МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА

Аутосомные формы миодистрофии Эмери-Дрейфуса обусловлены мутациями в гене LMNA, кодирующим два белка ядерной ламины,

образующихся в результате альтернативного сплайсинга – ламины A и C.

Оба эти белка, относящийся к классу промежуточных филамент ядерной ламины, взаимодействуют с эмерином. При этом они настолько полифункциональны, что различные мутации в кодирующем их гене LMNA

приводят к широкому спектру аллельных заболеваний, включающих, наряду

смышечными дистрофиями, различные варианты липодистрофии,

полинейропатии, мандибулоакральной дисплазии и целую серию прогерических синдромов – табл. 11.

Кардиомиопатия дилатационная, с миопатией квадрицепсов

Саркомерные миопатии. Хорошо известная клиницистам немалиновая или нитчатая миопатия, характеризующаяся присутствием в мышечных клетках нитеобразных патологических фибриллярных образований,

представляет собой генетически гетерогенную группу заболеваний,

обусловленных дефектами основных структурных белков тонких и толстых нитей саркомера, таких как небулин, тропомиозин, α-актин и тропонин.

Нередко немалиновая или нитчатая миопатия диагностируется благодаря ряду дизэмбриогенетических внешних признаков, таких как удлиненный лицевой череп, низко расположенные ушные раковины, готическое нѐбо,

гипоплазия нижней челюсти, деформация грудной клетки по типу «куриной» и позвоночника по типу кифосколиоза. Мышечная слабость, более выраженная в проксимальных отделах конечностей, и гипотония проявляются с первых месяцев жизни. Характерны амимия, симптом

«запрокидывания» головы при попытке поднять ребенка. Выражены симптомы «свободных» надплечий, «треножника» и др. Дети начинают ходить с полутора лет, не могут бегать, прыгать. В дальнейшем больные остаются инвалидами, но способность к самостоятельному передвижению сохраняется. Отчетливо преобладает слабость в руках. Глубокие рефлексы снижены и в течение жизни могут угасать. Течение заболевания относительно стационарное.

Огромный по своим размерам саркомерный белок небулин составляет около 3-4% микрофибриллярного белка. Наряду с актином и титином он является интегральным компонентом тонких филамент поперечно-полосатых мышц. Множество изрформ небулина, образующихся в результате альтернативного сплайсинга гена NEB, определяют молекулярное разнообразие Z-дисков саркомера. Мутации в гене NEB, сопровождающиеся сдвигом рамки считывания и образованием укороченного белка,

идентифицированы у больных с относительно мягкой аутосомно-

рецессивной формой немалиновой миопатии. Тяжелая аутосомно-

доминантная форма заболевания, часто заканчивающаяся летальным исходом в младенческом или раннем детском возрасте, обусловлена присутствием гетерозиготных миссенс-мутаций в гене α-актина (ACNA1).

Более мягкие аутосомно-доминантные генетические варианты немалиновой миопатии обусловлены мутациями в генах тропомиозина 2 и 3 (TPM2 и TPM1) и тропонина T1 (TNNT1) соответственно. Тропомиозин 2 является основным белковым компонентом толстых филамент саркомера, а

тропомиозин 3 – это главный белковый компонент латеральных Z-дисков.

Тропонин T1 является членом Ca+-зависимых комплексов,

взаимодействующих с тропомиозиновым димером саркомера. Таким образом, все генетические варианты немалиновой миопатии входят в группу саркомерных миопатий – табл.12.

К этой же группе относятся аутосомно-доминантная (1А) и две аутосомно-рецессивные (2J и 2G) формы конечностно-поясной миодистрофии, обусловленные наследственными дефектами в генах миотилина (TTID), титина (TTN) и телетонина (TCAP) соответственно.

Миотилин и титин – это гигантские белки саркомера, содержащие многочисленные Ig-подобные домены и выполняющие не только структурную, но и регуляторную роль. Они управляют образованием ансамблей саркомеров. Миотилин в комплексе с альфа-актинином ассоциирован с актиновыми филаментами. Титин или коннектин занимает половину саркомера между Z- и M-слоями и играет сигнальную роль в ориентации небулина. Телетонин – это небольшой белок, располагающийся в Z-дисках саркомера. Он служит субстратом для титина.

Неожиданным в свое время оказалось обнаружение при мягкой форме аутосомно-рецессивной конечностно-поясной миодистрофии 2А не структурного, а энзиматического дефекта в специфической мышечной протеазе - калпаине-3. Предполагалась возможность участия этой протеазы в

деградации или дестабилизации структурных компонентов цитоскелета,

внеклеточного матрикса или дистрофинового комплекса. Оказалось, что одним из субстратов для калпаина-3 служит титин, причем идентифицируемые у некоторых больных мутации в гене CAPN3 часто затрагивают высоко-консервативный сайт взаимодействия калпаина-3 с

титином. Калпаиновая миодистрофия 2А, которую более привычно

называют формой Эрба-Ротта, является у нас в стране наиболее частой среди конечностно-поясных миодистрофий.

В таблице 12 представлена биохимическая классификация

саркомерных миопатий.

Таблица 12

Биохимическая классификация саркомерных миопатий

TTID; миотилин

Миотилинопатия; TTID; миотилин

При целом ряде миопатий причиной дистрофических процессов является накопление в цитоплазме и/или в ядрах мышечных клеток гистологических включений, молекулярные механизмы формирования которых могут быть совершенно различными. Так, при немалиновой миопатии причиной образования в мышечных клетках нитеобразных фибриллярных структур является латеральная экспансия Z-дисков.

Определенные гистологические аномалии характерны для пациентов с

болезнью центрального стержня и миотубулярной миопатией. В обоих случаях дефектными оказываются белки, участвующие в контроле дифференцировки мышечных волокон. Нерастворимые цитоплазматические и ядерные включения в мышечных клетках характерны и для других форм миопатий, дебютирующих в гораздо более позднем возрасте. Примерами являются десминовая миопатия, миопатия с инклюзионными тельцами и

локальная окулофарингеальная миопатия.

Наследственные дефекты различных мышечных ферментов являются причиной развития относительно доброкачественных метаболических миопатий, таких как мышечный гликогеноз – болезнь Мак-Ардла, миопатия напряжения и другие. В предыдущей главе мы уже рассматривали митохондриальные миопатии.

2.9.2.Наследственные кардиомиопатии

Однако особое значение в кардиологической практике имеет ранняя

диагностика тех наследственных болезней, которые, часто, не имея выраженных клинических проявлений в молодом возрасте, могут явиться причиной внезапной смерти при повышенных эмоциональных или физических нагрузках. Прежде всего, это моногенные формы гипертрофической и дилатационной кардиомиопатии. Каждое из этих заболеваний характеризуется высокой генетической гетерогенностью и

выраженным клиническим полиморфизмом. В связи с идентификацией в последние годы большого числа генов, ассоциированных с наследственными кардиомиопатиями, произошел огромный прогресс в понимании молекулярных механизмов их этиологии и патогенеза. Появилась возможность систематизации этих болезней не только на базе их клинических проявлений, но и на биохимической основе. Разнообразие моногенных кардиомиопатий очень велико, однако их клиническая классификация достаточно проста. Они делятся на две основные формы – гипертрофическую и дилатационную. Генетических вариантов кардиомиопатий гораздо больше. В настоящее время идентифицированы гены для 13 наследственных форм гипертрофической кардиомиопатии и 21

формы дилатационной кардиомиопатии, причем 5 из них аллельны некоторым генетическим вариантам гипертрофической кардиомиопатии.

2.9.2.1. Гипертрофическая кардиомиопатия

Первичными проявлениями гипертрофической кардиомиопатии являются пресистолический ритм галлопа и признаки гипертрофии левого желудочка на электрокардиограмме (ЭКГ). Прогрессирующая обструкция оттока крови из полости левого желудочка может привести к трепетанию предсердий и остановке сердца. Выделяют четыре морфологических типа заболевания: гипертрофия (I) переднего или (II) заднего сегмента межжелудочковой перегородки, с (III) прилегающей частью стенки левого желудочка, (IV) переднее-латерального отдела стенки или апикальной части желудочка. По некоторым оценкам ежегодный риск внезапной смерти у больных гипертрофической кардиомиопатией составляет 4-6%. Основной причиной летального исхода является тахикардия или фибрилляция желудочков. В качестве факторов, увеличивающих риск острых кардиоваскулярных осложнений при гипертрофической кардиомиопатии,

выделяют семейную историю внезапной смерти, рекуррентные обмороки,

выявляемую при мониторировании тахикардию желудочков, гипертрофию

левого желудочка (более чем на 3 см) и падение давления при физических нагрузках.

В 45% случаев гипертрофическая кардиомиопатия носит идиопатический характер. Моногенные формы заболевания, представленные в таблице 12, наследуются, главным образом, по аутосомно-доминантному типу.

Таблица 12 Моногенные формы гипертрофической кардиомиопатии

Не менее шести наследственных форм заболевания обусловлены мутациями в генах тяжелых и легких цепей миозина, а также миозин-

связывающего белка С. У позвоночных миозины состоят из двух тяжелых цепей с м. в. около 200 кД и четырех легких цепей с м. в. около 20кД.

Тяжелые цепи подразделяются на альфа- и бетатипы, легкие цепи – на регуляторные или фосфорилируемые (MLC2-типа) и щелочные или нефосфорилируемые (типа MLC1 и MLC3). Все типы тяжелых и легких цепей миозинов представлены в виде изоформ, избирательно экспрессирующихся в специфических тканях.

Наиболее частой является гипертрофическая кардиомиопатия 1 типа, и

почти в половине этих случаев у больных обнаруживаются гетерозиготные мутации в структурном гене тяжелой цепи кардиального бета-миозина -

MYH7. Ген MYH7 активно экспрессируется в сердечной и скелетных мышцах в позднем эмбриогенезе, а у взрослых – в ответ на физические стрессы или под воздействием тиреоидного гормона. Показано, что характер мутаций влияет на риск кардиоваскулярных осложнений и продолжительность жизни пациентов. Так, у больных с миссенс-мутацией

V606M продолжительность жизни сохраняется в пределах нормы, тогда как около половины пациентов с мутацией R453C погибают в возрасте до 40 лет.

При одной из форм гипертрофической кардиомиопатии, получившей название дигенной, одновременно были выявлены мутации в генах MYH7 и MYLK2 - кардиальной пептид-киназы, участвующей в фосфорилировании

легкой регуляторной цепи миозина Мутации в гене тяжелой цепи кардиального альфа-миозина MYH6, преимущественно экспрессирующегося

у взрослых, обнаружены у больных гипертрофической кардиомиопатией,

дебютирующей в позднем возрасте. Аллельным вариантом заболевания является одна из наиболее частых форм врожденного порока сердца – перегородочный септальный дефект. У пациентов с необычной формой гипертрофической кардиомиопатии, затрагивающей среднюю часть левого желудочка, найдены гетерозиготные миссенс-мутации в генах легких цепей кардиально-скелетного миозина – MYL2 и MYL3.

Апикальная гипертрофическая кардиомиопатия 4 типа (японская),

характеризующаяся гигантской негативной Т-волной на ЭКГ и локализованной в апексе гипертрофией левого желудочка, связана с присутствием мутаций в гене миозин-связывающего белка С - MYBPC3. Этот белок занимает поперечное положение в А-дисках кардиальных саркамеров,

связывая тяжелые цепи миозина в толстых филаментах и титин в эластических волокнах. Фосфорилирование миозин-связывающего белка С

оказывает модулирующее влияние на функцию сокращения.

Не менее пяти других генетических вариантов гипертрофической кардиомиопатии ассоциированы с мутациями в генах структурных белков саркомера - титина (TTN), тропомиозина 1 (TPM1), тропонинов T2 (TNNT2 ) и

I (TNNI3), а также α-актина (ACTC). В предыдущем параграфе мы уже давали краткую характеристику белков, кодируемых этими генами, так как мутации в этих генах обнаруживаются при различных формах миопатий.

Однако в отличие от миопатий, при кардиомиопатиях мутации, как правило,

затрагивают кардио-специфические домены соответствующих белков.

Идентифицированы также две митохондриальные формы гипертрофической кардиомиопатии, обусловленные мутациями в генах тРНК.

2.9.2.2. Дилатационная кардиомиопатия

Дилатационная кардиомиопатия, характеризующаяся дилатацией сердца и снижением систолической функции, представляет собой

гетерогенную группу заболеваний, включающую как наследственные, так и

приобретенные варианты. Заболевание протекает настолько тяжело, что часто служит первичным показанием для трансплантации сердца. Частота дилатационной кардиомиопатии, в среднем, составляет 3-4 случая на 10 000

населения. Болезнь может развиться вследствие перенесенных миокардитов,

нарушения функции коронарных артерий, некоторых системных заболеваний, действия сердечных токсинов. Энтеровирусы, в частности вирусы Коксаки, также способны индуцировать дилатационную кардиомиопатию. Около половины всех случаев заболевания это

составляют от 20% до 25%. Чаще всего, моногенные формы заболевания

наследуются по аутосомно-доминантному типу с неполной

пенетрантностью, зависящей от возраста. В более редких случаях наблюдается Х-сцепленный характер наследования. Описаны также очень редкие аутосомно-рецессивные варианты. Моногенные формы дилатационной кардиомиопатии характеризуются ранним дебютом, обычно во второй-третьей декаде жизни, и тяжелым течением, часто заканчивающимся внезапным летальным исходом. Наиболее тяжелыми являются врожденные и детские формы болезни.

Разнообразие генетических вариантов дилатационной кардиомиопатии более велико по сравнению с гипертрофической кардиомиопатией.

Некоторые варианты дилатационной и гипертрофической кардиомиопатии аллельны друг другу. Это относится, в частности, к тяжелой форме дилатационной кардиомиопатии 1S, часто сопровождающейся сердечной недостаточностью с тромбозом коронарных артерий и внезапной смертью,

обусловленной специфическими мутациями в гене MYH7. У некоторых пациентов с дилатационной кардиомиопатией найдены мутации в гене кардиального миозин-связывающего белка С. Мутации в гене титина чаще приводят к клинике не гипертрофической, а дилатационной кардиомиопатии