ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ семёнов

641

Определенное значение в лечении больных хроническими вирусными гепатитами имеет интерферонотерапия. Используются преимущественно интерфероны / , обладающие противовирусной активностью. Противовирусный эффект интерферонов обусловлен угнетением синтеза белков вируса, изменением обменных процессов в клетках, возрастанием активности латентной эндонуклеазы и синтеза олигоаденилсинтетазы. Эти ферменты подавляют синтез вирусных белков и расщепляют уже созданные. Иммуномодулирующее действие интерферонов, присущее главным образом интерферону , обусловлено усилением экспрессии антигенов HLA на клеточных мембранах, усилением активности цитотоксических Т-клеток и естественных киллеров.

Таблица 145

Динамичное развитие технологии рекомбинантных ДНК привело в конце 70-х гг. к возможности клонирования человеческих генов, определяющих продукцию интерферонов, в частности ИФН-a, в культуре E.coli. В настоящее время известно, по меньшей мере, 16 различных подтипов ИФН-a. ДНК-секвенирование проведено для большинства известных молекул ИФН-a. Три из них - альфа-2а, альфа-2b и альфа-2с (отличающиеся последовательностью аминокислот в 23-й и 34-й позиции), выделены в качестве наиболее перспективных, разработана технология высокой степени их очистки. ИФН-a2b состоит из 165 аминокислот, имеет молекулярную массу 19.300 дальтон и изоэлектрическую точку около 6.0.

Установлено, что рекомбинантный ИФН-a2b отличается от рекомбинантного ИФН-a2а отсутствием в 23-й позиции аминокислотной последовательности одной аминокислоты - N-терминального метионина. Этим объясняется менее частое появление у пациентов, получающих лечение,

642

антител к вводимому рекомбинантному ИФН-a2b. Частота обнаружения нейтрализующих антител, рецидивов заболевания и клиническая резистентность к лечению существенно выше у больных хроническим гепатитом С, получавших лечение рекомбинантным ИФН-a2а, по сравнению с больными, у которых применяется рекомбинантный ИФН-a2b. Предполагается, что высокий уровень нейтрализующих антител может обусловливать резистентность к выбранному типу рекомбинантного ИФН-a и требует смены препарата ИФН.

Таблица 146 Классификация хронических гепатитов, 1994,

Лос-Анджелес, США

Примечание:

Аутоантитела - маркеры аутоиммунного синдрома и гепатита:

AMA - antimitochondrial antibody (анти М2 - средние темпы прогрессии ХГ, анти М 4,6,8 - прогрессирующие формы, анти М9 - наиболее доброкачественная форма ХГ)

ANA - antinuclear antibody, наиболее характерны для ХВГ С

ALKM - anti liver-kidney microsome: I типа, II типа и III типа - наиболее характерны для медикаментозного гепатита и гепатита С

ALM - Liver cell membrane antibody ALP - Liver-pancreas antibody SLA - Soluble liver antigen

SMA - Smooth-muscle antibody

3.2.1. Гепатит А

Определение

Гепатит А - острая циклическая болезнь с преимущественно фекаль- но-оральным механизмом передачи, характеризующаяся поражением пе-

643

чени и проявляющаяся синдромом интоксикации, увеличением печени и нередко желтухой.

Этиология

Возбудитель - вирус гепатита А - энтеровирус типа 72, относится к роду Enterovirus семейства Picornaviridae, диаметр 28 нм. Геном вируса представлен однонитчатой РНК. Предполагается существование двух серотипов и нескольких вариантов и штаммов вируса.

Вирус гепатита А устойчив в окружающей среде: при комнатной температуре может сохраняться несколько недель или месяцев, а при 40C - несколько месяцев или лет. Вирус инактивируется при температуре 1000C в течение 5 мин., при 850С - в течении 1 мин. Чувствителен к формалину и УФО, относительно устойчив к хлору, не инактивируется хлороформом и эфиром.

Эпидемиология

Источником инфекцией являются больные с безжелтушной, субклинической инфекции или больные в инкубационном, продромальном периодах и начальной фазе периода разгара болезни, в фекалиях которых обнаруживаются вирус гепатита А или антигены вируса гепатита А. Наибольшее эпидемиологическое значение имеют пациенты со стертыми и безжелтушными формами гепатита А, количество которых может в 2-10 раз превышать число больных желтушными формами, а выявление требует применения сложных вирусологических и иммунологических методов, мало доступных в широкой практике.

Ведущий механизм заражения гепатитом А - фекально-оральный, реализуемый через водный, пищевой и контактно-бытовой пути передачи. Особое значение приобретает водный путь передачи инфекции, обеспечивающий возникновение эпидемических вспышек гапатита А. Возможен "крово-контактный" механизм передачи вируса гепатита А в случаях нарушения правил асептики при проведении парентеральных манипуляций в период вирусемии у больных гепатитом А. Наличие воздушно-капельного пути передачи точно не установлено.

Восприимчивость к гепатиту А всеобщая. Наиболее часто заболевание регистрируется у детей старше 1 года (особенно в возрасте 3-12 лет) и у молодых лиц. Гепатиту А свойственно сезонное повышение заболеваемости в летне-осенний период. Отмечается также и циклическое повышение заболеваемости через 3-5, 7-20 лет, что связано с изменением иммунной структуры популяции хозяев вируса. Повторные заболевания гепатитом А встречаются редко и связаны, вероятно, с заражением другим серологическим типом вируса.

Патогенез

Гепатит А - острая циклическая инфекция, характеризующаяся четкой сменой периодов. После заражения вирус гепатита А из кишечника проникает в кровь, возникает вирусемия, обуславливающая развитие ток-

644

сического синдрома в начальный период болезни, с последующим поступлением в печень. В результате внедрения и репликации вирус оказывает прямое цитолитическое действие на гепатоциты, развиваются воспалительные и некробиотические процессы преимущественно в перипортальной зоне печеночных долек и портальных трактах. Вследствие действия комплексных иммунных механизмов репликация вируса прекращается, и он выводится из организма человека. Хронические формы инфекции, в том числе и вирусоносительство, при гепатите А развиваются крайне редко.

Клиника

Гепатит А характеризуется полиморфизмом клинических проявлений. Различают следующие формы степени выраженности клинических проявлений: субклиническую, стертую, безжелтушную, желтушную. По длительности течения: острую и затяжную. По степени тяжести заболевания: легкую, средней тяжести, тяжелую.

Вжелтушных случаях болезни выделяют следующие периоды: инкубационный, преджелтушный (продромальный), желтушный и реконвалесценции.

Инкубационный период гепатита А составляет в среднем 21-28 дней (от 7 до 50 дней). Продромальный период, продолжительностью в среднем 5-7 дней (от 1-2 до 14-21 дня), характеризуется преобладанием токсического синдрома, который может развиваться в различных вариантах. Наиболее

часто наблюдается "лихорадочно-диспепсический" вариант, для которого характерны острое начало с повышением температуры тела до 38 - 400C в течение 1-3 дней, катаральные явления, головная боль, понижение аппетита, тошнота, чувство дискомфорта в эпигастральной области. Спустя 2-4 дня отмечаются изменения окраски мочи, приобретающей цвет пива или чая, обесцвечивание фекалий, иногда имеющих жидкую консистенцию. В этот период отмечается увеличение печени и иногда (у 10-20% больных) селезенки, пальпация которых весьма чувствительна. При биохимическом обследовании выявляют повышение активности аланиновой аминотрансферазы (АлАТ). Затем наступает период разгара болезни, продолжающийся в среднем 2-3 недели (с колебаниями от 1 нед. до 1-2 мес.). Как правило, возникновение желтухи сопровождается понижением температуры тела до нормального или субфебрильного уровня, уменьшением головной боли и других общетоксических проявлений, что служит важным дифференци- ально-диагностическим признаком гепатита А.

Вразвитии желтухи различают фазы нарастания, максимального развития и угасания. В первую очередь приобретает желтушное окрашивание слизистая оболочка рта (уздечка, твердое небо) и склеры, в дальнейшем - кожа, при этом обычно степень желтушности соответствует тяжести болезни и достигает "шафранного" оттенка при тяжелых формах заболевания.

645

При обследовании больных в этот период, наряду с желтухой, отмечается астенизация больных, тенденция к брадикардии и гипотензии, глухость сердечных тонов, обложенность языка, увеличение печени, край которой закруглен и болезнен при пальпации. В 1/3 случаев отмечается небольшое увеличение селезенки. В этот период наиболее выражены потемнение мочи и ахоличность кала. Лабораторное обследование выявляет характерные признаки синдромов цитолиза, холестаза и мезенхимальновоспалительного, закономерно определяются антитела к вирусу гепатита А - иммуноглобулины класса М.

Легкая форма болезни характеризуется слабовыраженной интоксикацией, легкой желтухой (билирубин не более 80 мкмоль/л). Среднетяжелая форма сопровождается умеренной интоксикацией, гипербилирубинемией в пределах 90-200 мкмоль/л. Для тяжелой формы характерны выраженная интоксикация, признаки вовлечения ЦНС (неврологические симптомы).

Фаза угасания желтухи протекает обычно медленнее, чем фаза нарастания, и характеризуется постепенным исчезновением признаков болезни. С исчезновением желтухи наступает период реконвалесценции продолжительностью от 1-2 до 8-12 мес. В это время у больных нормализуется аппетит, угасают астеновегетативные нарушения, восстанавливаются размеры печени, селезенки. У 5-10% больных развивается затяжная форма болезни продолжительностью до нескольких месяцев. Как правило, затяжные формы заканчиваются выздоровлением больных.

В период угасания симптомов у отдельных больных развиваются обострения болезни, проявляющиеся ухудшением клинических и лабораторных показателей. Рецидивы могут возникать в период реконвалесценции через 1-3 месяца после клинического выздоровления. Больные затяжными формами гепатита А с обострениями и рецидивами болезни требуют тщательного лабораторно-морфологического обследования для исключения возможной комбинированной инфекции и в связи с этим перехода в хроническую форму.

Исход гепатита А обычно благоприятный. Полное выздоровление отмечается у 90% больных, в остальных случаях отмечаются остаточные явления. У отдельных больных наблюдается синдром Жильбера, характеризующийся повышением в сыворотке крови уровня свободного билирубина и неизменностью остальных показателей. Развитие хронического гепатита А достоверно не установлено, наблюдается крайне редко, связывается с воздействием дополнительных факторов. Летальность не превышает

0,04%.

Диагностика

Диагноз устанавливается с учетом комплекса эпидемиологических данных (развитие болезни после контакта с больным гепатитом А или пребывания в неблагополучном районе в период, соответствующий инкубации

646

гепатита А), клинических показателей и результатов лабораторных исследований. Применяются методы обнаружения антител к вирусу гепатита А, в частности, иммуноферментный анализ.

Лечение

Терапевтические мероприятия в большинстве случаев ограничиваются назначением щадящей диеты с добавлением углеводов и уменьшением количества жиров (стол 5), постельного режима в период разгара болезни, щелочного питья и симптоматических средств. При тяжелой форме болезни назначают инфузионную терапию (растворы Рингера, глюкозы). В период реконвалесценции назначают по показаниям спазмолитики. Реконвалесценты гепатита А подлежат диспансерному клинико-лабораторному обследованию, продолжительность которого колеблется от 3-6 до 12 месяцев и более при наличии остаточных явлений.

Профилактика

Неспецифическая профилактика – как при кишечных инфекциях:

-изоляция на дому либо госпитализация больного,

-проведение текущей и заключительной дезинфекции в очаге,

-обеспечение населения доброкачественной водой и пищевыми продуктами,

-повышение уровня санитарной культуры населения,

Иммунопрофилактика:

1. Плановая:

Иммунизация детей либо лиц, выезжающих в эндемичные для гепатита А регионы производится вакцинами Havrix-A (Хаврикс-А) фирмы

SmithKline Beecham, Avaxim (Аваксим) фирмы Pasteur Merieux, Вакта

(фирмы Merck) либо вакциной Геп-А-ин-Вак (культуральной концентрированной очищенной адсорбированной жидкой) российского производства. Все перечисленные вакцины вводят внутримышечно.

Прививки вакциной Хаврикс А производятся двукратно с интервалами 6-12 мес. Доза прививки для детей – 0,5 мл (720 ед. ELISA), для взрос-

лых – 1,0 мл (1440 ед. ELISA).

Вакцина Вакта вводится детям с двухлетнего возраста двукратно, с интервалом 6-18 мес. Прививочная доза для детей – 0,5 мл (25 АЕ), для взрослых – 1,0 мл (50 АЕ).

Вакцина Аваксим также вводится детям с двухлетнего возраста двукратно, с интервалом 6-18 мес., ревакцинация показана каждые 10 лет.

Вакцина Геп-А-ин-Вак используется для вакцинации детей с трехлетнего возраста. иммунизация производится трижды – в 0, 1 и 6 мес. Доза вакцины для детей – 0,25 мл, для взрослых – 0,5 мл.

В РБ плановая вакцинация против ВГА не включена в календарь профилактических прививок.

647

2. Экстренная:

Проводится нормальным человеческим иммуноглобулином лицам, находившимся в тесном контакте с больным гепатитом А в срок до 2 недель с момента контакта. Препарат вводят однократно: детям 1-6 лет – 0,75 мл, 7-10 лет – 1,5 мл, старше 10 лет, а также подросткам и взрослым – 3,0 мл. Повторно иммуноглобулин вводят не ранее чем через 2 мес., допускается до 4 введений.

При вакцинации лиц, выезжающих в очаг заболевания либо эндемические регионы, введение иммуноглобулина можно сочетать с вакцинацией.

За лицами, бывшими в контакте с больным, устанавливается наблюдение до 35 сут. со дня разобщения, их кровь исследуется в динамике на уровень трансаминаз. При выявлении клиники заболевания контактные лица госпитализируются.

3.2.2. Гепатит Е

Гепатит Е (ГЕ) ранее относили к группе вирусных гепатитов ни А, ни В с фекально-оральным механизмом передачи.

Этиология

Вирус гепатита Е(НЕV) - РНК - содержащий вирус, относится к семейству калицивирусов, но его таксономическое положение уточняется. Вирус описан в 1983 году академиком М.С.Балаяном. НЕV представляет собой вирусоподобную частицу сферической формы диаметром 27 нм.

Эпидемиология

ГЕ неравномерно распределен в различных регионах мира. Эпидемии ГЕ регистрируются в развивающихся странах с жарким климатом (Индия, Непал, Бирма, Средняя Азия, Латинская Америка и др.). Отмечены случаи ГЕ в Европе. В России описана вспышка ГЕ в Сибири. Выявлены антитела к НЕV у жителей европейской части России и Закавказья. Из-за расширения связей с зарубежными странами требуется пристальное внимание медицинских работников к проблеме ГЕ.

ГЕ имеет следующие эпидемиологические характеристики. Частая заболеваемость ГЕ отмечается на фоне высокого уровня коллективного иммунитета к ГА, то есть у лиц с антиНАV. Сезонность совпадает с периодами подъема заболеваемости ГА (осенне-зимний период; в жарких странах - сезон дождей), при этом нередко отсутствует синхронность в динамике заболеваемости ГЕ и бактериальными кишечными инфекциями, распространяемыми преимущественно водным путем (брюшной тиф, острая дизентерия Флекснера), что связано со способностью вирусов, в отличие от бактерий, профильтровываться в грунтовые воды через верхние слои почвы.

648

В отличие от ГА, основная масса заболевших приходится на возраст 15-40 лет, и только около 30 % составляют дети. Отмечено, что среди взрослого населения ГЕ чаще болеют мужчины, чем женщины. Однако среди женщин, особенно беременных, наблюдается больше летальных исходов. Для ГЕ характерен водный характер передачи. Но возможны пищевой и контактно-бытовой пути инфицирования. ГЕ проявляется чаще при эпидемиях, но встречаются и спорадические случаи. Высокая заболеваемость ГЕ в большинстве эндемичных стран локализуется в сельской местности и небольших городах. При этом отмечена невысокая контагиозность в семьях больных ГЕ. Некоторые авторы считают, что ГЕ менее контагиозен, чем ГА.

Источником инфекции является больной острым ГЕ с желтушным или безжелтушным вариантом болезни. Хронического носительства НЕV и хронических форм ГЕ не описано.

Изучение некоторых вспышек показало, что на одного больного с желтушной формой приходится 5-10 больных без желтухи. Предполагают, что НЕV может циркулировать среди диких грызунов.

Клиника

По клиническим проявлениям ГЕ близок к ГА. Инкубационный период составляет 10-60 дней, чаще - 30-40 дней. Заболевание обычно начинается постепенно. Преджелтушный период длится от 1 до 9 дней, чаще - 3-4 дня. В это время регистрируются слабость, недомогание, снижение аппетита, у трети больных - тошнота, рвота. У большинства больных имеются боли в эпигастрии и правом подреберье, причем они иногда достигают значительной интенсивности, а в ряде случаев являются первым симптомом заболевания. Повышение температуры тела бывает довольно редко, обычно не больше 380С. Боли в суставах и уртикарная сыпь не характерны. Желтушный период в неосложненных случаях длится 1-3 недели, характеризуется появлением темной мочи, ахоличного кала, желтухи кожи и склер (иногда значительной), увеличением печени (у большинства больных она выступает из-под реберной дуги на 3-6 см), гипербилирубинемией, повышением активности трансаминаз. С появлением желтухи, в отличие от ГА, симптомы интоксикации не исчезают. Больные по прежнему жалуются на слабость, плохой аппетит, боли в эпигастрии и правом подреберье, может быть субфебрилитет, зуд кожи. Период реконвалесценции длится 1-2 месяца, происходит постепенная нормализация клинико-биохимических показателей. В ряде случаев возможно затяжное течение болезни. Характерной особенностью тяжелых форм ГЕ является гемоглобинурия в результате гемолиза эритроцитов с развитием острой почечной недостаточности и геморрагический синдром. Гемоглобинурия наблюдается у 80% больных тяжелыми формами ГЕ и практически у всех больных с острой печеночной энцефалопатией. Геморрагический синдром проявляется желудочнокишечными, маточными и другими кровотечениями, причем довольно зна-

649

чительными. Имеется тесная корреляция между тяжестью болезни и состоянием плазменного звена гемостаза. Отмечено, что резкое снижение количества плазменных факторов свертывания крови, а также ингибиторов протеаз предвещает ухудшение состояния и развитие острой печеночной энцефалопатии, опережая клинические симптомы на 1-2 суток, что имеет большое прогностическое значение.

Вбольшинстве случаев ГЕ протекает в легкой и среднетяжелой формах и заканчивается выздоровлением. Однако важной особенностью является то, что у части больных, особенно взрослых, ГЕ может протекать

втяжелых и фульминантных формах с развитием острой печеночной энцефалопатии и заканчиваться летально. Общая летальность от ГЕ во время вспышек составляет 1-5 %, а среди беременных - 10-20%, особенно во второй половине беременности. Избирательную высокую летальность беременных считают своеобразной диагностической меткой эпидемий ГЕ.

Клиническими особенностями фульминантных вариантов ГЕ у беременных являются: поздние сроки беременности (не ранее 24 недель); резкое ухудшение состояния накануне родов (выкидыша) или сразу после них: бурное развитие острой печеночной энцефалопатии с прекоматозными изменениями в течение первых двух недель болезни и переходом к глубокой печеночной коме на протяжении ближайших 1-2 суток; выраженный геморрагический синдром с повышенной кровоточивостью в родах; частая антенатальная гибель плода; развитие печеночно-почечного синдрома.

Неблагоприятное течение заболевания наблюдается также при суперинфицировании вирусом гепатита Е больных хроническим вирусным гепатитом В; в таких случаях летальность может достигать 75-80 %.

Больные ГЕ полежат лечению в инфекционных стационарах и отделениях. В инфекционном отделении, куда помещаются беременные, необходимо оборудовать помещение по типу малой операционной для проведения родов и абортов.

Диагностика

Внастоящее время разработаны диагностические тест-системы для выявления антител к вирусу гепатита Е методом ИФА. Наличие антиНЕV JgG свидетельствует о ранее имевшемся контакте с вирусом гепатита Е.

Лечение

Больных легкими и среднетяжелыми формами ГЕ лечат по общепринятой схеме - диета, лечебно-охранительный режим, при необходимости - дезинтоксикационные средства; назначение кортикостероидов не показано. Лечение тяжелых форм ГЕ организуется в отделениях интенсивной терапии. Дезинтоксикационная терапия включает внутривенное введение гемодеза, 5-10%-ного раствора глюкозы, изотонического раствора хлористого натрия в сочетании с препаратами калия и магния. Назначаются ингибиторы протеаз. Для профилактики и лечения геморрагического син-

650

дрома используется трентал, дицинон, переливание свежезамороженной плазмы, тромбоцитарной массы и т.д.

Принципы акушерской тактики при ГЕ заключаются в следующем: -регулярное наблюдение; -интенсивная терапия основного заболевания в условиях максималь-

ного физического и психического покоя; -профилактика и лечение геморрагического синдрома;

-своевременное выявление предвестников угрозы прерывания беременности (боли в пояснице, в низу живота, повышение тонуса матки, появление кровянистых выделений из половых путей);

-лечение угрозы прерывания беременности.

При начавшемся аборте и родах необходимо обеспечить полноценное обезболивание на каждом этапе, особенно при акушерских операциях и пособиях. Следует стремиться к укорочению периода родов. В послеродовом периоде необходимо обеспечить профилактику кровотечений.

Выписка больных ГЕ из стационара и диспансерное наблюдение реконвалесцентов рекомендуется проводить, как при ГА.

Профилактика

Специфическая иммунопрофилактика не разработана. Неспецифическая профилактика – как при гепатите А (см. выше).

3.2.3. Гепатит В

Вирусный гепатит В - одна из самых серьезных проблем здравоохранения во всем мира в связи с непрерывно увеличивающейся заболеваемостью, негативным влияниям на состояние здоровья и трудоспособность человека из-за частого развития неблагоприятных исходов (хронический гепатит, цирроз печени, гепатокарцинома) и смертностью как от острых, так и от хронических форм инфекции.

Этиология

Вирус гепатита В (HBV) относится к семейству гепадновирусов (hepаr - печень, DNA - ДНК, то есть ДНК - содержащий вирус, поражающий преимущественно клетки печени). Диаметр вируса примерно 42 нм. Он состоит из оболочки и нуклеокапсида. Структура оболочки вируса представлена поверхностным антигеном (HBsAg) и рецепторм для полимеризированного альбумина. В нуклеокапсиде находится ядерный антиген (HBcAg) и антиген e (HBeAg). Кроме того в ядре вируса (в нуклеокапсиде) находится ДНК-полимераза (обратная транскриптаза), протеинкиназа и собственно ДНК вируса, которая является частично двунитчатой и состоит из 3180 пар нуклеиновых оснований. В последние годы идентифицированы гены HBV, кодирующие соответствующие им белки: pre-S-ген кодирует рецептор полиальбумина, S-ген кодирует HBsAg, С-ген кодирует HBeAg/HВcAg, Р-ген кодирует ДНК-полимеразу и ген Х, который кодиру-