Лечение заболевания

Цели медикаментозной терапии при остром панкреатите следующие:

1. Ограничить степень панкреатической секреции. Было постулировано, что подавление панкреатической секреции улучшает течение панкреатита. Последние контролируемые клинические исследования показали, что применение назогастрального отсасывания неэффективно, хотя оно может быть полезным у больных с рвотой и вздутием живота. Преждевременное возобновление перорального питания может вызвать реактивацию воспаления поджелудочной железы, поэтому его следует отложить до прекращения боли, болезненности, лихорадки и лейкоцитоза. Подавление панкреатической секреции антихолинергическими средствами или соматостатином не показало существенных преимуществ по сравнению с контролем в клинических исследованиях. Некоторые средства, в частности апопротеин, ингибитор трипсина, полученный из соевых бобов, камостат и свежезамороженная плазма, были опробованы в качестве ингибиторов панкреатических ферментов без обнаружения явных преимуществ.

2. Уменьшить осложнения путем прерывания цепочки патогенеза. Вторичная 6aктериальная инфекция встречается у 40–60 % больных с некрозом паренхимы железы. Поэтому для лечения острого панкреатита традиционно рекомендуются антибиотики, хотя исследований эффективности антибиотиков в отношении предупреждения септических осложнений проводилось мало. Тем не менее выводы, сделанные в ходе нескольких контролируемых испытаний, свидетельствуют, что ранняя терапия антибиотиками (имипенем и циластин) снижает необходимость операции и общее число главных органных осложнений при остром некротическом панкреатите. Пристальное внимание к гиповолемии и предупреждению ишемии поджелудочной железы может помочь предотвратить переход панкреатита легкой формы в более тяжелую.

3. Поддержать больного и лечить осложнения по мере их возникновения. В настоящее время наиболее важными при лечении панкреатита являются поддерживающие и симптоматические меры. Так как панкреатит часто сопровождается серьезными изменениями объема жидкости, необходимы мониторинг и адекватное восполнение внутрисосудистой жидкости. Следует установить центральный венозный и уретральный катетеры. Если больной исходно страдает сердечно-сосудистым заболеванием, может потребоваться катетеризация легочной артерии для соответствующего лечения. У большинства больных внутрисосудистый объем жидкости может быть восстановлен при помощи кристаллоидов, но могут понадобиться кровь и эллоиды. Часто возникает гипокалиемия, гипокальциемия и гипомагниемия, которые требуют заместительной терапии. Так как при остром панкреатите часто наблюдается дыхательная недостаточность, следует провести серийное определение газов артериальной крови и раннюю интубацию с целью вентиляции с положительным давлением в конце выдоха (по показаниям). Недостаточное питание — обычное явление при остром панкреатите; при тяжелом панкреатите требуется общее парентеральное питание. Боль при остром панкреатите может быть очень сильной; это требует внутривенного введения наркотических средств. Легочная эмболия является потенциальным поздним осложнением, поэтому важно следить за уровнем фибриногена и количеством тромбоцитов. Если имеет место гиперкоагуляция, следует назначить гепарин.

 

Консервативное лечение

Во многих случаях заболевание (умеренное или тяжелое) может привести к быстрому благоприятному исходу или осложняться деструкцией поджелудочной железы различной степени тяжести. Для обеспечения адекватного мониторинга и лечения заболевания рекомендуется госпитализировать пациентов в лечебные учреждения, имеющие отделение интенсивной терапии (ОИТ). Необходимость частой клинической оценки состояния, проведения лабораторных исследований, определения наличия и степени дисфункции органов указывают на целесообразность лечения этих пациентов в ОИТ.

Ранняя жидкостная инфузия (ресусцитация).

Поддержание адекватного внутрисосудистого объема, по всей видимости, наиболее важный терапевтический подход в лечении ОП. У пациентов с ОП могут секвестрироваться огромные объемы жидкости не только в ретроперитонеальном пространстве и брюшной полости, но и внутриинтестинально и интраплеврально.

В раннем периоде ОП переход от легкой формы болезни с интерстициально-отечным поражением железы к крайне тяжелой с обширными некрозами нередко происходит очень быстро. C. Bassi подчеркивает стремительность развития патоморфологических изменений в ПЖ и указывает на 12-часовое «окно» для возможности терапевтического воздействия. Важность этой современной тактики на ранней фазе ОП требует назвать основные патофизиологические нарушения.

Другим следствием гипоперфузии спланхнической зоны считается поражение кишечника с нарушением его барьерной функции и последующими инфекционными осложнениями. Базируясь на важности гиповолемии и ишемии внутренних органов в развитии острого некротического панкреатита, учитывая генез последующих инфекционных осложнений, мы являемся сторонниками ранней интенсивной инфузионной терапии.

Адекватная внутривенная инфузионная терапия по поддержанию системного и регионарного кровотока, особенно в очаге инфекции, также важное условие увеличения доставки антибактериальных препаратов в очаг инфекции. Поддержание перфузии, предупреждение формирования «ловушек» для антибиотиков (микроагрегаты клеток, микротромбы) – условия для создания достаточной концентрации антибактериальных препаратов в зоне воспаления железы или перипанкреатических тканей.

Адекватная жидкостная ресусцитация может потребовать 5-10 литров кристаллоидных или коллоидных растворов в первые 24 часа госпитализации. Сегодня нет убедительных свидетельств о преимуществе коллоидов или кристаллоидов и о том, улучшат ли коллоиды панкреатическую циркуляцию и исход заболевания. В клинической практике применяют коллоиды и кристаллоиды в соотношении 1:3.

Для оценки адекватности инфузии показаны установка центрального венозного катетера и мониторинг почасового диуреза и гематокрита. Центральное венозное давление (ЦВД) должно удерживаться на уровне 8-12 см водн. ст., а гематокрит – 30-35%. Уменьшение диуреза наиболее часто имеет преренальную этиологию и его следует тщательно мониторить, так как продолжающаяся гиповолемия может привести к острой почечной недостаточности (ОПН) с канальцевым некрозом. В подобном случае массивная инфузия сопряжена с высоким риском развития периферических и легочных отеков без увеличения диуреза. Кроме того, неадекватное восполнение потерь жидкости приводит к вазоконстрикции спланхнической зоны со снижением микроциркуляции в поджелудочной железе, что, в свою очередь, увеличивает зону некроза тканей и осложняет течение болезни.

Лечение боли.

Вследствие активации панкреатических протеаз и некроза происходит локальное высвобождение тканевых воспалительных медиаторов, они не только усугубляют воспалительный процесс, но и воздействуют на чувствительные волокна чревного сплетения, вызывая висцеральный болевой синдром, который может быть крайне выраженным. Адекватное обезболивание – одна из основных и безотлагательных терапевтических мер.

Существует несколько подходов, которые должны рассматриваться в индивидуальном порядке, в основном применяют комбинацию нестероидных противовоспалительных анальгетиков и препараты с центральным действием. Немецкие специалисты проводили системное назначение прокаина гидрохлорида, которое долгое время указывалось как альтернатива опиатам, однако более поздние работы ставят под сомнение его эффективность для лечения боли при ОП. Также не обоснована настороженность по поводу возможного спазма сфинктера Одди при назначении аналогов морфина. Некоторые авторы отдают предпочтение меперидину среди других опиатов, однако контролируемых исследований в этом отношении не проводилось. Трамадол, как альтернатива опиатам, не должен применяться, поскольку тошнота и рвота при этом являются очень частыми побочными эффектами.

Некоторые медицинские центры стали применять эпидуральную анестезию для лечения боли, что приводит не только к быстрому ее купированию, но и снижает потребность в опиатах. Более того, эпидуральная аналгезия может предотвратить развитие илеуса. Однако, несмотря на эффективность, эпидуральная аналгезия сопряжена с техническими трудностями и не может применяться у пациентов с нарушениями коагуляции или находящихся в глубокой седации.

Таким образом, купирование боли при ОП – обязательный и безотлагательный компонент комплексной терапии, выбор метода аналгезии проводится в зависимости от клинической ситуации каждого пациента, с учетом возможностей и используемых протоколов в лечебном учреждении.

Роль антибиотиков в терапии ОП.

Поскольку инфицирование панкреонекроза значительно повышает летальность, то особое внимание должно уделяться предотвращению ранней идентификации пациентов с высоким риском развития грамотрицательного сепсиса.

Главным источником инфицирования панкреатонекроза является кишечник, поэтому одной из концепций предотвращения инфицирования считается проведение селективной деконтаминации (СД) с неабсорбируемыми антибиотиками.

Основными штаммами, выделенными из некротических тканей или крови пациентов с ОП, были Escherichia coli, Klebsiella, Staphylococcus, Pseudomonas.

Недавние исследования показали, что рутинное профилактическое применение антибиотиков при легкой и средней тяжести ОП не обеспечивает положительного эффекта, но приводит к селекции резистентных штаммов. Поскольку инфицированный панкреонекроз ассоциируется с высоким уровнем летальности (от 70 до 80%), то больным с верифицированным панкреонекрозом следует назначать антибиотики в режиме профилактики. Результаты проведенных исследований позволили сформулировать несколько выводов относительно антибиотикопрофилактики/антибиотикотерапии при ОП: наиболее часто инфицирование панкреатонекроза между 2-4-й неделей от начала заболевания; хорошо пенетрируют в ткань ПЖ такие антибиотики, как клиндамицин, имипенем, меропенем, метронидазол, фторхинолоны и цефалоспорины, аминогликозиды не обладают этим свойством; раннее назначение антибиотиков у пациентов с некротическим панкреатитом может иметь существенное влияние на исход и даже летальность.

В последние годы стало очевидно, что нерациональное применение антибиотиков широкого спектра часто приводит к вторичной грибковой инфекции. В 20% исследований резекционного материала из некротической железы выявляли грибковое инфицирование, которое сопровождалось наличием кандидемии.

Диагностика и лечение септических осложнений.

Своевременное выявление инфицированного панкреатического некроза является серьезной проблемой и ключевым моментом для определения дальнейшей лечебной тактики. Развитие панкреатической инфекции признано абсолютным показанием для оперативного вмешательства, с чем согласны большинство исследователей, поэтому требуются пересмотр и коррекция консервативной терапии с возможной сменой схемы антибактериальных препаратов.

Клинически панкреатическая инфекция может быть заподозрена в случае прогрессирования органной недостаточности и системной интоксикации, особенно если наблюдается резкое ухудшение состояния на 2-3-й неделе заболевания после периода относительной стабилизации состояния. Более сложная ситуация, если инфекция наслаивается на выраженную системную реакцию панкреатического генеза в ранние сроки заболевания без кратковременного улучшения состояния.

КТ или МРТ с внутривенным усилением – малоинформативные методы для идентификации стерильного или инфицированного панкреонекроза. Единственным признаком в этом случае является наличие пузырьков газа в очагах некроза от продуктов жизнедеятельности бактерий, что считается достоверным признаком инфекции и требует оперативного вмешательства без проведения дальнейших диагностических процедур. Однако этот признак встречается только при наличии штаммов анаэробной флоры.

Единственный общепринятый метод (золотой стандарт) в таких случаях – аспирация участка некроза тонкой иглой под контролем КТ или УЗИ. При этом выполняется бактериоскопическое исследование с окраской по Граму и принимается решение о выполнении хирургического вмешательства. Бактериологическое исследование дает возможность моделировать антибактериальную терапию. Метод сам по себе инвазивный и может быть причиной осложнений (кровотечение, перфорация органа или инфицирование). Кроме того, для выполнения этого метода необходимо наличие соответствующей аппаратуры и квалифицированного персонала.

Фактически все исследуемые биохимические маркеры для диагностики инфицирования оказались не лучше С-реактивного протеина. Особое внимание заслуживает определение концентрации прокальцитонина (ПКТ), который является единственным специфическим маркером тяжелой бактериальной инфекции. B. Rau et al. установили диагностический порог для ПКТ в 1,8 нг/мл, при котором чувствительность, специфичность и диагностическая точность для верификации инфицированного некроза составили 94, 91 и 92% соответственно.

При верификации или подозрении на септическое состояние лечение рекомендуется продолжать в соответствии с существующими общепринятыми руководствами по лечению сепсиса, которые включают целенаправленную ресусцитацию, соответствующие мероприятия по выявлению бактерий, антибиотики, вазопрессоры, инотропную поддержку, малые дозы глюкокортикоидов, низкообъемную вентиляцию, контроль гликемии, профилактику тромбозов, рекомбинантный активированный протеин-С и т. д.

Нутритивная поддержка.

Еще недавно доминировало мнение, что любая стимуляция ПЖ жидкой или твердой пищей негативно влияет на течение заболевания, и, как результат, все пациенты с ОП не получали никакого энтерального питания (ЭП).

В данное время установлено, что ПЖ во время ОП уже находится в состоянии покоя, и восстановление секреции более физиологично, чем полный покой. Накапливающиеся данные указывают, что ЭП безопасно, может снижать частоту осложнений путем сохранения барьерной функции кишечника, тем самым, уменьшая бактериальную транслокацию. Более того, ЭП предотвращает развитие осложнений, характерных для парентерального питания, таких как катетерный сепсис (2% даже при адекватном уходе) и другие более редкие (пневмоторакс, тромбоз, тромбофлебит и катетерная эмболия).

В некоторых случаях невозможно полностью обеспечить потребность в калориях путем только ЭП и предотвратить катаболизм, иногда ЭП должно поводиться через назогастральный или назоеюнальный зонд для предотвращения атрофии слизистой и потери барьерной функции. В дополнение к этому необходимые калории должны вводиться парентерально. Есть свидетельства, что обогащение питательной смеси глютамином может уменьшить синдром «пропотевания» кишечника, однако данные по применению глютамина при ОП ограничены. Что касается системного воспалительного синдрома, Imri et al выявили уменьшение легочных осложнений у пациентов, которым проводили ЭП, по сравнению с теми больными, которым назначали парентеральное питание.

При лечении паралитического илеуса показана установка назогастрального зонда. Постоянная аспирация желудочного сока для предотвращения стимуляции ПЖ сегодня не считается обязательной процедурой. Так как большинство пациентов плохо переносят назогастральный зонд, то его установка оправдана только у пациентов с паралитической непроходимостью.

Вопрос о сроках орального приема пищи и вида диеты возникает на стадии восстановления, поскольку это может спровоцировать возврат болевого синдрома и обострение заболевания. Важно начинать оральное питание с легкоусвояемой диеты, при безболевых формах ОП – в более ранние сроки. Значимость специальных панкреатических диет (смесей) остается дискутабельной и не поддерживается клиническими исследованиями. Также есть определенные культурные и региональные различия в подходах к инициации орального питания.

Профилактика язв.

Пациенты с тяжелым ОП в ОИТ или находящиеся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) склонны к развитию пептических язв и эрозивных гастритов. Антагонисты гистаминовых рецепторов 2-го типа являются препаратами выбора, в то время как антациды не столь эффективны, а ингибиторы протонной помпы официально не признаны для профилактики язв, хотя и обладают наибольшим противоантацидным эффектом.

Пациентам, которым не проводится ИВЛ, принимающим пищу перорально, профилактика развития язвенной болезни не показана. Для пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом, находящимися на ИВЛ, необходимо принимать взвешенное решение о преимущественном риске бактериальной колонизации с последующей аспирацией и пневмонией или риске язвенных осложнений. Работы по изучению риска язвенных осложнений и вероятности развития аспирационной пневмонии из-за бактериальной колонизации желудка свидетельствуют о пользе применения Н2-блокаторов. Опыт применения ингибиторов протонной помпы при ОП ограничен.

Ингибирование протеолитических ферментов.

В ранней фазе заболевания основной механизм повреждения ПЖ – внутриклеточная, преждевременная и неконтролируемая активация протеолитических ферментов. В связи с этим вполне логично назначение терапии, направленной на ингибирование протеолитических ферментов. Более того, несколько препаратов с антипротеазным действием широкого спектра и ингибиторов специфических энзимов при исследовании в эксперименте показали положительные результаты при назначении до начала заболевания. К сожалению, в противоположность многообещающим результатам в эксперименте на животных, в многоцентровых клинических исследованиях по использованию антипротеаз широкого спектра у пациентов с ОП положительного эффекта на течение заболевания не обнаружено. Причиной этого может быть то обстоятельство, что преждевременная активация зимогенов происходит в первые минуты развития ОП, когда профилактическое лечение эффективно. Это предположение подтвердилось в клиническом исследовании по использованию антипротеазного препарата Gabexat для профилактики ОП после ЭРХПГ.

Тот факт, что в реальных условиях госпитализация пациента осуществляется в течение часов и даже дней от начала заболевания, послужил основанием не рекомендовать ингибиторы панкреатических ферментов для лечения ОП. Несмотря на то, что эффективность внутривенного введения антипротеаз остается предметом дискуссий и их применение в большинстве случаев не считается обязательным и первоочередным компонентом терапии, к примеру, в Японии существует консенсусное решение о назначении больших доз синтетических ингибиторов протеолитических ферментов (Nafamostat mesilate, Gabexate mesilate) для предотвращения органной недостаточности и других осложнений.

Постоянная регионарная внутриартериальная инфузия.

Проникновение лекарственных препаратов (ингибиторов протеаз, антибиотиков) в очаг поражения на фоне ишемии и нарушенной микроциркуляции поджелудочной железы может быть недостаточным при внутривенном введении, поэтому перспективными представляются методики по введению препаратов в одну из артерий, которые обеспечивают кровоснабжение воспаленных участков ПЖ, что значительно повышает концентрацию препаратов в тканях. Проведенные клинические исследования продемонстрировали снижение летальности и предотвращение развития панкреатической инфекции при остром некротическом панкреатите на фоне постоянной регионарной инфузии ингибитора протеаз  и/или антибиотика (имипенем/циластатин). Также было отмечено уменьшение выраженности болевого синдрома в короткий промежуток времени после начала внутриартериальной инфузии ингибиторов панкреатических ферментов. Частота развития септических осложнений оказалась ниже в группе пациентов, получавших антипротеазы вместе с антибиотиками, по сравнению с применявшими только антипротеазы. Летальность была значительно ниже у больных, которым внутриартериальную инфузию проводили в течение двух суток от начала заболевания. Приоритет в изучении и практическом использовании метода принадлежит японским ученым, однако работы в этом направлении проводятся и в Украине.

Ингибирование панкреатической секреции.

Гиперстимуляция экзокринной панкреатической секреции – один из путей инициации острого воспаления ПЖ. Экспериментальные и клинические исследования показали, что во время ОП экзокринная секреция патологически заблокирована, и блокада секреции является предрасполагающим триггерным механизмом для разновидностей болезни, включая желчекаменный ОП. Таким образом, неудивительно, что в клинических исследованиях по применению препаратов с целью блокирования экзокринной функции ПЖ не выявлено терапевтического эффекта. Более того, как логическое следствие этих данных, сохранение секреторной активности может быть более полезным, чем ингибирование.

Из препаратов, ингибирующих секрецию, в русскоязычной литературе наиболее часто указывается соматостатин (октреотид) в различных дозировках и при разных путях введения. В проведенном анализе отечественных и зарубежных публикаций, посвященных данному вопросу, О.Е.Бобров и соавтор убедительно показали необоснованность такой тактики лечения. Одной из возможных причин неэффективности указывается позднее начало терапии. В свете сегодняшних представлений о патогенезе развития осложнений при ОП такие свойства соматостатина, как снижение спланхнического кровотока, спазм сфинктера Одди, холестаз и внутиклеточное накопление энзимов, могут иметь, скорее всего, отрицательные последствия, чем явную пользу.

Применение данных препаратов при ОП оправдано только после взвешенной оценки риска/пользы в определенных клинических ситуациях (киста, свищ, кровотечение из ЖКТ).

 

Хирургическое лечение

На сегодняшний день выполнение хирургической операции или дренирование у пациентов со стерильным некрозом проводить не рекомендуется. При возможности необходимо отсрочить выполнение оперативной некрэктомии и/или дренирования на 2-3 недели для демаркации некроза. Однако главным фактором, определяющим сроки проведения хиругического вмешательства, остается клиническая картина (тяжесть и динамика) у каждого отдельного пациента.

Выполнение хирургической операции или дренирования рекомендуется при инфицированном панкреонекозе и/или абсцессе, что подтверждается радиологическими признаками наличия газа или результатом тонкоигольчатой аспирации. Золотым стандартом считается проведение открытого оперативного вмешательства. У определенной группы пациентов могут быть эффективны малоинвазивные методики, включая лапароскопию и/или чрескожные вмешательства.

У всех пациентов с тяжелым ОП ставится вопрос о вероятности желчекаменной этиологии, им рутинно проводят УЗИ органов брюшной полости и биохимические тесты. При наличии обструкционной желтухи и других признаков острой обструкции желчного или панкреатического тракта или ОП с подозреваемыми или подтвержденными камнями рекомендуется выполнение ургентной ЭРХПГ в течение 72 ч с момента появления симптомов. При технических трудностях с выполнением ЭРХПГ должны рассматриваться альтернативные методы дренажа желчи.

При отсутствии обструктивной желтухи, но при ОП с подозреваемыми или подтвержденными камнями, необходимо рассмотреть вопрос о проведении ЭРХПГ в течение 72 ч с момента появления симптомов.

Цели операции при остром панкреатите следующие:

1. Помощь в диагностике. Если нельзя исключить острое угрожающее жизни экстрапанкреатическое заболевание другими средствами, проводят диагностическую лапароскопию или целиотомию.

2. Ограничение воспаления. Хирургическое вмешательство прямо показано в ранней фазе панкреатита, если имеется или не может быть исключен угрожающий жизни холецистит или холангит.

3. Ограничение осложнений. Лаваж брюшной полости при помощи катетера, введенного хирургическим методом, часто сопровождается быстрым улучшением функций сердечно-сосудистой и дыхательной системы, а также почек. Считается, что лаваж позволяет удалить токсические продукты из брюшной полости. Частота поздней перипанкреатической инфекции, по-видимому, не снижается при применении лаважа, а показатели общей смертности не меняются.

4. Поддержка больного и лечение осложнений. Операция еюностомии может значительно упростить питание больного. Когда подтверждается инфекция или абсцесс при исследовании аспирата, полученного путем пункции, или имеется обоснованное подозрение на их наличие, следует провести хирургическое удаление измененных тканей, которое осуществляется двумя путями: радикальное удаление и дренаж с орошением (больничная смертность 14 % в группе из 36 больных); удаление тупым путем и тампонированием панкреатического ложа с повторным удалением при смене перевязочного материала (смертность 15 % в группе из 71 больного). Такие больные обычно находятся в тяжелом состоянии и требуют поддерживающей терапии.

Роль ранней эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ) и папиллотомии в лечении острого билиарного панкреатита.

Пятнадцать лет назад большинство эндоскопистов считали, что ЭРХПГ противопоказана в острой фазе панкреатита. В 1988 г. рандомизированное исследование, проведенное Neoptolemos и др., позволило установить, что ранняя ЭРХПГ с билиарной декомпрессией и удалением камней снижает заболеваемость, но не смертность пожилых больных, у которых предсказуемо развитие тяжелого панкреатита. На основании последующих рандомизированных исследований Barkun дал следующие обоснованные рекомендации:

1. Ранняя ЭРХПГ (в течение 24–72 ч после появления симптомов и госпитализации) является безопасной для больных с прогнозируемым тяжелым течением острого, предположительно билиарного панкреатита. Рекомендации класса В (значительное основание для проведения процедуры) базируются на доказательствах 1-го уровня.

2. Ранняя ЭРХПГ (и сфинктеротомия в случае обнаружения камней в желчном протоке) снижает вероятность билиарного сепсиса у больных с подозреваемым билиарным панкреатитом, особенно у тех, у которых прогнозируется тяжелое его течение. В результате уменьшения числа случаев билиарного сепсиса улучшается исход заболевания в этой группе больных. Рекомендации класса А (хорошее основание для проведения процедуры) базируются на доказательствах 1-го уровня.

3. Ранняя ЭРХПГ (и сфинктеротомия в случае обнаружения камней в общем желчном протоке) снижает частоту осложнений у больных с острым билиарным панкреатитом с прогнозируемым тяжелым течением. Рекомендации класса А базируются на доказательствах 1-го уровня.

4. В данное время раннюю ЭРХПГ не следует проводить у больных с прогнозируемым легким течением острого панкреатита предположительно билиарной этиологии. Рекомендации класса D (значительное основание, что процедуру не следует применять) базируются на доказательствах 1-го уровня.

 Вернуться к содержанию