Абсорбція, транспорт та утримання нутрієнтів

Різні сегменти шлунково-кишкового тракту взаємодіють при прийомі та модифікуванні їжі, екстракції нутрієнтів з неї та підготовці залишків для екскреції. Зрозуміло, що органи, які співпрацюють у травленні, такі як підшлункова залоза і печінка, такі ж важливі як і кишечник.

Фази травлення

Секреція у відповідь на надходження їжі відбувається у три фази:

• мозкова;

• шлункова

• кишкова

Мозкова фаза розпочинається задовго до потрапляння їжі у шлунок. Думка, запах, вигляд та смак їжі сигналізують лімбічній системі (включаючи гіпоталамус), що за безумовно рефлекторним механізмом зумовлює секрецію, інтенсивність якої прямо пропорційна апетиту.

Мозкова фаза безумовні рефлекси та умовні рефлекси (думка про їжу) забезпечують секрецію слини, шлункового та панкреатичного соків

Шлункова фаза вагальні рефлекси – холінергічні, мускаринові рецептори внутрішні пептидергічні нейрони (VIP, GRP) гістамін соматостатин (мультипотентний інгібітор) гастрин

Кишкова фаза гастрин з дуоденальних G-клітин підвищує шлункову секрецію секретин (з S-клітин) та бульбогастрон інгібують гастрин-стимульовану секрецію кислоти холецистокінін (CCK) та шлунковий інгібуючий пептид (GIP) інгібують вивільнення гастрину з G-клітин та секрецію паріетальними клітинами всі ці ентерошлункові інгібіторні гормони називаються ентерогастрони.

Шлункова фаза настає коли їжа проникає та розташовується у шлунку. Розташування стимулює рецептори розтягнення та пептид-чутливі хеморецептори. Вони забезпечують аферентні сигнали як для довгої, центральної ваго-вагальної рефлекторних дуг так і для локальних, кишкових рефлексів. Сигнали в цих волокнах досягають холінергічних, мускаринових рецепторів на базолатеральній мембрані паріетальних клітин. Більша частина добової секреції шлунку (1,5 л) припадає на шлункову фазу.

Кишкова фаза викликана дуоденальним та порожнинними механізмами, які обидва стимулюють та інгібують секрецію шлункової кислоти. Шлункова секреція та моторика спершу зростають для продовження подальшого травлення та опорожнення. Це зумовлює заповнення дванадцятипалої кишки кислотним та жирним хімусом. Кислотний хімус досягаючи дванадцятипалої кишки з пептидами та амінокислотами вивільняє гастрин з дуоденальних G-клітин, що посилює шлункову секрецію. В нормі інгібіторний кишковий мезанізм домінує, коли рН хімусу низьке. Кислотний хімус зумовлює вивільнення секретину з S-клітин та бульбогастрону.

Шлунково-кишкові гормони

До шлунково-кишкових гормонів належать пептиди, які секретуються шлунково-кишковою слизовою оболонкою та контролюють шлунково-кишкові функції разом з іншими гормонами і трансмітерами. Наприклад, інсулін працює разом з ацетилхоліном та парасимпатоміметиками стимулюючи секрецію та моторику, в той час як катехоламіни, симпатоміметики та парасимпатолітики (атропін) пригнічують шлунково-кишкову секрецію та моторику.

Традиційно важливі пептиди поділяються на дві функціональні групи:

1. Ентерогастрони, які інгібують шлункову моторику та секрецію. Коли шлункова кислота, жири та гіперосмотичні розчини входять і розподіляються у дванадцятипалій кишці, GIP та інші ентерогастрони (соматостатин, ССК та секретин) вивільняються і пригнічують секрецію шлункової кислоти та моторику шлунку.

2. Інкретини стимулюють секрецію інсуліну. Інкретини вивільняються у кров як тільки шлунковий хімус потрапляє у дванадцятипалу кишку і до моменту, коли глюкоза хімусу може бути абсорбована. Інкретини посилюють секрецію інсуліну клітинами підшлункової залози набагато раніше та потужніше, ніж підвищення рівня глюкози у крові. До інкретинів належать GIP, гліцентин та глюкагон-подібні пептиди GLP-1 та -2.

Родини пептидних гормонів – група регуляторних пептидів, які мають спільну гомологію послідовностей. До найважливіших належать родина гастритів та родина секретину-глюкагону.

Родина гастрину складається з гастрину та холецистокінініу (CCK) у трьох різних формах (CCK-8, CCK-22, та CCK-33). Гастрин та ССК вивільняють панкреатичний глюкагон з клітин острівців. У плазмі виявляється 2 основні форми гастрину: нормальний гастрин (G-17) та великий гастрин (G-34). Вони являють собою поліпептиди з 17 та 34 амінокислотними залишками відповідно. Гастрин продукується G-клітинами в антральному відділі шлунку та у дванадцятипалій кишці. Дуоденальні Брунерові залози секретують половину G-34. Гастрин – найсильніший стимулятор секреції шлункової кислоти. Гастрин також здійснює тропну (ріст-стимулюючу) дію на паріетальні клітини, слизову оболонку тонкого і товстого кишечника і можливо підшлункову залозу. Гастрин стимулює секрецію пепсину з головних клітин шлунку та глюкагону з α-клітин острівців підшлункової. Гастрин походить з паріетальних клітин шлунку. Харчування індукує секрецію гастрину та його потрапляння у кишечник, звідки він потрапляє в кров. Нейрональні сигнали проходять через вагальний нерв до гастрин-секретуючих G-клітин антрального відділу шлунку та дванадцятипалої. Первинним сигналом виявляється запах і смак їжі, який підсилюється і передається шляхом ваго-вагальних рефлексів, які виникають внаслідок розтягнення стравоходу та шлунку. Розщеплені білки (поліпептиди та амінокислоти) діють прямо на G-клітини. Вагальні, холінергічні прегангліотичні волокна передають сигнали до G-клітин через неадренергічні, нехолінергічні постгангліотичні нейрони. Ці кишкові нейрони вивільняють гастрин-вивільняючий пептид (GRP) до гастрин-продукуючих G-клітин. Вивільнений гастрин досягає паріетальних клітин через кров та посилює секрецію HCl. GRP таким чином вивільняє гастрин та стимулює секрецію шлункової кислоти. GRP складається з 27 амінокислотних залишків і також вивільняється з нейронів у мозку.

Холецистокінін CCK відповідно до його функцій та структури належить до родини гастрину. Холецистокінін викликає випорожнення жовчного міхура та стимулює секрецію панкреатичного соку збагаченого ферментами. Проте, CCK має високу спорідненість до рецепторів, які стимулюють скорочення жовчного міхура та секреції панкреатичного соку, максимальний ефект спостерігається лише у присутності секретину (потенціатор) та нормального вагального впливу.

Обидва гастрин та CCK вивільняють глюкагон з α-клітин панкреатичних острівців.

ССК утворюється з пре-про-ССК у дванадцятипалій, верхньому відділі тонкого кишечника та у мозку. CCK складається з групи пептидів, домінуючими формами яких у крові є CCK-8, CCK-22 та CCK 33

Найважливішим стимулом для вивільнення CCK є амінокислоти та жирні кислоти, які досягають слизової оболонки дванадцятипалої кишки. У дванадцятипалу кишку потрапляє жовч, що забезпечує емульгацію жирів для кращого травлення та засвоєння. ССК діє також як ентерогастрон – кишковий гормон, який інгібує шлункову активність та випорожнення шлунку, що забезпечує більше часу для емульгації жирів жовчю.

Родина секретину-глюкагону. Секретин володіє гомологічною послідовністю до панкреатичного глюкагону, вазоактивного кишкового пептиду (VIP), гормону вивільняючого гормон росту (GHRH) та шлункового інгібіторного поліпептиду (GIP).

Секретин секретується S-клітинами слизової оболонки верхнього відділу тонкого кишечника, коли кислотний хімус (рН нижче 4,5) досягає першої частини дванадцятипалої кишки. Жирні кислоти з розщеплених ліпідів також роблять внесок у виділення секретину. Секретин стимулює секрецію бікарбонату та води клітинами протоки підшлункової залози та бікарбонат-збагаченої водної жовчі. Секретин потенціює дію ССК, включаючи ентерогастронний ефект (ефект інгібування виділення шлункового соку). Секретин виступає антагоністом гастрину. Серктин є ентерогастроном, вивільнення якого відбувається під дією H⁺ для стимуляції секреції панкреатичного соку.

Шлунковий інгібторний поліпептид (GIP чи глюкозо-залежний інсулін вивільняючий пептид) працює, як випливає з його двох назв: інгібує слизову оболонку шлунку та вивільняє інсулін з α-клітин панкреатичних острівців.

Глюкагон фактично являє собою дві різні молекули: кишковий глюкагон (гліцентин) та підшлунковий глюкагон. Обидва є печінковими антагоністами інсуліну: стимулюють глікогеноліз, глюконеогенез (уреогенез з глікоген них амінокислот) та ектогенез.

Функції інших пептидів подано у таблиці:

Дуокрінін	стимулює дуоденальну секрецію
ендогенні (енкефаліни) та екзогенні опіати	інгібують передачу сигналу по гангліях
Ентерокрінін	стимулює секрецію в тонкому кишечнику
гастир вивільняючий пептид (GRP) та бомбезин	вивільняють гастрин з G-клітин
Гліцентин (кишковий глюкагон)	стимулює секрецію інсуліну та інших інкретинів
мотилін	стимулює шлунково-кишкову моторику
нейропептид Y та нейротензин	стимулює передачу нервових імпульсів
оксид азоту (NO)	нейротрансмітер між прегангліотичними та постгангліотичними нейронами
панкреатичний поліпептид (РР)	інгібує панкреатичну та міліарну секрецію, що затримує абсорбцію нутрієнтів
панкреотонін	інгібує панкреатичну екзокринну секрецію
субстанція Р (11 амінокислотних залишків)	стимулює скорочення гладенької мускулатури і шлунково-кишкову моторику.
вазоактивний кишковий пептид (VIP, 28 амінокислотних залишків)	вазодилататор наряду з аденозином, АТФ, NO. Підвищений кровотік посилює кишкову секрецію.
вілікринін	стимулює ритмічні рухи ворсинок кишечника.

Ротова порожнина і стравохід

Частини їжі розжовуються, для збільшення площі поверхні розщеплення та покращення взаємодії зі слиною. Декілька залоз (під᾽язикові, підщелепні, привушні та ін.), які відкриваються своїми протоками у ротову порожнину, виділяють близько 1500 мл слини. Виділення слини знаходиться під контролем нервової системи і може бути стимульоване ароматами, смаками, тактильними та хімічними маніпуляціями. Навіть зображення їжі може стимулювати вироблення слини.

Таніни зв᾽язують пролін-багаті білки слини, знижуючи цим самим її в᾽язкість, підвищуючи її змащуючі властивості та передаючи відчуття терпкості. Танін-багаті напої (чай, кава, червоне вино) знижують адгезію частинок їжі до слизової ротової порожнини, сприяючи їх швидкому виходу з ротової порожнини до стравоходу.

Слина – сектерорна рідина, які містить наступні компоненти:

натрій (2 – 21 ммоль/л); калій (10 – 36 ммоль/л); кальцій (1,2 – 2,8 ммоль/л); магній (0,08 – 0,5 ммоль/л); хлор (5 – 40 ммоль/л); бікарбонат (2 – 13 ммоль/л); фосфат (4 – 39 ммоль/л); тіоцианат (0,4 – 1,2 ммоль/л); гідропероксид; лактоферин; кортизол; імуноглобулін А;

α-амілаза; кисла фосфатаза А і В слини; N-ацетилмураміл-L-аланін амідаза; NAD(P)H-хінонредуктаза; глутатіонтрансферази α, µ, π; супероксиддисмутаза; альдегід дегідрогеназа класу 3; глюкозо-6-фосфат ізомераза; лінгвальна ліпаза; лізоцим; лактопероксидаза слини; тканинний калікреїн.

Шлунок

Внутрішня поверхня шлунку вистелена клітинами декількох типів, які представлені основними (секретують ферменти), обкладовими або парієтальними (секретують соляну кислоту) та клітинами, які секретують слиз (муцини). В меншій мірі у шлунку містяться ендокринні клітини, до яких належать ентерохромафіноподібні клітини (продукують гістамін), D клітини (продукують соматостатин), ентерохромафінові клітини (продукують серотонін), А клітини (продукують глюкагон), G клітини (продукують гастрин) та клітини, які вивільняють мотилін-споріднений пептид.

Шлункові секреції містять соляну кислоту (HCl), пепсин та слиз, який містить муцин (глікопротеїн) та солі. Приблизно 1 – 3 л шлункового соку, що містить 0,1 моль/л соляної кислоти, секретується щодня. Шлунковий сік гіперосмотичний (325 mOsmol/l), містить 10 mM K⁺ та низький півень Na⁺; [H⁺] на рівні 170 mM та [Cl^-] у кількості 180 mM. Шлунковий сік має рН приблизно на рівні 1.

Наявність їжі у шлунку, навіть у незначних кількостях, зумовлює виділення шлункового соку. У шлунку до їжі додаються соляна кислота, травні ферменти та специфічні зв᾽язуючі білки (наприклад, фактори для зв᾽язування вітаміну В₁₂). Виділення соляної кислоти виникає внаслідок стимуляції гістаміном, який виділяється ECL, та іншими гормонами (гастрин і холецистокінін) гістамінових, гастринових, холінергічних рецепторів та рецепторів, чутливих до двовалентних іонів (SCAR). Стимуляція G клітин наявністю білок-багатої їжі та алкогольних напоїв у шлунку підвищує продукцію гастрину.

Соляна кислота інактивує потенційні патогени, денатурує білки їжі та забезпечує оптимальне рН для розщеплення білків пепсином. Гідратація диоксиду вуглецю, яка каталізується І і ІІ ізоформами карбонат дегідратази (цинк-залежна карбоангідраза), генерує бікарбонат, який є джерелом протонів в обкладових клітинах.

Протони потім відкачуються через мембрану в обмін на калій у залозистий простір магній-залежною Н⁺/К⁺-АТФазою. Паралельний експорт хлорид іонів через хлоридні канали 2 (ClC2) доповнює синтез шлункової кислоти. Базолатеральний натрій/калій/хлорид котранспортер (NKCCl, SLCl2A2) та гідрокарбонат/хлорид обмінник 2 (SLC4A2) забезпечують потік хлориду з перикапілярного простору до парієтальних клітин.

Основні клітини продукують пепсиноген А та гастриксин (пепсиноген С), які активуються під час контакту з соляною кислотою. Обидва ферменти володіють широкою субстратною специфічністю та розщеплюють більшість білків до пептидів середньої і малої довжини. Інші продукти цих клітин включають шлункову ліпазу та вітамін В₁₂-зв᾽язуючі гаптокорини (R-білки).

Деякі нутрієнти, включаючи алкоголь, молібден, нікотинат та нікотинамід можуть бути абсорбовані зі шлунка.

Низьке рН та наповнення термінальних відділів тонкого кишечника пригнічує секрецію.

Тонкий кишечник

Основна частина клітин слизової оболонки тонкого кишечника представлена ентероцитами (95 %), кубічні клітини, ентероендокринні клітини та клітини Панета. Ентероцити тонкого кишечника є основним місцем пристінкового травлення, абсорбції, процесингу та транспорту у циркуляційне русло більшості нутрієнтів. Клітини Панета розташовані в основі крипт тонкого кишечника і секретують речовини пептидної природи, необхідні для підтримки цілісності стінки кишечника та антимікробного захиту. Ентероендокринні клітини тонкого кишечника включають принаймні 10 різних типів клітин до яких належать секретинпродукуючі S клітини, холецистокінінпродукуючі I клітини, L-клітини (пептид YY, глюкагон, глюкагон подібні пептиди), D-клітини (соматостатин), К-клітини (глюкозозалежний інсулінотропний пептид) та ентерохромафінові клітини (серотонін).

Харчовий хімус, що надходить зі шлунка володіє сильною кислотністю. Секрети, що виділяються клітинами слизової тонкого кишечника та підшлункової залози швидко підвищують рН до 6. Більшість нейтралізуючої дії забезпечується роботою аніонного транспортеру (PAT1, SLC26A6), який забезпечує транспорт бікарбонату у просвіт кишечника, відкачуючи натомість іони хлору, що теж забезпечує нейтралізацію кислотності та відновлює баланс хлорид-іонів. В цьому процесі задіяні також Na⁺/H⁺-обмінники 2-го (NHE2, SLC9A2) і 3-го (NHE3, SLC9A3) типів. Слизова оболонка дванадцятипалої кишки продукує за добу 1 – 2 літри слизу, який містить близько 250 ммоль бікарбонату.

У просвіт дванадцятипалої кишки відкривається протока підшлункової залози, яка є залозою подвійної секреції. До її ендокринних продуктів належать інсулін та глюкагон. Серед екзокринних секрецій виділяють наступні компоненти:

натрій; калій; кальцій; бікарбонат; хлорид; трипсин; α-амілаза; про-α-хімотрипсин; прохімотрипсин С;

прокарбоксипептидази А1 і А2; проеластази ІІА і ІІВ; панкреатична проліпаза; ліпазоспоріднені білки 1 і 2; проліпаза карбоксилефірів профосфоліпаза А2; панкреатична рибонуклеаза; коліпаза; профосфоліпаза В; дезоксирибонуклеаза І.

Виділення бікарбонату підшлунковою залозою стимулюється гормоном секретином, який виділяють S клітини стінки тонкого кишечника у відповідь на низьке рН і жирні кислоти. Пептидний гормон холецистокінін (ідентичний до панкреозиміну) з І ендокринних клітин посилює виділення панкреатичних ферментів у відповідь на присутність жирів та білків у тонкому кишечнику.

Для початку процесу повноцінного травлення необхідна активація ферментів, які виділяються у неактивному вигляді, шляхом обмеженого протеолізу. Дуоденаза (немає КФ), виділяється дуоденальними (брунеровими) залозами, активує пристінкову протеазу ентеропептидазу, яка активує трипсин, який в кінцевому випадку активує всі інші проферменти.

Більшість ферментів, які забезпечують подальше травлення напіврозщеплених субстратів у пристінковому просторі, розташовані на мембранах клітин тонкого кишечника. Деякі з ферментів розміщуються поблизу каналів та транспортерів для забезпечення всмоктування, як наприклад, лактаза та асоційований з нею Na⁺/глюкозний транспортер.