МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА

Консультация специалиста по вопросам генетики нужна членам семьи,

в которой есть или были больные с тяжелыми инвалидизирующими заболеваниями центральной нервной, опорно-двигательной и других систем организма, хромосомными или моногенными заболеваниями, врожденными пороками развития. Сказанное справедливо и в тех случаях, когда при предыдущих беременностях у плода были выявлены различные дефекты развития, которые, возможно, и стали причиной спонтанного или индуцированного аборта.

Предположение о возможности у ребенка наследственного заболевания, то есть генетически обусловленного нарушения углеводного,

жирового или водно-солевого обмена, вероятности наличия хромосомной болезни является основанием для обращения за помощью к врачу-генетику.

Наличие малых генетических аномалий (дизморфий, дисгенетических стигм),

врожденная умственная отсталость, рецидивирующие пневмопатии,

поражения кожи в сочетании с эпилептиформными пароксизмами и отставанием психического развития, сочетание врожденного порока сердца с поражением опорно-двигательного аппарата, детский аутизм – может быть основанием для исключения наследственно обусловленной патологии.

По мнению Г. Р. Мутовина особенно значимыми показаниями для обращения к врачу-генетику и проведения лабораторной диагностики на первом году жизни ребенка является задержка психомоторного и физического развития в сочетании с: (1) прогредиентным течением и эпилептическими припадками в первые месяцы жизни; (2) рвотой,

дегидратацией, желтухой, мышечной гипотонией, нарушением дыхания,

судорогами, летаргией, комой, асцитом; (3) необычным цветом и запахом мочи и/или тела; (4) диареей, не связанной с экзогенными причинами; (5)

гепатомегалией и/или спленомегалией неясного генеза. Выявленные при лабораторном исследовании метаболический ацидоз; алкалоз; присутствие в моче сахара, белка, ацетона; лейкоцитопения и/или тромбоцитопения;

нарушения иммунологических показателей являются дополнительными указаниями на возможность наследственного заболевания.

В последующие годы жизни ребенка значимыми показаниями являются: (1) прогредиентное течение умственной отсталости и неврологической симптоматики после периода нормального развития; (2)

умственная отсталость в сочетании с задержкой физического развития,

черепно-лицевым дисморфизмом, дефектами органов зрения и слуха,

дистрофией ногтей, волос и зубов, гепато- и/или спленомегалией,

эпилептическими припадками, интоксикацией, летаргией, комой, привычной рвотой, диареей, алалией, дизлексией; (3) скелетная дисплазия, умственная отсталость и мышечная гипотрофия неясной этиологии, нефролитиаз.

Настораживающим симптомом являются непереносимость отдельных продуктов питания, проявляющаяся анорексией, диареей, задержкой развития.

Основанием для обращения к врачу-генетику является наличие среди братьев-сестер похожей по симптомам болезни. В частности, это относится к клинике детского церебрального паралича, так как примерно в 3% случаев у таких больных выявляются моногенные мутации.

Показанием для консультации врача-генетика является бесплодие супругов, два и более выкидышей или замершие беременности в первом ее триместре, так как примерно в 2-3% случаев в основе этих состояний лежат генетические нарушения у кого-либо из супругов, в частности, носительство сбалансированных хромосомных перестроек. Зарегистрированное носительство хромосомных аномалий у кого-либо из супругов так же является основанием для консультации врачом-генетиком. Все беременные в возрасте 35 лет и старше при первом же обращении к врачу по поводу беременности должны быть направлены в медико-генетический кабинет

(отделение, центр). Известно, что в этом возрасте риск рождения больного синдромом Дауна и другими хромосомными болезнями значительно выше,

чем у беременных до 35 лет.

2.14.4.Организация медико-генетической службы

Внастоящее время медицинская генетика должна иметь такое же значение среди медицинских дисциплин, какое имеют акушерство и гинекология, педиатрия, хирургия, онкология и т.д. Проблемы профилактики, ранней диагностики и терапии практически всех заболеваний человека не могут быть решены без развитой специализированной медико-

генетической службы.

Первым прообразом медицинской генетической службы в России можно считать Бюро по евгенике при Комитете по изучению естественных производительных сил в России РАН, открытие в марте 1921 года в Санкт-

Петербурге (тогда Петрограде). Руководителем Бюро был заведующий кафедрой генетики Петроградского университета профессор Ю. А.

Филипченко (1882-1930). Бюро ставило перед собой следующие задачи:

1.«Изучение вопросов наследственности специально в приложении к человеку путем устройства анкет, обследований, экспедиций и т.д.

2.Распространение в широких народных массах сведений о законах наследственности у человека и о целях и задачах евгеники путем издания популярных книг, брошюр, устройства публичных лекций и т.п.

3.Подача советов евгенического характера желающим вступить в брак

ивообще всем интересующимся собственной наследственностью».

Ю. А. Филипченко писал о всемерном поощрении рождаемости и выплате премий за рождение и воспитание 3-го и 4-го ребенка, но при этом был сторонником ограничения рождаемости в семьях с наследственными заболеваниями, разумеется, на основе добровольного согласия супругов. В 1929 году основоположник классической медицинской генетики в России профессор С. Н. Давиденков (1880-1961) организовал первую в мире медико-

генетическую консультацию. В клинике С. Н. Давиденкова были собраны и детально описаны десятки больных с различными наследственными болезнями нервной системы.

В 1935 году московский Медико-биологический институт в день своего пятилетия был переименован в Медико-генетический. Его директором в те годы был профессор С. Г. Левит Основная тематика института – «разработка с точки зрения генетики и смежных с нею наук … проблем медицины,

антропологии и психологии». Для решения поставленной задачи институт использовал три основных метода: клинико-генеалогический, близнецовый и цитологический. В этом институте клиницисты работали в тесном контакте с генетиками. Результаты проведенных исследований были обобщены в объемном сборнике Трудов Медико-генетического института, вышедшем в

1936 году. В этом сборнике в статье С. Г. Левита обсуждались проблемы доминантности у человека. Были представлены результаты клинико-

генетических исследований таких широко распространенных заболеваний человека, как бронхиальная астма, злокачественное малокровие,

пароксизмальная тахикардия, диабет, рак молочной железы, язвенная болезнь. Целая серия работ была посвящена анализу роли наследственности и среды в изменчивости нормальных параметров человека, таких как рост и вес, размеры сердца, структура кожных капилляров, папиллярных узоров пальцев и др. Каждое из этих исследований выполнено на большом статистическом материале, и выводы, полученные на основании этих работ,

звучат вполне современно. Очень интересные работы выполнены на более чем 1300 близнецовых парах, находившихся под наблюдением в институте.

Кроме того, в статье А. Г. Андреса и М. С. Навашина впервые в мире был представлен детальный морфологический анализ хромосом человека.

Несмотря на высокий мировой уровень проводимых в институте исследований, он вскоре практически прекратил свое существование, и

развитие медицинской генетики в нашей стране было заторможено на несколько десятилетий.

С середины 30-х до начала 60-х годов прошлого столетия генетика как наука у нас в стране была фактически под запретом, в том числе это касалось и ее медицинских аспектов. В 60-е годы, по выражению академика П. М.

Жуковского, «стали раздвигаться темные тучи». Был организован Институт медицинской генетики АМН СССР, прекративший свое существование в 30-е

реакционные для генетики годы. Институт возглавил видный ученый

генетик академик Н. П. Бочков, его сменил в последующем академик В. И.

Иванов. В настоящее время научные идеи и практические разработки по

развитию медицинской генетики, заложенные в Институте медицинской

исследовательские центры страны.

По инициативе чл.-корр. АМН СССР, профессора Е. Ф. Давиденковой был издан приказ МЗ СССР № 261 от 30 марта 1967 года, ставший историческим, «Об образовании опытных медико-генетических отделений в городах Москве и Ленинграде» В Москве научное руководство таких отделений было возложено на чл.-корр. АМН СССР А. А. Прокофьеву-

Бельговскую, а в Ленинграде на Е. Ф. Давиденкову. Непосредственным

организатором и руководителем медико-генетического центра в Ленинграде была назначена Л. И. Кротова, доктор медицинских наук, блестящий и опытный организатор, высоко профессиональный акушер-гинеколог-

онколог. Одновременно со своими молодыми сотрудниками и коллегами Лидия Ивановна осваивала совершенно новую для нее область медицины – медицинскую генетику. Сотрудники медико-генетического центра не только осваивали, но и отстаивали «гражданство» медицинской генетики среди замшелых чиновников от здравоохранения, разрабатывали и внедряли в

жизнь методы медико-генетического обследования больных детей,

выявления хромосомных и моногенных патологий, внедряли медико-

генетическое консультирование в практику отделения.

В настоящее время медико-генетическая служба страны разделена на 4 уровня. Каждый уровень соответствует своим задачам и клинико-

лабораторным возможностям.

Первый уровень – лечебно-профилактические учреждения всех профилей. Основная задача специалистов на этом уровне заключается в выявлении наследственных и врожденных заболеваний с выраженным фенотипом. К таковым относятся хромосомные синдромы (синдромы Дауна,

Шерешевского - Тернера, Клайфелтера), состояния, при которых показано проведение дифференциального диагноза с моногенными заболеваниями

(муковисцидоз, фенилкетонурия, адрено-генитальный синдром,

гепатолентикулярная дегенерация и многие другие), ВПР – расщелина губы и неба, врожденные дефекты опорно-двигательной системы, детский церебральный паралич, сложные симптомокомплексы с включением врожденного порока сердца и многие др. В предыдущем параграфе нами рассмотрены показания для направления пациента к врачу-генетику,

загруженность которого целиком и полностью зависит от врачей первого звена – участковых и семейных, врачей первичного поликлинического уровня, неврологов, хирургов и т.д. Ответственная роль в отборе женщин высокого риска по рождению больных детей с наследственной и врожденной патологией принадлежит врачам женских консультаций, своевременно направляющих беременных на консультацию к врачу-генетику для решения вопроса о проведении пренатальной диагностики.

Второй уровень – областные и республиканские лечебно-

профилактические учреждения, в задачу которых входит все сказанное выше.

Однако на этом уровне имеются больше возможностей проведения широкого спектра лабораторно-биохимических и функциональных методов исследования.

Третий уровень – областные (республиканские, краевые) медико-

генетические консультации (МГК).

Основными задачами МГК являются:

-медико-генетическое консультирование семей;

-диагностики хромосомных и моногенных заболеваний;

- внедрение массового забора образцов крови у новорожденных в родильных домах для выполнения скрининга по выявлению муковисцидоза,

фенилкетонурии, адрено-генитального синдрома, галактоземии и гипотиреоза;

-внедрение и проведение скрининга у беременных на сывороточные маркеры, с включением ультразвукового сканирования, в 1-м триместре и при необходимости во 2-м триместре беременности для выделения группы риска по рождению детей с хромосомными аномалиями, моногенными заболеваниями и ВПР;

-внедрение и проведение методов селективного скрининга и диагностика моногенных заболеваний углеводного и других обменов;

-осуществление ультразвуковой и инвазивной пренатальной диагностики хромосомных, моногенных заболеваний и ВПР у плода;

-развитие и осуществление медико-социальной реабилитации семей,

имеющих больных детей;

- пропаганда медико-генетических знаний как среди врачей, так и среди населения.

Четвертый уровень – федеральный. К этому уровню относятся специализированные медико-генетические центры (МГЦ), в штат которых входят высоко профессиональные, эрудированные, опытные специалисты.

МГЦ располагает высокопрецизионным дорогостоящим оборудованием, как для проведения лабораторно-биохимических, цито- и молекулярно-

генетических исследований, так и инструментальных исследований.

Функциональная задача МГЦ соответствует выполнению всех перечисленных ниже программ, но с более широкими возможностями как со стороны врачебного персонала, так и с технической стороны.

МГК и особенно МГЦ тесно взаимодействуют с научными клиническими и медико-генетическими подразделениями (медицинские и биологические институты, кафедры, специализированные центры) как в городе, где находится МГК и МГЦ, так и с научно-исследовательскими

центрами федерального значения: в Москве – НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ, Научный медико-генетический центр РАМН, Центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Научно-практический центр медико-социальной реабилитации больных с врожденной и наследственной патологией (при Стоматологическом институте); в Санкт-

Петербурге – НИИ экспериментальной медицины РАМН, НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН, Петербургский институт ядерной физики АН РФ; в Томске: НИИ медицинской генетики СО РАМН; в Уфе – Уфимский научный центр АН РФ.

Глава 2.15. Скрининрующие программы как профилактика врожденной

и наследственной патологии

Термин «скрининг» (англ. screening) означает «просеивание» или

«сортировка». Целью программ скрининга является отбор лиц, обладающих повышенным риском развития определенной патологии, из общей популяции или какой-то ограниченной группы населения. Важно подчеркнуть, что положительный тест при скрининге не является диагнозом заболевания, а

служит лишь указанием на необходимость более тщательного обследования пациента. Скрининг может быть массовым, когда анализу подвергается не менее 80% из обследуемой группы населения, или селективным, если

выборочно анализируется лишь часть этой группы. Любой скрининг

проводится только с добровольного согласия обследуемого, его результаты строго конфиденциальны, и их интерпретация проводится только врачом.

Хорошо известными примерами является инструментальные массовые скрининги, например, рентгенологический или ультразвуковой. В качестве тестов для проведения генетического скрининга могут быть выбраны любые

маркеры: биохимические, иммунологические, цитогенетические,

молекулярные. Однако необходимыми требованиями для тестов являются быстрота и экономичность исследования. Поэтому для проведения массовых

скринингов, наряду с инструментальными, чаще всего используют

биохимические или иммунологические тесты, в то время как цитогенетические или молекулярные скрининги всегда носят селективный характер. Примером цитогенетического скрининга является определение кариотипа плода беременных женщин, достигших определенного возрастного рубежа. В некоторых странах это 35 лет, в других 38 или даже 40

лет. Как мы уже неоднократно отмечали, необходимость такого скрининга объясняется резким увеличением с возрастом матери вероятности возникновения хромосомной патологии у плода, в первую очередь, синдрома Дауна. Молекулярные скрининги на гетерозиготное носительство мажорных мутаций проводятся среди тех этнических групп или в тех географических регионах, где эти мутации имеют наибольшее распространение. Так,

например, в Израиле проводится тотальный скрининг среди женщин и лиц репродуктивного возраста на носительство мажорных мутаций соответственно в генах BRCA1 и BRCA2, ассоциированных с раком молочной железы, и в генах некоторых лизосомных ферментов,

ассоциированных с наследственными болезнями обмена, особенно часто встречающимися среди евреев-ашкенази.

Остановимся более подробно на биохимических скринингах, которые проводятся среди беременных и новорожденных.

2.15.1. Биохимический скрининг маркерных белков при беременности

Основной целью биохимического скрининга беременных является отбор женщин, имеющих повышенную вероятность хромосомных заболеваний у плода и некоторых ВПР, таких как ДЗНТ и дефект передней брюшной стенки (гастрошизис). В начале 70-х годов в работах D. Y. J. Brock

с соавторами впервые было показано, что при наличии ДЗНТ у плода в крови беременных женщин резко возрастает содержание α-фетопротеина

(АФП) – основного белка сыворотки крови плода, синтезируемого печенью.

На определенных сроках беременности (16–18 недель) это повышение имеет диагностическое значение. Тест на АФП не является специфичным для ДЗНТ, и многие другие причины могут привести к его повышению. В первую

очередь, это угроза прерывания беременности, многоплодная беременность,

небольшой вес матери в сочетании с крупными размерами плода и др.

Однако при исключении этих причин стойкое повышение уровеня АФП в крови беременной женщины является показанием для проведения более тщательного УЗИ, а затем и инвазивной пренатальной диагностики, в том случае, если при УЗИ ВПР не удается обнаружить.

Всередине 80-х годов было показано, что при синдроме Дауна и некоторых других хромосомных аномалиях содержание АФП в крови беременной женщины на более ранних сроках (14-16 недель) снижено. В

дальнейшем были найдены и другие эмбриональные маркеры, содержание которых в крови беременной женщины меняется при наличии синдрома Дауна у плода. Наиболее значимыми из них оказались хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) и неконъюгированный эстриол (НЭ).

ВСанкт-Петербурге селективный биохимический скрининг хромосомной патологии плода, основанный на определении АФП и ХГЧ в крови беременных женщин, проводится с 1993 года, а массовый скрининг начат с 1997 года после появления отечественных тест-систем «Алкор Био»,

Санкт-Петербург. Начиная с 2000 года на базе Диагностического центра

(Медико-генетического) обследуются более 87% беременных города. В

лаборатории пренатальной диагностики наследственных и врожденных заболеваний НИИАГ им. Д. О. Отта РАМН разработаны нормативы комбинированного риска хромосомной патологии плода, учитывающие не только биохимические показатели, но и некоторые УЗИ-маркеры, а также анамнез и возраст матери. Эти нормативы позволяют проводить селективный скрининг беременных, отобранных при массовом скрининге. При подтверждении результатов массового скрининга женщина направляется на инвазивную пренатальную диагностику кариотипа плода.

Чувствительность биохимического скрининга беременных для анэнцефалии достигает 98%, для открытой спинно-мозговой грыжи – 90%.

Для синдрома Дауна чувствительность биохимического скрининга