МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА
.pdfтройной спирали и дезорганизацией более крупных агрегатов коллагена. К
тяжелым последствиям также приводят мутации, нарушающие структуру С-
концевого участка адьфа-цепи, так как образование триплекса по типу
«застежки-молнии» начинается именно с этого участка молекулы. Кроме того, именно в этой области локализованы сайты взаимодействия коллагена более чем с 50 другими белками. Патологический процесс оказывается менее
тяжелым, если в результате мутации альфа-цепь полностью утрачивает способность участвовать в формировании зрелых коллагеновых молекул.
Это мутации, сопровождающиеся преждевременной терминацией
трансляции или затрагивающие N-концевые районы альфа-цепи коллагена.
При этом в образовании триплексной структуры принимают участие только
нормальные полипептиды, мутантные альфа-цепи в нее не входят |
и |
вскоре после синтеза подвергаются внутриклеточному протеолизу. |
В |
результате снижается скорость синтеза зрелых коллагеновых молекул, но их структура сохраняется нормальной, и они не утрачивают способность к образованию упорядоченных супрамолекулярных агрегатов. Однако это
происходит с более низкой скоростью, что и может привести к
количественным нарушениям на уровне коллагеновых структур.
Доминантный характер заболеваний, обусловленных нарушением структуры коллагеновых молекул, объясняется тем, что присутствие, наряду с мутантными, нормальных альфа-цепей не предотвращает образования дефектов в фибриллах или других надмолекулярных комплексах коллагена.
В этой связи можно подчеркнуть, что заболевания, вызванные нарушением биосинтеза коллагеновых молекул и связанные с присутствием мутаций в генах соответствующих ферментов, наследуются по рецессивному типу.
Коллагены I, II и III типов |
являются мажорными и составляют более |
90% всех коллагенновых белков. |
Они способны формировать крупные |
высоко организованные фибриллы, в которых отдельные молекулы коллагена располагаются четырехступенчатыми уступами. Остальные коллагеновые белки относятся к классу нефибриллярных коллагенов,
формирующих мелкие фибриллы, либо листовидные мембранные образования.
Коллаген I типа экспрессируется повсеместно, но особенно обильно
представлен в костной системе, сухожилиях и коже. Коллаген II типа
является мажорным хрящевым коллагеном. Он также составляет основу стекловидного тела. Кроме того, в хрящевой ткани экспрессируются минорные коллагены IX, X, XI и XII типов. Эмбриональный мажорный коллаген III типа является основным компонентом стенок сосудов и
кишечника. В базальных мембранах присутствует коллаген IV типа. V
коллаген образует каркас внутри фибрилл мажорных коллагенов. Коллаген
VI типа участвует во взаимодействии между фибриллами мажорных коллагенов и другими структурными компонентами внеклеточного матрикса.
Коллагены VII и XVII типов присутствуют в эпидермальных кератиноцитах и являются компонентами кожных опорных фибрилл. Коллагены VIII и XVIII типов найдены в эндотелии сосудов и роговице, они участвуют в
регуляции неоваскуляризации и образовании мембраны Десцемета.
Остальные коллагены ассоциируются с мажорными коллагенами I и II типов,
способствуя их взаимодействию с другими белками внеклеточного матрикса.
Очевидно, что структурные дефекты коллагенов могут сопровождаться тяжелыми повреждениями соединительной ткани. В настоящее время мутации, ассоциированные с различными нозологическими формами
наследственных коллагенопатий, найдены в 25 коллагеновых генах,
участвующих в синтезе 13 различных типов коллагенов. Клинические
проявления этих заболеваний хорошо коррелируют с характером экспрессии различных типов коллагенов и с исполняемыми ими функциями.
Так, доминантные мутации в двух генах мажорного фибриллярного коллагена I типа (COL1A1 и COL1A2) найдены у больных с различными
формами несовершенного остеогенеза – наиболее |
распространенного |
||
наследственного |
заболевания |
соединительной |
ткани. Частота этого |
заболевания составляет 1:10000 |
новорожденных |
и 1:1000 среди |
ортопедических больных. Клиническая картина несовершенного остеогенеза характеризуется повышенной ломкостью костей и патологическими изменениями ряда других тканей, богатых коллагеном I типа, таких как кожа, связки, хрящи, фасции, склеры, зубы, ткани среднего и внутреннего уха. При несовершенном остеогенезе наблюдается чрезвычайно высокий клинический полиморфизм. В соответствии с современной классификацией выделяют четыре клинические формы заболевания, наиболее тяжелая из которых форма II заканчивается летальным исходом в период внутриутробного развития плода или вскоре после рождения. Более мягко протекает форма I, при которой множественные переломы костей дебютируют в 4-6 декаде жизни, хотя в
50% случаев они сопровождаются потерей слуха. Оказалось, что при тяжелой форме несовершенного остеогенеза II типа преобладающими являются миссенс-мутации Gly-типа и С-концевые мутации, в то время как при относительно легкой форме заболевания I типа таких мутаций практически не обнаруживается, а присутствуют миссенс-мутации неGly-
типа и N-концевые мутации.
Совершенно иная клиническая картина наблюдается при мутациях в генах хрящевых коллагенов. Мы уже писали о том, что различные мутации в гене мажорного коллагена II типа (COL2A1) могут приводить к 13
нозологически самостоятельным аллельным вариантам заболеваний – табл. 8. Среди них ведущее место занимают тяжелые хондродисплазии (7
вариантов), а также слабо выраженные хондродисплазии (2 варианта), при которых основным симптомом заболевания может быть остеоартроз или аваскулярный некроз головки бедра. Некоторые мутации в гене COL2A1
приводят к клинике эпифизарных дисплазий (3 варианта), которые могут сочетаться с офтальмопатией, дефектами органа слуха, черепно-лицевыми и другими аномалиями. Среди них синдром Стиклера 1 типа. Мутации в гене
COL2A1 найдены также у больных с одним из генетических вариантов изолированной офтальмопатии. Таким образом, для заболеваний,
обусловленных мутациями в гене мажорного хрящевого коллагена II типа,
характерен огромный клинический полиморфизм. Частично это объясняется типом мутации, и тяжелые варианты заболевания в большей степени ассоциированы с заменами глицина или С-концевыми мутациями. Однако различия в клинических проявлениях мутаций зависят также и от того,
какая функция коллагена при этом нарушена и в каких хрящевых тканях эта функция наиболее значима.
Таблица 8. Краткая характеристика заболеваний, обусловленных мутациями в гене COL2A1 мажорного хрящевого коллагена II типа
Нозологическая форма |
Основные клинические критерии |
|
диагностики |
|
|
Спондилоэпифизарная |
нанизм, укорочение туловища, расширение |
дисплазия |
зон эпифизов, задержка окостенения тел |
|
позвонков, бедренных костей, coxа vara. |
Спондилометафизарная |
нанизм, укорочение туловища, расширение |
дисплазия Струдвика |
зон эпифизов, метафизов, сколиоз, |
|
килевидная деформация грудины |
Танатоформная дисплазия |
карликовость за счѐт укорочения |
|
конечностей, микромелия, узкая грудная |
|
клетка, короткие рѐбра, широкие кости таза |
|
и длинные трубчатые кости |
Ахондрогенез, II; |
укорочение конечностей, туловища, шеи, |
гипохондрогенез |
макроцефалия, внутриутробная гибель плода |
Дисплазия Книста, |
выраженный нанизм, короткое туловище, |
метатропная карликовость, |
ризомелия, тугоподвижность суставов, |
тип II |
расширение и остеопороз метафизов, |
|
миопия, плоское лицо |
Платиспондилическая |
|
скелетная дисплазия |
|
|
|
Спондилопериферическая |
|
дисплазия |
|
|
|
Остеоартроз |
остеоартроз, невыраженная хондродисплазия |
|
или спондилоэпифизарная дисплазия |
Аваскулярный некроз головки |
аваскулярный некроз головки бедра |
бедра |
|
Эпифизарная дисплазия, |
нанизм, расширение эпифизов, миопия, |
множественная, с миопией и |
кондуктивная тугоухость |
кондуктивной тугоухостью |
|
Синдром Стиклера, тип 1, |
дегенеративные изменения в суставах, |
артроофтальмопатия |
прогрессирующая миопия, пролапс |
|
митрального клапана, черепно-лицевые |
|
аномалии |
Витреоретинопатия с |
дегенерация стекловидного тела и сетчатки, |
эпифизарной дисплазией |
эпифизарная дисплазия фаланг |
фаланг |
|
Витреоретинальная |
дегенерация стекловидного тела, решѐтчатая |
дегенерация, |
дегенерация сетчатки, |
Вагнера синдром |
ранняя катаракта |
Сходный спектр клинических проявлений характерен для наследственных коллагенопатй, обусловленных присутствием доминантных мутаций в генах минорных хрящевых коллагенов – табл. 9. Так, мутации в любом их трех генов коллагена IX типа найдены у больных с различными формами множественной эпифизарной дисплазии, хотя некоторые из них вызывают болезнь межпозвоночных дисков, характеризующуюся присутствием множественных межпозвоночных грыж поясничного отдела позвоночника. Мутации в генах коллагена X типа приводят к клинике двух тяжелых метафизарных дисплазий. А мутации в генах коллагена XI типа обнаруживаются у таких пациентов, у которых тяжелые хондродисплазии или артропатии сочетаются с выраженными дефектами слуха и другими врожденными пороками развития. Среди них синдромы Стиклера 2 и 3
типов. Коллаген XI типа играет важную роль в формировании и передаче слухового сигнала, поэтому неудивительно, что нарушения слуха присутствуют при всех формах этих заболеваний, и некоторые мутации в гене COL11A2 найдены у больных с одной из доминантных форм несиндромальной нейросенсорной тугоухости.
Таблица 9. Краткая характеристика заболеваний, обусловленных мутациями в генах минорных хрящевых коллагенов IX, X и XI типов
Нозологическая форма, |
Основные клинические критерии |
ген |
диагностики |
|
|
Эпифизарная дисплазия, |
переразгибание, остеоратриты коле-нных |
множественная, доминантная, |
суставов, нарушение походки, грыжи |
|
Шморля, остеофиты грудопоясничной |
COL9A1 |
области позвоночника |
Эпифизарная дисплазия, |
переразгибание коленных суставов с |
множественная, тип 2, |
развитием хронической артропатии, |
|
задержка роста, Х-образная деформация |
|
нижних конечностей, множественная |
COL9A2 |
эпифизарная дисплазия |
Эпифизарная дисплазия, |
ранние артропатии коленных суставов, |
множественная, тип 3, |
нарушение походки, миотонический |
COL9A3 |
синдром |
Болезнь межпозвоночных |
множественные межпозвоночные грыжи |
дисков, |
поясничного отдела позвоночника |
COL9A2, COL9A3 |
|
Метафизарная |
метафизарный дизостоз, искривление |
хондродисплазия Шмида, |
конечностей, coxa vara |
COL10A1 |
|
Спондилометафизарная |
укорочение туловища, расширение |
дисплазия, |
метафизов |
COL10A1 |
|
Отоспондилометаэпифизарная |
гипоплазия средней части лица, расщелина |
дисплазия, |
нѐба, микрогнатия, сенсоневральная |
|
тугоухость, и спондилоэпиметафизарная |
COL11A2 |
дисплазия; прогрессирующий остеоартроз |
Синдром Вейсенбахера- |
микрогения, глоссоптоз, расщелена нѐба, |
Цвеймюллера, |
фетальная хондродисплазия, |
|
сенсоневральная тугоухость, глазные |
COL11A2 |
аномалии, тенденция к снижению роста |
Синдром Стиклера, тип 2, |
неспецифическая артропатия, марфаноидный |
артроофтальмопатия, |
фенотип, миопия, гипоплазия средней части |
COL11A1 |
лица, расщелина нѐба |
Синдром Маршалла, |
окулярный гипертелоризм, седловидный нос, |
|
дефекты слуха, тяжѐлая миопия, врождѐнная |
|
катаракта, эктодермальная дисплазия, |
COL11A1 |
задержка речевого развития |
Синдром Стиклера, тип 3, |
«мягкая» артропатия, нарушение слуха, |
артроофтальмопатия, |
тяжѐлая миопия, дегенерация сетчатки, |
|
гипоплазия средней части лица, расщелина |
COL11A2 |
нѐба |
Мутации в гене COL3A1 эмбрионального коллагена III типа, обильно представленного в стенках сосудов и кишечника, присутствуют у больных с
IV-м «артериальным» типом синдрома Элерса-Данло. Классические варианты этого синдрома I и II типа обусловлены генетическими дефектами коллагена V. Основными клиническими проявлениями синдрома Элерса-
Данло являются гиперрастяжимость кожи, гипермобильность и вывихи суставов, скелетные деформации, варикозное расширение вен,
пролабирование клапанов сердца. |
«Артериальный» тип |
заболевания |
|
является наиболее тяжелым, так как сопровождается |
геморрагическим |
||
синдромом, при котором возможны |
разрывы артерий и перфорации |
||
внутренних органов. При |
VII |
типе синдрома |
Элерса-Данло, |
характеризующимся сверх гиперрастяжимостью и лѐгкой ранимостью кожи,
выраженной гипермобильностью суставов, нанизмом и скелетными
дисплазиями, найдены специфические мутации в генах COL1A1 и COL1A2
коллагена I типа. Все идентифицированные у больных мутации затрагивают сайт узнавания для одной из протеаз, участвующих в процессинга коллагена
I, а именно в удалении N-концевого пропептида. Остальные варианты синдрома Элерса-Данло наследуются по аутосомно-рецессивному типу, так как большинство из них обусловлено мутациями в генах ферментов биосинтеза коллагена.
Генетические дефекты базального коллагена IV типа приводят к синдрому Альпорта, для которого характерно сочетание нефропатии с дефектами слуха. Однако различные варианты этого синдрома наследуются по Х-сцепленному или аутосомно-рецессивному типу, поэтому мы не будем на них подробно останавливаться..
Доминантные мутации в трех генах коллагена VI типа приводят к развитию двух нозологически самостоятельных аллельных форм врожденной миопатии, сочетающейся с контрактурами суставов. Это миопатия Бетлема и миодистрофия Ульриха. Клиническими проявлениями первого заболевания являются врожденная мышечная гипотония, медленно
прогрессирующая атрофия мышц, множественные контрактуры суставов.
При миодистрофии Ульриха дополнительно наблюдаются кривошея,
дисплазия тазобедренных суставов.
Мутации в генах коллагенов VII и XVII типов, присутствующих в
эпидермальных кератиноцитах и кожных опорных фибриллах, найдены у
больных с различными формами буллезного эпидермолиза. В настоящее
время описано 8 аллельных вариантов заболеваний, вызванных мутациями в
гене COL7A1. 7 из них – это тяжелые дистрофические формы буллезного
эпидермолиза. Они могут проявляться с рождения или в первые недели
жизни в виде субэпидермальных отслаивающихся пузырей или высыпаний
на туловище, лице, конечностях, слизистых полости рта, бронхиолах,
коньюктиве и роговице. В некоторых случаях возможна ранняя гибели
ребѐнка. В то же время описан относительно доброкачественный вариант
преходящего буллѐзного дермолизиса новорожденных, также обусловленный мутациями в гене COL7A1. Различные аллельные варианты
буллезного эпидермолиза могут наследоваться как по аутосомно-
доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типу. Мутации в гене
COL17A1 приводят к двум аллельным более доброкачественным вариантам
атрофического буллезного эпидермолиза, один из которых наследуется по аутосомно-доминантному, а другой – по аутосомно-рецессивному типу.
Мы уже писали об офтальмопатиях, обусловленных мутациями в генах хрящевых коллагенов. Два аллельных варианта дистрофии роговицы глаза,
одна из которых с прогрессирующим течением сопровождается
эндотелиальным отѐком, а другая носит название |
полиморфной задней, |
|
ассоциированы с мутациями в гене |
COL8A1 |
коллагена VIII типа. |
Рецессивные мутации в гене коллагена |
XVIII типа найдены у пациентов с |
синдромом Кноблоха – витреоретинальной дегенерацией с отслоением сетчатки.
Тугоухость часто входит в структуру наследственных коллагенопатий,
обусловленных мутациям в генах коллагегнов I, II, IV и XI типов,
участвующих в передаче слухового сигнала. Вообще разнообразие наследственных форм тугоухости очень велико. В настоящее время идентифицировано более 30 генов, мутации в которых приводят к различным дефектам слуха. При этом кондуктивная тугоухость чаще наследуется по аутосомно-доминантному типу, в то время как сенсоневральная – по аутосомно-рецессивному. Описаны также Х-
сцепленные и митохондриальные формы наследственной тугоухости.
Сопутствующими симптомами многих вариантов наследственных коллагенопатий и в первую очередь синдрома Элерса-Данло, а также буллѐзного эпидермолиза являются дистрофия ногтей, несовершенный дентиногенез, парадонтоз. Один из генетических вариантов изолированной дистрофии ногтей обусловлен мутациями в гене коллагена VII типа. Пролапс митрального и других клапанов сердца – входит в структуру синдрома Стиклера и классических форм синдрома Элерса-Данло. Все перечисленные выше заболевания, за исключением некоторых форм буллезного эпидермолиза наследуются по аутосомно-доминантному типу.
2.5.1.2. Синдром Марфана
Синдром Марфана впервые был описан в 1896 году французским педиатром А. Б. Марфаном. Поэтому мы остановимся на нем более подробно. Синдром Марфана относится к наследственным дисплазиям соединительной ткани. При этом наблюдается одновременное поражение трех систем: опорно-двигательной, сердечно-сосудистой и органа зрения.
Характерными клиническими проявлениями синдрома Марфана являются высокий рост, арахнодактилия (длинные, тонкие, «паукообразные» пальцы рук), гиперподвижность суставов, подвывих хрусталика и миопия,
поражение крупных сосудов (аневризма аорты), порок сердца (пролапс митрального клапана). Каждый из этих симптомов может отличаться по степени тяжести и сочетаемости друг с другом у отдельных членов семьи.
Для болезни Марфана характерны выраженный плейотропизм, варьирующая экспрессивность и высокая пенетрантность. Диагноз синдрома Марфана,
ставится при наличии минимум пяти симптомов – аневризма аорты, вывих хрусталика, арахнодактилия, деформация грудины, кифосколиоз. При этом имеет место увеличение (в два раза и более) выведения с мочой глюкозоаминогликанов и их фракций. Особенно резко возрастает почечная экскреция хондроитин-4-6-сульфатов и в меньшей степени – гиалуроновой кислоты и гепаран-сульфата. В моче больных определяется также повышенное содержание (в два и более раз) аминокислоты оксипролина.
Популяционная частота составляет 1:25000. Причиной развития заболевания являются гетерозиготные мутации в гене фибриллина 1 – белка внеклеточного матрикса, выполняющего в большинстве соединительных тканей архитектурные функции. Ген фибриллина картирован в области
15q21.1, и в настоящее время в нем идентифицировано более 550 мутаций.
Эти мутации обладают широким спектром клинических проявлений от изолированной эктопии хрусталика с мягкими скелетными проявлениями марфаноидного типа до тяжелых неонатальных форм синдрома Марфана,
заканчивающихся летальным исходом в течение первых двух лет жизни.
Подавляющее большинство мутаций в гене фибриллина 1 диагностировано у больных с классическим вариантом синдрома Марфана. Молекулярно-
генетическая диагностика болезни Марфана как в пренатальном, так и в постнатальном периоде, хотя принципиально возможна, но осложняется тем обстоятельством, что подавляющее большинство мутаций в гене фибриллина уникальны, то есть описаны только у одного больного или в одной семье.
По утверждению американских врачей президент США Авраам Линкольм (1809-1865) и некоторые его родственники страдали болезнью Марфана. На рис. 36 представлена родословная президента, составленная по публикации В. П. Еркова «Знаменитый случай синдрома Марфана у Линкольна».
Рисунок 36. Знаменитый случай синдрома Марфана в семье А. Линкольна