оптимизма. Кроме того, необходимо признать и те обстоятельства, что до ГФЦ МЗ Украины доходит далеко не исчерпывающая информация, а где-то треть того, что мы получаем, невозможно ни обработать, ни учесть.

Другая сторона проблемы.

По системным поражениям доминируют различные формы аллергических поражений (49,4%) – со стороны кожи, анафилактический шок. Треть этих больных – с отягощенным аллергологическим анамнезом. Часть случаев связана с применением таких ЛС, в инструкциях по применению которых есть предупреждения о возможном развитии аллергологических реакций (например препараты витаминов группы В, антибиотики, цефалоспорины), инфузионные растворы (в том числе – реополиглюкин).

Вторая группа системных поражений представлена сердечно-сосудистыми расстройствами – 12,6%, которые вызваны препаратами, в инструкциях к которым в той или иной степени отмечены возможности проявления ПД, четко зафиксированная необходимость осторожного назначения при беременности – атенолол, эуфиллин, дипиридамол и др.

Третья группа проявлений ПД – 9,4% нарушения со стороны ЦНС (среди препаратов фигурируют трамадол, лидокаин и др.) – снова ничего непредвиденного нет, ПД при их применении следовало бы ожидать.

Что касается информации о частоте ПД ЛС у беременных в Крыму, то в 2004г нами получено 9 сообщений, что составляет 3% от общего количества зафиксированных реакций.

ПД на ЛС:

курантил – 2 сообщения

витамин В₁

тотема

цефазолин

гентамицин

гинипрал

окситоцин

экстракт водяного перца.

У трех женщин был отягощен аллергологический анамнез.

При анализе этих сообщений обращает на себя внимание тот факт, что в 6-ти случаях беременные получали 3 и более препаратов одновременно, в 3-х случаях – 6, в 1-м – 8. При этом отмечаются нерациональные комбинации – одновременное парентеральное введение магнезии сульфата и хлористого кальция внутривенно, являющихся антогонистами.

Назначение гентамицина с целью антибиотикотерапии можно расценить как не обоснованное, учитывая высокую токсичность препарата, большое количество устойчивых штаммов микроорганизмов и спектр действия (преимущественно грам(-) флора, отсутствие противоанаэробной активности).

Еще одна чрезвычайно важная проблема применения ЛС у беременных - это их рациональный выбор и дозирование непосредственно перед родами, во время родов и сразу после родов. В момент рождения защитное действие плаценты прекращается, а органы элиминации плода (печень, почки) еще не созрели для эффективного обезвреживания лекарств. В связи с этим в течение 1-1,5 месяца у ребенка резко ослаблена защита от воздействия токсических веществ. Поэтому ЛС, введенные в период родов, оказывают длительное действие на новорожденного, что диктует необходимость соблюдать особую осторожность при выборе препаратов непосредственно перед родами, во время и сразу после родов.

Хочу подчеркнуть, что проблема безопасной фармакотерапии беременных является общей для акушеров-гинекологов и клинических фармакологов. К сожалению, как справедливо отмечает в своих публикациях профессор В. Медведь, существует много противоречий и несогласованностей в инструкциях для медицинского применения ЛС, касающихся беременных, и общепринятыми ВОЗ международными стандартами. Это касается, например, таких препаратов, как метилдофа, клонидин, нифедипин, дипиридамол, атенолол. Мало того, разночтения встречаются и в справочниках, учебниках, руководствах.

Для решения этих проблем необходимы усилия ведущих специалистов в области акушерства и гинекологии и клинической фармакологии. Целесообразно создание соответствующей экспертной комиссии в структуре Государственного фармакологического центра МЗ Украины.