МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА

глаз, эпикант, микрогнатия. Одним из диагностических признаков является плач новорожденного, напоминающий кошачье мяуканье, связанный с недоразвитием гортани. В дальнейшем развивается глубокая умственная отсталость, имбецильность или идиотия. Витальный прогноз относительно благоприятный.

Глава 2.4. Моногенные признаки человека

Напомним, что анализ наследования различных признаков человека чаще всего осуществляется с использованием клинико-генеалогического метода. Первое описание аутосомно-доминантного наследования у человека было представлено в 1905 году Фараби. Оно было выполнено на основе анализа обширной родословной семьи, в которой на протяжении 7 поколений наблюдали больных брахидактилией – короткопалостью, обусловленной частичной редукцией фаланг пальцев кистей и стоп. В дальнейшем было показано, что по доминантному типу наследуется темный цвет глаз,

вьющиеся волосы, ямочка на подбородке, близорукость, раннее облысение у мужчин, праворукость, способность свертывать язык в трубочку, белый локон надо лбом и многие другие признаки. По аутосомно-рецессивному признаку наследуются такие признаки, как мягкие прямые волосы, курносый нос, светлые глаза, тонкая кожа, раннее облысение у женщин, леворукость.

2.4.1. Наследование групп крови (системы АВ0, MN, Rh)

Рассмотрим более подробно типы наследования и характер межаллельных взаимодействий на примере групп крови. Всего описано 15

антигенных систем эритроцитов, каждая из которых включает от двух до нескольких десятков антигенов, контролируемых генов с множественными аллелями. Мы опишем только наиболее известные из них - АВ0, MN и Rh.

Система АВ0. Впервые антигенные различия эритроцитов человека были выявлены в 1900 г. К. Ландштейнером. Группы крови системы АВ0 («а», «б», «ноль») контролируются одним аутосомным геном I (от слова изогемагглютиноген) или ABO, расположенным в длинном плече хромосомы

другой группы произойдет агглютинация (слипание) эритроцитов и разовьется гемолитический шок. В тоже время кровь группы 0(I) не содержит эритроцитарных антигенов, и ее можно переливать любым реципиентам вне зависимости от их группы крови. Поэтому люди с группой крови 0(I)

являются «универсальными донорами». При группах крови A(II) и B(III),

каждая из которых встречается примерно у трети населения, в сыворотке крови присутствуют антитела соответственно либо против антигена В, либо против антигена А. Поэтому людям с этими группами крови можно переливать либо кровь той же самой группы, либо кровь группы 0(I). При четвертой группе крови AB(IV) антитела против эритроцитарных антигенов в сыворотке крови не вырабатываются. Этим людям можно переливать кровь любой группы, таким образом, они являются «универсальными реципиентами». Однако их кровь можно переливать людям только с той же самой четвертой группой крови AB(IV). Поскольку знание групповой принадлежности крови человека по системе АВ0 необходимое условие для безопасного переливания крови, мы еще раз в табличной форме представим описанные выше закономерности –табл. 7.

Таблица 7.

Совместимость (+) групп крови по системеАВ0

Группы крови системы MN. Первый случай кодоминантного взаимодействия аллелей у человека был описан для групп крови системы

MN. В этой системе существует три группы M, N и MN. В ходе обширного исследования было показано, что у родителей с одинаковой группой крови M

или N рождаются дети, с таким же фенотипом, как и у родителей. Это значит, что обладатели группы крови M или N могут быть только гомозиготами MM или NN соответственно. Дети с группой MN появляются тогда, когда один из родителей имеет группу крови M, а другой N. В этом случае оба аллеля функционируют вместе, и это проявляется в формировании особого фенотипа MN.

Группы крови системы Rh. Другая система групповых антигенов,

названная системой резус-фактора (Rh), находится под более сложным генетическим контролем. Эта система включает три пары антигенов (D, C/c, E/e), кодируемые двумя тесно сцепленными высоко гомологичными генами,

локализованными в коротком плече хромосомы 1 – RHD и RHCE. По-

видимому, эти два гена произошли в процессе эволюции в результате дупликации от общего предкового гена. Основная роль в Rh-системе принадлежит антигену D, продукту гена RHD. При его наличии на поверхности эритроцитов кровь является резус-положительной. Антигены

C/c и E/e кодируются геном RHCE, и они образуются в результате альтернативного сплайсинга. Резус-отрицательный фенотип формируется при отсутствии антигена D, возникающем при делеции гена RHD. От 0,2% до

1% людей имеют особый «слабый» вариант антигена D, обозначаемый Du.

Причиной появления этого фенотипа являются мутации в гене RHD.

Носители Du-фенотипа также являются резус-отрицательными и им можно переливать только резус-отрицательную кровь. На самом деле генетический контроль групп крови АВ0 и Rh более сложный, так как существует большое число генов, оказывающих модифицирующее влияние на эти системы.

Достаточно сказать, что в настоящее время идентифицировано более 46 Rh-

антигенов. Однако, независимо от подробностей взаимоотношений между этими антигенами, основное правило сохраняется неизменным: резус-

отрицательная принадлежность крови определяется отсутствием или недостаточностью антигена D.

Знание групповой принадлежности по Rh-системе имеет огромное значение для предотвращения резус-конфликта между матерью и плодом,

который может возникнуть во время беременности. Частота людей с резус-

положительной принадлежностью – Rh(+), составляет 85%, остальные 15%

являются резус-отрицательными – Rh(-). Если у резус-отрицательной женщины муж имеет резус-положительную принадлежность, то с высокой вероятностью ребенок окажется резус-положительный, и тогда может возникнуть резус-конфликт между плодом и матерью. В 15% подобных случаев после 7 недели, когда в крови плода появляются зрелые эритроциты,

в крови беременных с Rh(-) могут начать вырабатываться специфические противорезусные антитела. Через плаценту они попадают в кровь плода и в отдельных случаях могут там накапливаться в большом количестве, вызывая агглютинацию эритроцитов и их разрушение. Как правило, первая беременность заканчивается благополучно, мертворождения и выкидыши встречаются редко. Особенно велика вероятность возникновения резус-

конфликта при повторных беременностях Rh(-)-женщины. Во время родов около 1 мл крови плода может попадать в кровоток матери, и после первых родов резус-отрицательная мать будет сенсибилизирована к резус-

положительным антигенам ребенка. Подобная сенсибилизация может происходить и при абортах, хотя и с меньшей вероятностью. При последующих беременностях резус-несовместимым плодом титр анти-Rh-

антител в крови женщины может резко возрасти. Следствием этого процесса может быть разрушение красных кровяных телец плода и формирование у него гемолитической болезни, проявляющейся анемией,

желтухой, отеками и обусловливающей сложные интеллектуальные дефекты,

нарушения слуха и речи, двигательные расстройства. Нередко у новорожденных с гемолитической болезнью, вызванной резус-конфликтом,

развивается тяжелый детский церебральный паралич с эпилептической болезнью и значительным отставанием психического развития.

Степень поражения центральной нервной системы и других органов зависит от уровня непрямого билирубина, поступающего в кровь из разрушенных эритроцитов, и длительности гипербилирубинемии. Этот процесс приводит к токсико-аноксическому поражению мозга – билирубиновой энцефалопатии. Наиболее эффективным средством лечения гемолитической болезни новорожденных является обменное переливание крови в первые сутки жизни (а иногда и внутриутробно), способствующее

удалению продуктов гемолиза и антител матери из крови больного ребенка.

Для профилактики резус-конфликта и гемолитической болезни у плода

проблемы профилактики рождения ребенка с последствиями билирубиновой энцефалопатии в виде тяжелого детского церебрального паралича.

В редких случаях конфликт возникает и по АВ0 системе, но протекает он в значительно более легкой форме, чем при резус-конфликте. Поэтому будущие родители должны знать свою группу крови не только по Rh, но и по АВ0 системе.

Глава 2.5. Аутосомно-доминантные заболевания

При аутосомно-доминантном наследовании гетерозиготное носительство мутации оказывается достаточным для проявления заболевания. При этом мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой. В

количественном отношении доминантных заболеваний больше, чем рецессивных. В отличие от рецессивных доминантные мутации не приводят к полной инактивации функции кодируемого белка. Их эффект обусловлен либо снижением его количества (так называемая гаплонедостаточность),

либо появлением у мутантного белка нового агрессивного свойства.

Вероятность рождения больных детей в браке гетерозиготного носителя доминантной мутации со здоровым супругом составляет 50%. Поэтому аутосомно-доминантные заболевания могут носить семейный характер и передаваться из поколения в поколение, причем среди родственников только со стороны одного из родителей больного. Такой тип передачи заболевания иногда называют наследование «по вертикали». Больные и его родители непременно должны быть проконсультированы врачом-генетиком для уточнения диагноза, выявления членов семьи с риском рождения подобного больного и выработки тактики обследования консультируемых при планировании семьи. Если оба родителя ребенка с доминантным заболеванием оказываются здоровыми, можно предположить, что болезнь развилась вследствие возникновения новой мутации в половых клетках одного из супругов. Отмечено, что около 90% синдромов с аутосомно-

доминантным типом наследования являются следствием мутаций de novo в

половых клетках отцов. В этом случае риск повторного рождения больного ребенка такой же, как в любых других семьях. Исключением из этого правила являются доминантные заболевания с неполным проявлением или неполной пенетрантностью, когда на развитие заболевания дополнительно оказывают влияния какие-то внешние факторы или чаще состояния каких-то других генов. В этих случаях носители доминантной мутации могут быть здоровы, а их дети больны или наоборот. Пенетрантность выше 60%

является высокой степенью повторяемости заболевания в поколениях.

Доминантный ген может обладать разной экспрессивностью, то есть внутри одной семьи картина заболевания может варьировать по степени тяжести и клиническим проявлениям. Напомним, что термины пенетрантность и

экспрессивность в генетическую практику были введены известным отечественным генетиком Н. В.Тимофеевым-Ресовским. Об этом крупном ученом генетике и интереснейшем человеке петербургский писатель Даниил Гранин написал повесть «Зубр».

Доминантные мутации в гомозиготном состоянии у больных встречаются редко, и, как правило, они ассоциированы с более тяжелой клиникой. Так, при гетерозиготном носительстве доминантной мутации в гене рецептора липопротеинов низкой плотности у больных семейной гиперхолестеринемией ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда развиваются в возрасте 30-40 лет, тогда как при гомозиготном носительстве – в первой декаде жизни. Другим примером являются доминантные мутации в гене спектрина B, которые в гетерозиготном состоянии проявляются в виде относительно доброкачественного эллиптоцитоза, тогда как в гомозиготном состоянии идентифицированы у больных с тяжелой неонатальной формой гемолитической анемии. При доминантном типе наследования не происходит накопления мутаций в популяции, так как больные часто не оставляют потомства в силу тяжести своего состояния. Многие доминантные заболевания проявляются в достаточно позднем возрасте.

В конце прошлого века было показано, что самыми распространѐнными аутосомно-доминантными заболеваниями являются наследственные опухолевые синдромы, о которых более подробно мы будем говорить в дальнейшем. Отметим только, что их суммарная частота в различных популяциях достигает 1%, причем чаще всего обусловливающие их мутации передаются из поколения в поколение, а не возникают de novo.

2.5.1. Наследственные дисплазии соединительной ткани

Наследственные дисплазии соединительной ткани – это гетерогенная группа моногенных болезней, обусловленных присутствием мутаций в генах белков внеклеточного матрикса или ферментов их биосинтеза, а также в генах, участвующих в регуляции морфогенеза соединительной ткани.

Многие из этих заболеваний наследуются по аутосомно-доминантному типу.

Для большинства из них характерен выраженный плейотропизм, то есть вовлечение в патологический процесс нескольких систем, тканей или органов.

Ведущая роль в поддержании структурной целостности различных соединительных тканей человека принадлежит коллагенам, мажорному семейству близкородственных внеклеточных матриксных белков. Коллагены составляют более 30% общей массы белков тела млекопитающих, причѐм около 40% находится в коже, примерно 50% - в тканях скелета и 10% - в

строме внутренних органов. Открытие около 40 коллагеновых генов и расшифровка их молекулярной природы создали предпосылки для изучения молекулярных основ этиологии и патогенеза наследственных коллагенопатий

– гетерогенной группы из более чем 70 моногенных заболеваний,

обусловленных генетическими нарушениями структуры коллагенов.

Наиболее известным генетическим вариантом наследственной дисплазии соединительной ткани является синдром Марфана. Долгое время предполагали, что это заболевание обусловлено мутациями в одном из коллагеновых генов. Однако оказалось, что при синдроме Марфана первичным биохимическим дефектом является нарушение структуры фибриллина 1 – белка микрофибриллярных волокон внеклеточного матрикса,

выполняющего в большинстве соединительных тканей архитектурные функции. Главными регуляторами морфогенеза многих тканей являются трансформируюшие (Tgfβ) и фибробластные (Fgf) факторы роста, их антогонисты и рецепторы, а также транскрипционные факторы. Мутации в генах, кодирующих эти группы белков и специфически экспрессирующихся в соединительной ткани, также приводят к различным вариантам наследственной дисплазии соединительной ткани. Остановимся более подробно на перечисленных выше группах болезней.

2.5.1.1. Наследственные коллагенопатии

В настоящее время известно 27 различных типов коллагеновых белков. Каждый из них состоит из трех равномерно скрученных полипептидных альфа-цепей, образующих структуру, подобную трехгранному шнуру. Разные типы коллагенов могут быть образованы либо тремя одинаковыми альфа-цепями, либо двумя или тремя различными полипептидами в соотношении 2:1 или 1:1:1 соответственно.

Каждая альфа-цепь кодируется собственным геном, так что разнообразие коллагеновых генов больше, чем разнообразие соответствующих белков.

Биосинтез зрелых коллагенов сопровождается необычно большим числом посттрансляционных модификаций, так что на одной молекуле проколлагеновой полипептидной цепи осуществляется более 120 реакций. В

этих превращениях принимают участие более 14 различных ферментов. Все зрелые коллагеновые белки способны к образованию крупных супрамолекулярных агрегатов. На рис. 36. показаны основные этапы биосинтеза коллагена.

Рисунок 36. Этапы биосинтеза коллагена

Любая альфа-цепь содержит коллагеновой домен, на всем протяжении которого за исключением короткого C-терминального участка каждая

X и Y - аминокислоты не-Gly типа. Различные коллагеновые альфа цепи различаются по количеству и протяженности (Gly-X-Y)-мотивов в

аминокислоту, будут сопровождаться локальными нарушениями структуры