Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА

.pdf
Скачиваний:
231
Добавлен:
29.02.2016
Размер:
1.79 Mб
Скачать

этого сцепленного с полом заболевания ведущим симптомом является интеллектуальный дефект различной степени выраженности (IQ 13-75) в

сочетании с поведенческими, лицевыми и соматическими аномалиями. У

большинства больных встречаются психопатические и речевые нарушения в

виде двигательной расторможенности, признаков аутизма, персевераций,

эхолалии. В 10-15% случаев наблюдается судорожный синдром. В

соматическом статусе пациентов с синдромом Мартина-Белл нередко отмечаются долихоцефалия, макроцефалия, выступающий лоб, удлиненное лицо, крупные, выступающие ("оттопыренные") ушные раковины, эпикант,

светлые радужки, нос с клювовидным кончиком, массивный подбородок,

крупные кисти и стопы, гипермобильность суставов, макроорхизм.

Последний признак, особенно четко выявляемый в постпубертатном периоде,

является

высокоинформативным симптомом и

наряду

с

умственной

отсталостью входит в "фенотипическое ядро" синдрома.

 

 

 

Синдром описан в 1943 году Martin J.

и Bell

J.,

его

детальная

характеристика дана J. Cantu и соавт.

в 1976 г.

Наиболее существенным в

изучении

данной проблемы явилось

цитогенетическое

исследование. При

культивировании лимфоцитов больных мужчин в среде,

лишенной фолата,

в них обнаруживаются цитогенетические изменения в виде перетяжек района

27-28 длинного плеча Х-хромосомы. Данный цитогенетический феномен

получил название фрагильности (ломкости) Х-хромосомы и он служит цитогенетическим маркером заболевания – marXq28. Эта аномалия, хотя и в

меньшей степени, выявляется также у женщин – носительниц мутантного

аллеля. Распространенность синдрома Мартина-Белл в общей популяции

составляет

1:2000 среди

лиц мужского

пола, то есть

это вторая по

встречаемости форма умственной отсталости после синдрома Дауна.

Для

синдрома

Мартина-Белл

характерны

варьирующая

экспрессивность, неполная пенетрантность и полудоминантный характер

наследования. Наследственная передача заболевания

не подчиняется

обычным менделевским законам, что необходимо

учитывать при

генетическом консультировании семей. Во-первых, в ряде родословных прослежена передача мутантного аллеля через мужчин, не имеющих выраженных клинических признаков болезни или имеющих очень стертые формы неспецифической умственной отсталости, так называемых,

нормальных трансмиттеров. Они составляют 20% среди мужчин, несущих мутантный аллель в гене FRAXA (иногда его обозначают как FMR1). Во-

вторых, у значительного процента гетерозиготных женщин наблюдается варьирующая степень проявления некоторых симптомов заболевания. Так, у 85% матерей больных детей IQ не превышает 85, причем уровень снижения интеллекта коррелирует с экспрессией цитогенетического маркера заболевания (marXq28). У 40% облигатных гетерозигот наблюдаются типичные лицевые особенности, более выраженные у взрослых, чем у детей,

а также неровные зубы и гипермобильность суставов пальцев. При этом гетерозиготные женщины, получившие мутантный аллель от фенотипически нормального отца-трансмиттера, всегда интеллектуально сохранны. В

первичных культурах лимфоцитов таких женщин отсутствуют клетки с фрагильными сайтами или имеется очень небольшой их процент. В отличие от этого, у больных мальчиков следующего поколения интеллект значительно снижен, и количество лимфоцитов с перетяжками в области

Xq27-28, в среднем, составляет 29%. Третья особенность наследования синдрома Мартина-Белл заключается в геномном импринтинге, следствием которого является антиципация заболевания при прохождении мутантного аллеля через женский гаметогенез. Эти особенности наследования заболевания получили название парадокса Шермана.

Открытие в начале 90-х годов гена, ответственного за синдрома Мартина-Белл (FRAX), и расшифровка молекулярной природы идентифицированных у больных мутаций позволили полностью объяснить парадокс Шермана. Оказалось, что в промоторной области гена FRAX

расположен нестабильный тринуклеотидный повтор CGG. В норме количество этих CGG-триплетов не превышает 40. У больных это число

может увеличиваться до 1000, причем, как правило, увеличение происходит в два этапа. Сначала появляется аллель с числом повторов в диапазоне от 40

до 50 – премутация, который чаще всего и присутствует у нормальных трансмиттеров. При прохождении этого нестабильного повтора через оогенез может происходить дальнейшее достаточно резкое нарастание числа

CGG копий с образованием мутации.

При экспансии CGG-повтора наблюдается различная степень метилирования промотора гена FRAX, что и приводит к снижению уровня его транскрипции. У пациентов с мягкими формами заболевания наблюдается мозаицизм по метилированию промоторной области гена.

Мутантный аллель, по-видимому, неметилирован у нормальных мужчин-

трансмиттеров, метилирован только в неактивной Х-хромосоме у их дочерей и полностью метилирован у большинства больных сыновей этих дочерей. У

некоторых из них наблюдается мозаичная картина по характеру метилирования.

2.8.3.2. Миотоническая дистрофия

Вскоре вслед за тем, как была расшифрована природа молекулярного дефекта при синдроме Мартина-Белл, было показано, что в основе развития миотонической дистрофии лежит другая динамическая мутация – экспансия

CTG-повтора, локализованного в 3'-нетранслируемой области гена DM.

Клиническая картина миотонической дистрофии представляет собой сочетание миотонии, миопатии, сердечно-сосудистых нарушений и эндокринно-вегетативных расстройств. Болезнь дебютирует иногда в детском возрасте, но чаще во втором-третьем десятилетии жизни признаками миотонического спазма и затруднений в разгибании пальцев рук при резких движениях. Течение болезни неуклонно прогрессирующее. На фоне усиливающегося миотонического синдрома развивается мышечная слабость и атрофические проявления, сходные с миопатиями. Первыми слабеют мышцы лица, особенно круговая мышца глаз, века, жевательные мышцы. А

также сгибатели шеи и некоторые мышцы конечностей. Слабость и атрофии

мышц возникают одновременно. На ладонях они приводят к своеобразной

«обезьянней лапе». Глубокие рефлексы постепенно снижаются и в дальнейшем угасают. Типичны наличие катаракты и различная степень интеллектуальной недостаточности. В разных популяциях заболевание встречается с частотой 1 на 8-40 тысяч, наследуется по аутосомно-

доминантному типу. Во многих семьях наблюдается антиципация как по дебюту, так и по тяжести течения. Мужчины болеют в 3 раза чаще, чем женщины.

Ген DM расположен в области 19q13.2-3. CTG-повтор в 3'-

нетранслируемой области гена DM отличается крайней нестабильностью. В

норме число триплетов варьирует в пределах от 5 до 30-37. У больных миотонической дистрофией количество CTG-триплетов значительно больше и составляет не менее 50 при наиболее мягких формах болезни, от 100 до

1000 у пациентов с классическим течением и дебютом во взрослом возрасте,

в то время как при врожденных формах заболевания оно может достигать

3000. Начальным шагом, предрасполагающим к мутационному событию, по-

видимому, является увеличение числа CTG-повторов от 5 до 19-30. Частота этого гетерогенного класса повторов в популяции достигает 10%, и, по-

видимому, эти аллели составляют резерв для повторного мутирования.

Аллели, связанные с относительно небольшими экспансиями обладают высокой мейотической нестабильностью, что и объясняет наблюдаемую антиципацию в семьях. Наиболее вероятным патогенетическим механизмом миотонической дистрофии является локальное нарушение структуры хроматина в области локализации удлиненного CTG-повтора, которое может приводить к инактивации не только гена DM, но и, возможно нескольких других соседних генов. Не исключено, что именно с этим связан высокий плейотропизм заболевания – одновременное вовлечение в патологический процесс нескольких систем.

2.8.3.3. Хорея Гентингтона

Совершенно иной механизм патогенетического действия динамических

мутаций лежит в

основе развития

тяжелых

нейродегенеративных

заболеваний, таких

как хорея Гентингтона или

спиноцеребеллярные

атаксии. В этих случаях причиной заболевания являются относительно небольшие экспансии CAG-повторов, локализованных в кодирующих областях соответствующих генов. Если в норме количество копий CAG-

повтора в зависимости от заболевания не превышает 20, максимум 40, то у больных оно может достигать от 40 до 60, максимум 80 триплетов.

Впервые хорея Гентингтона была описана Гентингтоном в 1872 году,

причем уже тогда было отмечено, что болезнь носит семейный характер и встречается исключительно на восточном побережье одного из британских

островов. Наследуется заболевание по аутосмно-доминантному типу.

Клиника хореи Гентингтона определяется патологическим процессом избирательно поражающим нейроны полосатого тела, обусловливающие двигательные, познавательные и эмоциональные функции. Однако эти структуры не являются единственными, подверженными дегенерации. В

процессе многолетнего прогрессирования заболевания в патологический процесс вовлекается паллидарный отдел экстрапирамидной системы, мелкие клетки коры головного мозга и другие структуры. Первые признаки хореи Гентингтона, возникающие в 30-40-летнем возрасте (возможен и более

ранний дебют в ювенильном возрасте),

проявляются эмоциональной

неустойчивостью,

раздражительностью,

неспособностью

длительно

сосредоточиться на выполняемой работе. Гиперкинезы, составляющие ос-

новное "ядро" клинических проявлений, сначала отмечаются в виде парок-

сизмов. В развернутой стадии болезни становятся постоянными и исчезают только во время сна. Гиперкинез носит характер хореического. Насильст-

венные движения напоминают вначале произвольные сокращения мимической мускулатуры в виде "вскидывания" бровей, зажмуривания глаз,

улыбки. Однако они совершаются без желания больного и постепенно принимают характер внезапных размашистых высокоамплитудных

насильственных движений. Гиперкинез артикуляционной мускулатуры приводит к нарушению речи, которая становится невнятной, отрывистой,

толчкообразной. Гиперкинезы, начинаясь с лица, шеи, верхней части туловища, верхних конечностей постепенно захватывают нижние конечности. В этот период затрудняется передвижение больного. Походка становится танцующей, появляются лишние движения, затрудняющие ходьбу. В гиперкинез вовлекается вся произвольная мускулатура.

Мышечный тонус изменяется, чаще в сторону гипотонии, хотя может оста-

ваться нормальным. Клиническая картина заболевания обязательно включает в себя нарушения со стороны высшей нервной деятельности. Если в начале болезни наблюдаются эмоциональные нарушения, то в дальнейшем появляются признаки нарастающей деменции. Больные становятся легко возбудимыми, раздражительными, а в дальнейшем – агрессивными.

Диагностическое значение имеют данные КТ-исследования,

обнаруживающие атрофические изменения головного мозга, приводящие к развитию заместительной гидроцефалии. Расширяется субарахноидальное пространство, желудочки мозга. МРТ позволяет обнаружить локальные изменения подкорковых структур мозга, а именно атрофию головки хвостатого ядра, которое страдает наиболее значительно при хорее Гентингтона. Постепенно утрачивается интерес к окружающему. Менее злокачественно протекают формы с поздним дебютом (после 60-70 лет).

Наряду с гиперкинетическими проявлениями хореи, описаны акинетико-

ригидные формы. Продолжительность жизни больных с начала заболевания составляет 10-20 лет.

Наибольшая распространенность заболевания - 1:10 000, наблюдается в Восточной Англии, где заболевание было впервые описано. Встречаемость заболевания в большинстве европейских стран составляет 4-7 на 100 000,

частота гетерозиготого носительства – 1:5000. Различия в частотах заболевания объясняются «эффектом основателя». Реконструирована 12-

коленная родословная первой семьи, в которой были описаны больные

хореей Гентингтона. Она насчитывает около 1000 родственников. Примеры подобных семей не являются исключением. Так, в Тасмании наследование болезни Гентингтона прослежено на протяжении 9 поколений.

Реконструированы родословные двух очень больших американских семей,

одна из них негритянского происхождения, предки другой – выходцы из Германии. Отмечаются значительные межсемейные различия по дебюту и тяжести течения заболевания, хотя и внутри семей наблюдается четко выраженный клинический полиморфизм. Пациенты с ювенильными формами чаще наследуют свое заболевание от отца, чем от матери. Показано,

что при наследовании по отцовской линии болезнь дебютирует в более раннем возрасте, протекает тяжелее, в семьях наблюдается антиципация по дебюту и значительно чаще болезнь носит "ригидный", а не "хореический"

характер.

Ген хореи Гентингтона – HD – расположен в области 4p16.3.

Полиморфный тринуклеотидный CAGповтор локализован в первом экзоне гена недалеко от стартового кодона. В таблице представлены значения CAG-

триплетов в гене хореи Гентингтона в норме, у носителей премутации и у больных.

Таблица. 9. Число CAG повторов в гене HD и риск развития хореи Гентингтона

Число повторов

Риск развития заболевания у обследуемого и его детей

 

 

Менее 28

Норма

 

 

 

29

-34

Для обследуемого риска нет, но возможно увеличение

 

 

числа повторов у детей и возникновение болезни

35

- 39

Возможно позднее развитие болезни

 

 

Более 40

Болезнь

 

 

 

Мы уже писали, что CAG-триплет кодирует глютамин, поэтому в белке, кодируемом геном HD, имеется цепочка из последовательно расположенных глютаминов. Болезнь развивается тогда, когда длина этого полиглютаминового трека становится больше допустимой нормы.

Удлиненные полиглютаминовые треки сами по себе или в составе полипептидных цепей способствуют агрегации белков в нейрональных клетках с образованием нерастворимых комплексов. По мере накопления этих белковых агрегатов происходит гибель нейронов по типу апоптоза.

Этот процесс носит медленно прогрессирующий характер. Клинически нейродеградация проявляется тогда, когда погибает около 70% нейронов определенного типа. Дальнейшее развитие заболевания идет очень быстро,

так как в оставшихся 30% нейронах также произошло накопление нерастворимых белковых комплексов, что и приводит к их резкой деградации. Поэтому для всех нейродегенеративных заболеваний,

обусловленных удлинением полиглютаминовых треков, характерны поздний дебют и тяжелое течение, достаточно быстро приводящее к летальному исходу.

Заметим, кстати, что хорея Гентингтона может манифестировать не в

40-50 лет, как это считалось ранее, а уже на 2-3-м десятилетии жизни, а в отдельных случаях намного раньше. Приводим следующее наблюдение,

связанное с хореей Гентингтона. Пробанд Б-на С. (родословная на рис.5), 27

лет, обратилась в Лабораторию пренатальной диагностики наследственных заболеваний ИАГ им. Д. О. Отта РАМН (г. Санкт-Петербург) для уточнения диагноза хореи Гентингтона у своего мужа (Ш-2) 29 лет и прогноза состояния дочери (1У-!) 9 лет. Мать (11-3) отца девочки и бабушка (1-!) по отцовской линии страдают хореей Гентингтона. У мужа пробанда с 25 лет наблюдаются гипкеркинезы дрожательного типа и отставание психического развития. При молекулярно-генетическом исследовании выяснилось, что муж пробанда от здорового отца получил 16 CAG-повторов, а от больной матери - 50. Эти данные четко подтверждают наличие хореи Гентингтона у

мужа пробанда (см. табл. 9). Девочка (1У-1) унаследовала от отца нормальное число CAGповторов - 16, но от матери она получила 33 CAG-

повтора, то есть премутацию. Последнее, к сожалению, не исключает развития заболевания у ее будущих детей, и поэтому при вступлении в брак и беременности ей в обязательном порядке показана пренатальная диагностика хореи Гентингтона. Отметим, что в детском возрасте хорея Гентингтона может протекать в виде эпилептиформноподобных пароксизмов, отставания психического развития и различного типа гиперкинезов. Таким образом, еще совсем недавно считавшаяся геронтологической патологией, хорея Гентингтона может привлекать внимание педиатров. Как мы уже отмечали, заболевание диагностируется пренатально.

2.8.4.Миодистрофия Ландузи-Дежерина как пример заболевания,

обусловленного нарушением эпигенетической регуляции экспрессии генов

Лице-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия Ландузи-Дежерина – третье по частоте наследственное заболевание мышц после миодистрофии Дюшенна и миотонической дистрофии. Его распространенность составляет примерно 2:100000 населения. Тип наследования – аутосомно-доминантный с пенетрантностью, составляющей около 95%. Мутантный локус FSHD1

расположен в дистальном конце длинного плеча хромосомы 4 в области

4q35-qter.

Довольно часто болезнь развивается вследствие возникновения мутации de novo. Примерно в половине этих случаев наблюдается соматический мозаицизм либо у самих больных, либо у их безсимптомных родителей. Причем, среди больных мозаицизм чаще встречается у мужчин,

чем у женщин, однако степень мозаицизма у больных женщин-мозаиков, как правило, оказывается выше, чем у больных мужчин-мозаиков. Риск рождения больных детей у соматических мозаиков, хотя и меньше, чем у гетерозиготных больных, но также повышен. При этом само заболевание у их больных потомков может протекать значительно тяжелее, то есть в этом

случае может наблюдаться антиципация как по дебюту, так и по клиническим проявлениям болезни.

Первые признаки заболевания обычно появляются во второй декаде жизни, хотя возможен и более ранний дебют. Преимущественно поражается мускулатура лица, плечевого пояса и проксимальных отделов верхних конечностей. Характерной чертой является асимметричность поражения.

Слабость мускулатуры лица проявляется неполным смыканием век, которое в начале болезни можно увидеть во время сна. Мимика лица становится бедной. Больной испытывает затруднения при наморщивании лба,

зажмуривании глаз. Слабеет круговая мышца рта. Особый порядок вовлечения мускулатуры плечевого пояса приводит к формированию симптома «крыловидных» лопаток. Раньше других поражаются трапециевидные, ромбовидные и грудные мышцы. Спустя 15-20 лет после дебюта заболевания может развиться слабость мускулатуры тазового пояса и проксимальных отделов нижних конечностей. Течение заболевания относительно благоприятное. Больные в течение долгого времени сохраняют способность к самообслуживанию и трудовой деятельности.

В области 4q35 локализован макросателлитный тандемный высоко полиморфный повтор D4Z4. Каждая копия этого повтора размером в 3.3 кб содержит две гомеобоксные последовательности с внутренними стоп-

кодонами и два известных повторяющихся элемента, часто вовлеченных в контроль «эффекта положения» (см. 1.14). В норме количество копий этого повтора варьирует от 11 до 100 элементов. D4Z4-повтор обладает высокой рекомбиногенностью, и у 3% населения наблюдается соматический мозаицизм по реорганизациям этой области.

У больных лице-лопаточно-плечевой миодистрофией наблюдаются гетерозиготные делеции в области D4Z4-повтора, сокращающие число его копий до 1 - 10, причем размер этих делеций прямо коррелирует с тяжестью заболевания. Дистальнее D4Z4-повтора найден полиморфный сегмент размером около 10 кб, присутствующий в различных популяциях примерно в