МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА

проведения инвазивной ПД хромосомных болезней являются следующие: (1)

возраст беременной 35 лет и старше; (2) наличие при предыдущей

беременности ребенка (или плода) с хромосомной болезнью; (3) наличие у

кого-либо из супругов или их родственников сбалансированных

хромосомных перестроек; (4) наличие в предыдущей беременности ребенка

(или плода) с множественными ВПР, у таких плодов более чем в 13%

случаев встречаются хромосомные аномалии; (5) наличие ультразвуковых маркеров хромосомных болезней у плода; (6) риск у плода хромосомной патологии, в первую очередь болезни Дауна 0,5% и выше по результатам исследования маркерных сывороточных белков в крови матери; (7)

применение женщиной или ее супругом фармакологических препаратов цитостатического действия или курсов рентгенотерапии незадолго до наступления беременности.

2.16.2. Пренатальная диагностика моногенных болезней

Многие моногенные заболевания относятся к классу тяжелых неизлечимых болезней, и потому предотвращение рождения больных детей с использованием ПД является единственным методом их профилактики. Если в семье уже имеется больной с моногенной патологией, то чаще всего при всех последующих беременностях будет сохраняться высокий риск повторного рождения больного ребенка. Этот риск определяется типом наследования заболевания и рассчитывается врачом-генетиком. Многие доминантные заболевания развиваются только у взрослых и даже на 4-5-ом десятилетии жизни. В этих случаях вопрос о необходимости проведения ПД не является однозначным и в значительной степени зависит от тяжести течения патологии и сроков ее дебюта.

Основным универсальным методом ПД моногенных заболеваний является молекулярно-генетическое тестирование или ДНК-диагностика мутаций у плода. Перед проведением ПД необходимо обследование каждого из родителей, а также больного ребенка в семье (если он имеется) с целью молекулярной идентификации мутаций и определения возможности и

условий проведения ПД. Для проведения ДНК-диагностики достаточно получения от 1 до 5 мл венозной крови от каждого из обследуемых членов семьи. Подобный анализ лучше всего проводить до наступления беременности с тем, чтобы оптимизировать конкретную тактику инвазивной ПД. После этого семья может планировать свою беременность. Заметим, что при некоторых наследственных заболеваниях, таких, в первую очередь, как муковисцидоз и фенилкетонурия, в качестве материала для молекулярной идентификации мутаций у больного и его родителей могут быть использованы высушенные на фильтровальной бумаге пятна крови. В

настоящее время у нас в стране проводится ПД более 60 наследственных заболеваний (табл. 15, гл. 2.14).

Глава 2.17. Молекулярная диагностика инфекций

Глава 2.18. Геномная дактилоскопия

Глава 2.19. Лечение больных с врожденной и наследственной патологией

Методы лечения наследственных заболеваний очень разнообразны. В

большинстве своем они носят симптоматический характер, при этом никогда или очень редко удается добиться полного излечения больного. Однако основной принцип, которым должен руководствоваться врач, заключается в том, что нет ни одного больного, которого заведомо не нужно лечить, Нет ни одной семьи с наследственной патологией, членам которой не удается, хотя бы в небольшой степени, облегчить страдания. Причем, это касается как самого больного, так и его ближайших родственников, в первую очередь,

родителей. Мы неоднократно вспоминали нашего выдающегося медицинского и клинического генетика академика Сергея Николаевича Давиденкова. Сошлемся на него и сейчас: «Может быть сформулировано общее правило, звучащее на первый взгляд парадоксально: хотя эти болезни и не удается излечить, но, тем не менее, мы их лечить непременно обязаны» -

С.Н. Давиденков, 1957. Речь идет о наследственно обусловленной патологии,

в том числе и о хромосомных синдромах.

Проблемы профилактики и/или лечения больных с врожденной и наследственной патологией обсуждались нами практически после каждого описания нозологической формы или в конце соответствующих глав.

Вместе с тем, мы сочли необходимым в отдельной главе суммировать общие подходы, используемые при лечении этих заболеваний.

К сожалению, до настоящего времени находятся люди с врачебным дипломом, которые крайне скептически относятся к лечению больных с наследственной патологией и коррекции генетически обусловленных состояний. Однако в самых безнадежных случаях у врача должны найтись оптимистические слова и рекомендации для облегчения состояния самого больного и его близких. Не можем не отметить, что число результативно курируемых больных с наследственной патологией увеличивается с каждым годом.

Помимо индивидуальных рекомендаций по подготовке супругов к зачатию (проведение медико-генетического обследования, консультаций эндокриноголога, уролога, гинеколога и т.д.) существуют общепринятые для всех советы, способствующие снижению числа рождения детей с наследственной или врожденной патологией. К ним, в частности, относится рекомендация по применению женщиной препаратов фолиевой кислоты за

2-3 месяца до начала и в первом триместре беременности. Эта нехитрая процедура в ряде случаев может предотвратить формирование некоторых врожденных пороков у плода. Повторим, что к фолатзависимым дефектам относятся ДЗНТ, врожденные пороки сердца, редукции конечностей.

Разработан комплекс профилактических препаратов аналогичного действия,

рекомендуемый для приема мужьям за несколько месяцев до планируемой беременности супруги.

2.19.1. Симптоматическое лечение

При всех наследственных и врожденных заболеваниях, независимо от

заболевания, но может снизить скорость его прогрессирования, значительно облегчить состояние больного, отодвинуть или даже предотвратить развитие инвалидизирующих осложнений. При этом могут быть использованы самые разнообразные методы терапии – медикаментозные, хирургические,

физиотерапевтические и др. Результаты симптоматического лечения,

обычно, не очень продолжительны, требуется многократное повторение лечебных процедур, причем их эффективность со временем снижается. Тем не менее, не следует отказываться от подобного лечения, и пока пациент жив,

нужно стараться делать все возможное для облегчения страданий самого больного и его близких.

Набор методов симптоматического лечения может быть очень широким от использования болеутоляющих и противовоспалительных средств при гемоартрозах и других наследственных болезнях с выраженными болевыми и воспалительными синдромами;

противосудорожных препаратов при наличии эпилептической болезни и эпилептиоформных пароксизмах; препаратов нооторопного действия при умственной отсталости; препаратов, улучшающих процессы тканевого дыхания при митохондриальных болезнях и прогрессирующих мышечных дистрофиях и т. д., до хирургической коррекции врожденных пороков развития, гидроцефалии, контрактур суставов, сопровождающих некоторые формы миопатии и метаболической артропатии, и многих других тяжелых врожденных и наследственных заболеваний.

В последнее время все больше входит в практику трансплантация органов и тканей как метод лечения наследственных заболеваний. Ее успех зависит от решения двух основных проблем трансплантологии – наличия органа для пересадки и преодоление реакции иммунологического отторжения. Пересадки костного мозга используются при липидозах,

серповидно-клеточной анемии, болезни Гоше, анемии Фанкони;

трансплантации печени – при болезни Гоше, гепатолентикулярной дегенерации, болезни Нимана-Пика; пересадки почки – при первичном

амилоидозе и семейном поликистозе; сердца и легких – при муковисцидозе и др. Сообщается об успешной аллотрансплантации поджелудочной железы при сахарном диабете. Нет сомнения в том, что эта методология в сочетании с терапевтическим клонированием различных органов и тканей имеет большие перспективы и в дальнейшем будет широко использоваться для лечения не только наследственных заболеваний, но и многих других хронических болезней, которые в настоящее время считаются неизлечимыми.

Арсенал средств неспецифического, но высоко лечебного действия увеличивается с каждым днем. У мужчин с синдромом Клейнфелтера при наличии мешающей ему гинекомастии производят удаление молочных желез. Жене супруга с синдромом Клейнфелтера для расширения семьи может быть применено экстракорпоральное оплодотворение с использованием донорской спермы. Многие женщины, мужья которых страдают бесплодием, прибегают к этому способу деторождения.

При синдроме Шерешевского-Тернера применяются гормональная терапия для стимуляции роста и при необходимости препараты ноотропного действия. У отдельных женщин с этим синдромом при мозаичных вариантах и наличии гениталий (возможно, гипопластичных) используются методы новых репродуктивных технологий. Благодаря этому женщины с синдромом Шерешевского-Тернера становятся мамами.

До настоящего времени считалось, что при синдроме Дауна никакие вмешательства не изменяют психический статус больного. Однако, при хорошем внимательном отношении к ребенку с синдромом Дауна со стороны окружающих, первым делом мамы и папы, степень умственной неполноценности можно уменьшить и добиться оптимального снижения ограниченных возможностей больного в семье. Длительное применение упражнений по развитию мелкой моторики пальцами рук, регулярные занятия с логопедом-дефектологом, разработанные для конкретного ребенка физкультурные упражнения по улучшению координации и увеличению

мышечной силы – все эти элементы воспитания должны присутствовать в семье, имеющей ребенка с синдромом Дауна. Наряду с этим, желательно применение препаратов нооторопного действия, фолатов, витаминотераприя и т.д. В этих случаях можно добиться не только оптимального контакта с ребенком в семье, но и его адаптации в обществе. Кроме того, у больных синдромом Дауна нередко наблюдаются врожденные пороки: атрезия желчновыводящих путей, порок сердца, лейкоз и др. Указанные заболевания на сегодняшнем уровне медицины поддаются коррекции.

Мы были свидетелями посещения французскими детьми с синдромом Дауна музея королевского дворца в Версале, конечно, в сопровождении специалистов по работе с подобными детьми. Надеемся, недалеко время, когда будут заказывать экскурсии для русских детей с синдромом Дауна в Эрмитаже. Умственно неполноценные дети, в том числе с синдромом Дауна из специализированного интерната № 4 (г. Павловск, Санкт-Петербург) в результате проводимой с ними работы настолько активны, что привозят домой медали всех достоинств со специальных олимпийских игр, завоеванных по гимнастике, конному спорту и др.

2.19.2. Патогенетическое лечение

Патогенетическое лечение наследственных болезней направлено на коррекцию биохимических и физиологических процессов, нарушение работы которых связано с дефектом или полным отсутствием мутантного белка. В настоящее время этот метод лечения наиболее эффективен для наследственных болезней обмена. Необходимой предпосылкой для разработки методов патогенетического лечения является знание первичного биохимического дефекта, функций, выполняемых мутантным белком в различных тканях организма и характера повреждения этих функций у больного. Важно знать, обусловлено ли развитие патологического процесса накоплением токсических концентраций промежуточного метаболита или отсутствием конечного продукта метаболических превращений. Связаны ли

патологические нарушения с изменением активности мутантного белка или появлением у него нового агрессивного свойства.

Самым простым методом патогенетического лечения является диетотерапия. Но она эффективна лишь в тех случаях, когда патологический процесс определяется накоплением токсических промежуточных метаболитов, а субстрат для первично дефектной метаболической цепи поступает в организм с пищей. В этом случае диетотерапия направлена на ограничение или полное прекращения поступления в организм продуктов,

превращение которых нарушено в результате ферментативного блока.

Примерами таких заболеваний является фенилкетонурия и галактоземия, при которых назначение в первые недели жизни больного ребенка диеты, не содержащей фенилаланина и лактозы соответственно, предотвращает развитие тяжелых клинических проявлений.

В тех случаях, когда субстрат для патологической метаболической цепи не поступает с пищей, а синтезируется в организме, проводится заместительная терапия, направленная на повышение активности дефектного фермента. Это может достигаться различными терапевтическими средствами: введением лекарственных препаратов, стимулирующих выработку ферментов, введением коферментов, введением чистого фермента. Первые два метода являются малоэффективными, хотя и применяются при лечении некоторых наследственных заболеваний.

Например, при гомоцистинурии в качестве кофактора используют пиридоксин, при метилмалоновой ацидемии – кобаламин, при недостаточности СоА-дегидрогеназ – рибофлавин. Пиридоксин может быть рекомендован при пиридоксинзависимых судорогах, витамин Д – при фосфатдиабете и препараты карнитина – при системной недостаточности карнитина, причем эти назначения могут быть сделаны уже врачом поликлинического уровня.

Наиболее эффективным способом терапевтической коррекции наследственных энзимопатий является введение недостающего фермента в

те клетки больного, которые в наибольшей степени в нем нуждаются.

Основными проблемами, возникающими при этом способе введения являются: получение в достаточном количестве чистого фермента,

преодоление реакции иммунологического отторжения при введении этого фермента в организм больного и обеспечение его доставки в нужные типы клеток. Наибольшие успехи в разработке подобных схем заместительной терапии достигнуты при лечении лизосомных болезней накопления – аутосомно-рецессивных заболеваний, обусловленных мутациями в генах ферментных систем лизосом. Особенно большого успеха удалось достичь при лечении с помощью клеточной ферментопатии болезни Гоше.

Своевременно начатое лечение и постоянный прием больными β-

глюкозидазы (препараты церезим или церезидаза) предотвращает развитие болезни и инвалидизацию больных, способствуя их оптимальной адаптации в обществе. Нам известны случаи, когда больные болезнью Гоше, многие годы получая церезидазу, практически не ощущали своей болезни и имели лишь относительно небольшие ограничения в жизни. Хорошие результаты получены при заместительной ферментотерапии некоторых других лизосомных болезней и мукополисахаридозов, особенно в тех случаях, когда они не сопровождаются тяжелыми неврологическими аномалиями. До сих пор не удалось создать ферментативные препараты, успешно проникающие через гематоэнцефалический барьер и влияющие на метаболические процессы в нейронах мозга. Противоположный подход используется при лечении наследственных болезней, обусловленных повышением ферментативной активности мутантного белка. Примером может служить лечение падагры и синдрома Леша-Нихана аллопуринолом, подавляющим активность ксантиноксидазы.

Один из способов лечения наследственных заболеваний, патогенез которых обусловлен, главным образом, накоплением в различных органах и тканях больного токсических соединений, основан на использовании препаратов, которые способны связывать эти соединения и выводить их из

организма. Удовлетворение получает врач при лечении больных гепатолентикулярной дегенерацией (болезни Вильсона-Коновалова)

препаратами D-пеницилламина и цинка. D-пеницилламин содержит сульфгидрильные группы, образующие комплексы с тяжелыми металлами, в

том числе с медью. Напомним, что патогенез заболевания в значительной степени определяется медной интоксикацией. Препараты цинка ограничивают поступление меди с пищей, так как цинк находится в конкурентных взаимоотношениях с медью и препятствует ее всасыванию в тонком кишечнике. При комплексной терапии больных в преклинической стадии возможно полностью предотвратить развитие инвалидизирующей патологии, а в неврологической стадии – приостановить его. Практически

90% больных поддаются коррекции.

При заболеваниях, обусловленных дефицитом конечного продукта патологической метаболической цепи, лечение направлено на возмещение недостающего продукта. Такой подход наиболее эффективен при гормон-

дефицитных состояниях. Примером является лечение врожденного гипотиреоза тироксином, своевременное назначение которого полностью предотвращает развитие клинических симптомов. Уместно также вспомнить лечение стероидными гормонами адреногенитального синдрома и лечение различных вариантов нанизма (в первую очередь, гипофизарных) гормоном роста.

Положительные результаты мы видим у больных проксимальной спинальной мышечной атрофией (СМА) при применении комплексного лечения с обязательным использованием вальпроевой кислоты и элькара.

Это связано с особенностями структуры хромосомного локуса, содержащего ген SMN1, и присутствием в нем псевдогена SMN2, активация которого с помощью вальпроевой кислоты и обеспечивает успех лечения. Заметный эффект наступает у детей со вторым типом СМА, у которых в большей степени сохранена подвижность в нижних конечностях, а также при форме Кугельберга-Веландер. Меньший эффект наблюдается у детей с первым

типом заболевания – болезнью Верднига-Гоффмана. Больным СМА обязательно показано наблюдение ортопеда с целью оказания своевременной ортопедической помощи для предотвращения или коррекции деформаций в крупных суставах и позвоночнике – изготовления ортезов

(туторов, ортопедической обуви, корсета), проведения хирургических ортопедических операций по ликвидации контрактур в суставах и искривлению позвоночника. Работа по разработке схемы лечения больных СМА с применением вальпроевой кислоты продолжается.

Внастоящее время не считается летальной гемофилия. С разработкой

иувеличением областей применения в гематологии различных кровезаменителей и препаратов, способствующих повышению свертываемости крови, больные гемофилией получают результативную медицинскую помощь. Однако не можем и здесь не отметить, что женщина,

несущая мутацию в гене гемофилии, а потому сохраняющая при каждой беременности 50%-ый риск рождения больного сына, имеет право на пренатальную диагностику заболевания. В дальнейшем именно за ней и ее мужем сохраняется приоритетное право на решение, касающееся тактики ведения беременности.

Еще 30 лет назад мы не предполагали, что будем иметь возможность более 35 лет наблюдать до сих пор вполне дееспособную и самодостаточную больную гепатолентикулярной дегенерацией (57 лет); больная 25 лет с фенилкетонурией, выявленная нами в результате неонатального скрининга, в

скором времени станет полноценной мамой; а юноша с синдромом Дауна будет способен стать равноценным исполнителем одной из ведущих ролей в художественном фильме.

Все эти достижения, безусловно, связаны с прогрессом медицинской генетики и других областей науки. В отдельных случаях реализация этих достижений связана с колоссальнейшим трудом, терпением и неуклонной настойчивостью самих больных. Очень большое значение в результативности лечения, даже при наличии самых целебных лекарств,