МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА

приводят к развитию индуцированных форм раков. С другой стороны,

наследование инактивирующей мутации в любом из генов-супрессоров опухолей может, опосредовано, приводить к значительному увеличению частоты возникновения мутаций в других онкогенах и антионкогенах, а

значит и к ускорению злокачественной трансформации клетки. Это наследственные формы онкологических заболеваний. Их передача в ряду поколений подчиняется законам Менделя. Для наследственных раков характерен семейный характер, причем в некоторых случаях, хотя и не всегда, локализация опухолей у родственников может быть одинакова (сайт-

специфические раки).

В настоящее время доказано, что некоторые функциональные полиморфные аллели, в частности, в протоонкогенах или в генах ферментов метаболизма канцерогенов являются генетическими факторами риска,

предрасполагающими к развитию опухолей. В этих случаях частоты полиморфных аллелей в выборках больных будут достоверно превышать контрольные уровни, и этот эффект становится особенно очевиден, когда больной подвергается действию канцерогенов. Онкологические заболевания,

ассоциированные с подобными полиморфизмами, формально относятся к классу мультифакториальных болезней, то есть болезней с наследственной предрасположенностью. При этом в семье также может наблюдаться более одного больного, хотя и реже, чем при наследственных формах раков. Кроме того, сходный характер локализации опухолей у родственников в этом случае менее вероятен.

Таким образом, в основе развития любых онкологических заболеваний лежит накопление мутаций в специфических генах, причем это происходит в тех соматических клетках, которые затем вовлекаются в процесс неопластической трансформации. Можно с уверенностью утверждать: «Рак

– это болезнь генов». Для возникновения трансформированного клеточного клона необходимо как минимум 5-9 мутаций в разных онкогенах и антионкогенах. Если учесть скорость мутационных процессов, подобное

накопление мутаций в одной и той же клетке представляется событием маловероятным. Очевидно, что на каком-то из промежуточных этапов трансформации опухолевый клон приобретает способность к ускоренному мутагенезу, то есть свойство «геномной нестабильности».

Итак, молекулярная онкология вошла в ХХI век с достаточно чѐткими представлениями о патогенезе новообразований. Суть молекулярно-

генетических изменений в опухолях сводится к трѐм компонентам: 1)

активирующие мутации в онкогенах; 2) инактивирующие мутации в антионкогенах; 3) геномная нестабильность. При этом спектр генетических нарушений, сопровождающих злокачественную трансформацию клеток,

отличается удивительным разнообразием. Это крупные хромосомные реорганизации, амплификации хромосомных сегментов и отдельных генов,

микроделеции и другие небольшие перестройки, доминантные мутации,

придающие мутантным белкам новые агрессивные свойства, рецессивные инактивирующие мутации, эпигенетические модификации, происходящие как за счет гиперметилирования регуляторных областей генов, так и нарушения эпигенетического контроля их экспрессии, осуществляемого микроРНК.

2. 12.2. Наследственные опухолевые синдромы

Представления о спектре генных наследственных заболеваний человека в конце XX века претерпели кардинальные изменения. Длительное время описания этой группы болезней ограничивались преимущественно детскими системными патологиями, в основе которых лежат дефекты ферментов или структурных белков

Однако на рубеже 80-х и 90-х годов был сделан ряд впечатляющих открытий, убедительно показавших, что самой распространѐнной категорией моногенных заболеваний являются наследственные опухолевые синдромы,

обусловленные присутствием доминантных инактивирующих мутаций в генах супрессоров опухолей. Условно их можно разделить на две группы.

Первую группу составляют хорошо известные генетикам редкие моногенные

болезни, в симптомокомплексе которых часто присутствуют различные новообразования. Опухоли, как правило, не являются главными клиническими проявлениями этих заболеваний. В эту группу, в частности,

могут быть включены факоматозы. Первично такие больные, как правило,

попадают к педиатрам, неврологам и другим специалистам.

Вторая гораздо более многочисленная группа наследственных онкосиндромов это «семейные раки», главными, а в большинстве случаев и единственными клиническими проявлениями которых являются новообразования, причем риск их появления с возрастом достигает 80100%. В дальнейшем мы будем говорить только об этой группе заболеваний.

Оказалось, что «семейные раки» широко распространены среди населения.

Их суммарная частота в различных популяциях достигает 1%, то есть она сопоставима или даже превосходит суммарную частоту всех других наследственных заболеваний. С подобными моногенными заболеваниями преимущественно сталкиваются врачи «взрослого профиля», а не педиатры.

Наследственные онкосиндромы характеризуются особенностями патогенеза,

принципиально отличающими их от других моногенных болезней. Очень важной характеристикой таких заболеваний является то, что в случае правильной и своевременной диагностики они хорошо поддаются профилактическим и лечебным мероприятиям.

Важно подчеркнуть, что до момента возникновения неоплазмы носители мутаций в антионкогенах остаются абсолютно здоровыми,

поэтому клиническая картина заболевания определяется исключительно локализацией и типом прогрессирующей опухоли. Из тех заболеваний,

которые мы упоминали ранее, к семейным онкосиндромам относятся синдром Ли-Фраумени, обусловленный присутствием гетерозиготных зародышевых мутаций в гене TP53; наследственные формы рака молочной железы, развивающегося у носителей гетерозиготных мутаций в генах

BRCA1 или BRCA2; кишечные раки, ассоциированные с наследственными инактивирующими мутациями в генах, кодирующих ферменты репарации.

Основными клинико-генетическими характеристиками наследственных опухолевых синдромов являются (1) доминантный тип наследования, (2)

высокая встречаемость онкологической патологии среди кровных родственников больного, (3) необычно ранний возраст появления неоплазм, (4) множественный и часто рецидивирующий характер опухолей. Все эти особенности легко объяснимы с генетических позиций. Гомозиготные носители мутаций в антионкогенах не описаны или встречаются крайне редко, подобные мутации найдены только в соматических опухолевых клетках. По-видимому, это объясняется высокой функциональной значимостью белковых продуктов антионкогенов, полное отсутствие которых несовместимо с жизнью. Для развития опухоли достаточно гетерозиготного носительства мутации. В этом случае один из гомологов определенного антионкогена уже инактивирован во всех 3 миллиардах клеток нашего организма. Вероятность возникновения в какой-то из этих клеток инактивирующей мутации во втором гомологе антионкогена очень высока. Напомним, что именно этот шаг необходимо для инициации трансформации клетки. При семейных формах рака мутации в антионкогенах не подвержены действию естественного отбора, так как болезнь развивается поздно, и большинство носителей мутации успевают до этого времени оставить потомство. Поэтому в отличие от других аутосомно-доминантных заболеваний при наследственных опухолевых синдромах мутации легко передаются из поколения в поколение и относительно редко возникают de novo. Этим и объясняется высокая частота онкологической патологии среди родственников больного. Ранний дебют, множественность поражения и высокая частота рецидивов, наблюдаемые при наследственных онкосиндромах, также связаны с гораздо более высокой вероятностью полной инактивации антионкогена у гетерозиготных носителей мутации по сравнению с нормой. В частности, больше шансов, что блокировка супрессорного гена произойдѐт в двух независимых клеточных клонах.

Следует оговориться, что при описании этиологии и патогенеза опухолевых синдромов мы сознательно прибегали к существенным упрощениям. На самом деле, их механизмы и особенности клинических проявлений выглядят намного сложнее. Достаточно упомянуть, что в настоящий момент известно не менее 100 «наследственных раков». Если вспомнить, что их суммарная частота составляет 1%, то, в среднем, частота каждого отдельного онкосиндрома равна 1: 10 тысяч.

Все наследственные опухолевые синдромы, безусловно, обладают общими отличительными чертами, которые ставят их в отдельную группу наследственных заболеваний. Во-первых, «семейным ракам» присуще не наследование заболевания как такового, а наследование чрезвычайно высокого риска онкологической патологии. Во-вторых, при данных синдромах отсутствует системность поражения: фенотипический дефект возникает не в органе или ткани, а лишь в одном клеточном клоне – родоначальнике опухоли. Следовательно, для наследственных раков исключительно характерным является существование фенокопий – спорадических неоплазм, которые по своей клинической картине зачастую не отличаются от «наследственных» малигнизаций. В общей структуре онкологической заболеваемости на долю наследственных онкосиндромов приходится 2-5% случаев, в то время как оставшаяся часть неоплазм не связана с наследуемыми мутациями. Эти цифры с учетом суммарной частоты наследственных опухолевых синдромов находятся в соответствии с известной оценкой риска возникновения в течение жизни онкопатологии,

которая для отдельного индивидуума, в среднем, составляет 40%.

Глава 2.13. Врожденные пороки развития

Среди врожденных заболеваний значительный процент составляют пороки развития, представляющие собой стойкие структурные и морфологические дефекты органа или его части, возникающие в периоде внутриутробного развития ребенка и нарушающие функцию пораженного

органа. В соответствии с литературными данными в 2-3% случаев новорожденные имеют различные пороки развития. Не все врожденные пороки развития (ВПР) могут быть диагностированы сразу после рождения,

но большинство из них выявляются в первые годы жизни ребенка. В

результате более поздней диагностики некоторых ВПР частота этой патологии среди детей первого года жизни возрастает до 5-7%. ВПР нервной,

мочеполовой эндокринной систем, органов чувств и т.д. могут быть выявлены еще позже. Таким образом, по подсчетам разных исследователей истинная частота ВПР достигает 7-10%. По мнению известного белорусского генетика академика Г. И. Лазюка врожденными обычно называют пороки, возникшие в период внутриутробного развития плода под влиянием тератогенных или других вредных внешних воздействий. На долю подобной патологии приходится более половины ВПР. В остальных случаях причиной развития ВПР являются структурные нарушения генетического материала в половых клетках родителей, то есть эти ВПР являются наследственными. Деление патологии ребенка на наследственную и врожденную чрезвычайно важно для прогноза заболевания и выработки тактики ведения больного. Это также имеет большое значение для медико-

генетического консультирования семьи в отношении здоровья будущих братьев-сестер (сибсов) и собственного потомства больного.

Внутриутробное развитие будущего ребенка от оплодотворения до рождения исследователи разделяют на два периода: эмбриональный и фетальный или плодный. Эмбриональный (embrion – по греч. зародыш)

период составляет первые 8 недель. Весь остальной период, отсчет которого начинается с 9-й недели гестации, – фетальный (fetus – по лат. плод). Важно отметить, что первые 14-15 дней эмбрионального периода, называемого преэмбриональным или периодом бластогенеза, в оплодотворенной яйцеклетке происходят очень важные морфогенетические процессы,

детерминирующие будущее развитие организма. Происходит активация генов зиготы, начинает осуществляться дифференцировка клеток,

формируются зародышевые листки будущих внутренних органов и внезародышевых тканей амниона, амниотических ножек (будущей

пуповины) и др. Эти две недели являются первым критическим периодом

внутриутробного развития человека – время, при котором крохотный организм в высшей степени чувствителен к различного рода «посторонним» воздействиям. Ответная реакция реализуется по принципу «все или ничего».

Зародыш или погибает, или, благодаря большой репаративной способности,

продолжает развиваться без формирования пороков.

Максимальная чувствительность (ранимость) зародыша наблюдается на 3-8 неделе – второй критический период. В это период продолжается дифференцировка («специализация») клеток и тканей (гистогенез),

происходит закладка и формирован6ие органов. Этот процесс в основном заканчивается к 10-й неделе, когда плод принимает облик человека. ВПР,

такие как дефекты заращения нервной трубки (ДЗНТ), пороки сердца и

сосудистой системы (ВПС), расщелины губы и/или неба и многие другие,

формируются в этом периоде, и потому они называются эмбриопатиями. Из

100 зарегистрированных беременностей в 13 (13%) наблюдаются эмбриопатии у зародыша; в 10% эти беременности завершаются самопроизвольными абортами; 60% замерших беременностей и выкидышей составляют зародыши с хромосомными аномалиями.

ВПР, формирующиеся после 9-й недели гестации и далее в фетальном периоде, называются фетопатиями. В этом периоде возможна гипоплазия

отдельных органов или плода в целом, обусловленная различными

воспалительными процессами, которые могут развиваться, в частности, при наличии у беременной генитальных инфекций. Чаще всего результатом этого процесса будет самопроизвольное прерывание беременности. Но в отдельных случаях беременность продолжится, но при этом у плода произойдет формирование фетопатии.

Структура, частоты и динамика ВПР по данным МГЦ

ВПР чрезвычайно многообразны и многочисленны. Они различаются по этиологии, времени возникновения, локализации, объему поражения,

тяжести и частоте. Наиболее значимыми с клинической точки зрения являются ДЗНТ, ВПС, а также расщелины губы и/или неба. Рассмотрим их более подробно.

2.13.1. Дефекты заращения нервной трубки

Распространение ДЗНТ примерно составляет 1 на 1000

новорожденных. К этому виду ВПР центральной нервной системы относятся анэнцефалия и spina bifida – неполное закрытие позвоночного канала (spina

по лат. ость, хребет; bifidus – по лат. разделенный на двое, расщепленный).

Наиболее тяжелым ДЗНТ является анэнцефалия, при которой не закладывается зачаток будущего головного мозга. У плода отсутствует свод черепа и большая часть головного мозга. Пораженные плоды погибают внутриутробно или в первые часы постнатального развития. К тяжелым ДЗНТ относится энцефалоцеле – черепномозговая грыжа, содержащая оболочки и вещество головного мозга, но не включающая его желудочки.

Самым безобидным дефектом является spina bifida occulta (по лат. occultus скрытый), при которой не происходит срастания одной или нескольких позвоночных дужек и не задействованы оболочки или ткани мозга. Spina bifida occulta относится к врожденным аномалиям позвоночника,

а не к ВПР нервной системы. Скрытую spina bifida в пояснично-крестцовом отделе позвоночника можно рассматривать как вариант нормы, так как ее наличие не отражается на качестве жизни человека и не требует коррекции.

При spina bifida aperta (aperta по лат. открытый) позвоночный канал имеет доступ к внешней среде, и у плода могут формироваться спинно-

мозговые грыжи. В том случае, если в их состав входят только оболочки мозга, они называются менингоцеле, если же и спинной мозг – называются миеломенингоцеле. В спинном мозге, оказавшемся в грыжевом мешке, может скапливаться ликвор. Это приводит к образованию кистозной полости – гидроменингоцеле. Анэнцефалия формируется при сроке гестации 3,3

недели, а spina bifida – 3,7-4 недели. Большинство детей с тяжелыми ДЗНТ погибают в раннем неонатальном возрасте.

Одной из причин ДЗНТ является дефицит фолиевой кислоты в организме женщины. Поэтому рекомендация, принятая в настоящее время во многих странах мира, предписывает женщинам за 2-3 месяца до

обследовании беременной, а так же при выполнении биохимического скрининга во втором триместре беременности. Этот скрининг основан на определении содержания альфафетопротеина в сыворотке крови беременной,

которое увеличено в 3-6 раз при наличии у плода открытой spina bifida.

Наследственных вариантов изолированных ДЗНТ не описано, хотя некоторые синдромы сочетаются с мягкими проявлениями ДЗНТ. К ним относятся, в частности, синдром Кноблоха (редкая аутосомно-рецессивная форма дегенерации сетчатки), диссегментальная дисплазия Сильвермана-

пигментации и дефектами слуха). Последний синдром обусловлен мутациями в гене транскрипционного фактора PAX3. В связи с этим был предпринят

целенаправленный поиск мутаций в гене PAX3 у больных с семейными

формами ДЗНТ. При этом у одного больного с люмбосакральным миеломенингоцеле была выявлена гетерозиготная делеция в гене PAX3.

Однако это единичное наблюдение, имеющее скорее теоретическое, чем практическое значение.

Клинически значимым является тот факт, что присутствие у

беременной женщины полиморфной замены C677T в гене

метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) достоверно коррелирует с более высоким риском развития ДЗНТ у плода. Патогенетической основой для этой ассоциации служит то, что полиморфный аллель 677T способствует повышению уровня гомоцистеина в сыворотке крови, а высокий уровень гомоцистеина, в свою очередь, оказывает повреждающее действие на эндотелиальные ткани, увеличивая их проницаемость.

2.13.2.Врожденные пороки сердца

ВПС относятся к наиболее распространенным ВПР у человека. В

среднем их частота равна 8-12 на 1000 новорожденных. При отсутствии хирургического лечения около 50% детей с пороками сердца умирают в течение первого года и чаще всего в первые недели жизни. В некоторых случаях ВПС являются частью наследственных синдромов. Примерами являются синдром Марфана, при котором у больных часто наблюдается пролапс митрального клапана и аневризма аорты; синдром Ди Джоржди,

сопутствующими клиническими проявлениями которого являются перерыв дуги аорты и общий артериальный ствол; или синдром Вильямса-Бурена, при котором у больных в 50% случаев выявляются надклапанный стеноз аорты и стеноз лѐгочной артерии. Различные ВПС сопровождают многие хромосомные аномалии, как числовые (синдромы Патау, Эдвардса, Дауна),

так и структурные (делеции 4p- – синдром Вольфа-Хишхорна – и 5p- –

синдром «кошачьего крика»). Однако в подавляющем большинстве случаев ВПС относятся к классу мультифакториальных болезней неясного генеза. В

четверти этих случаев у больных выявляются и другие ВПР, однако чаше ВПС сердца является изолированным. Наиболее частыми ВПС являются дефект межжелудочковой перегородки (30% от всех ВПС) и дефект межпредсердной перегородки (5-10%). Вероятность повторного рождения в семье ребенка с ВПС, в среднем, составляет 2-4%. Она возрастает до 6-10%

при наличии в семье двух больных сибсов (табл.14). Частота ВПС повышена и в тех случаях, когда один из родителей имеет подобный порок, особенно когда ВПС присутствует у матери.