2.Сучасні пероральні антидіабетичні засоби

Цукровий діабет (ЦД) є, як відомо, захворюванням ендокринної системи, що характеризується порушенням усіх видів обміну речовин, і в першу чергу вуглеводного [1]. ЦД можна з повною впевненістю назвати не тільки метаболічним, але і судинним захворюванням [4]. Воно виникає внаслідок абсолютної або відносної інсулінової недостатності, а також через порушення чутливості клітин і тканин організму до інсуліну. Тому розрізняють дві основні форми ЦД - інсулінзалежний (I тип ЦД) і інсуліннезалежний (II тип ЦД) [1]. Медикаментозне лікування хворих в першу чергу залежить від типу ЦД, тобто інсулін використовується при інсулінзалежному ЦД і до 30% у випадках з інсуліннезалежний формою захворювання у пацієнтів, щоб контролювати свій стан [7]. При ЦД II типу в якості спеціальної терапії застосовуються антидіабетичні (гіпоглікемічні) пероральні препарати. На даний момент істотно змінилася картина захворюваності і смертності від цієї патології. Поліпшення контролю діабету - спочатку інсуліном, а пізніше пероральними цукрознижувальними препаратами призвели до збільшення тривалості хворих на ЦД [4]. Тому одним з основних вимог до терапії хворих є комплексність лікування, і в першу чергу - судинних ускладнень захворювання. Відомо, що при діабеті відзначаються такі гемобіологіческіе аномалії, як підвищення адгезії і агрегації тромбоцитів, дисбаланс простагландинів (збільшення TkA2 і зменшення ПКJ2-тромбоксану А2 і простацикліну), підвищення активності вільних радикалів, зниження судинного пристінкового фібринолізу [4]. Це призводить до неминучого виникнення діабетичних мікро-і макроангіопатії, клінічним проявом яких є: діабетична ретинопатія, нефропатія, ангіопатія стоп [7, 8]. При цьому лікування хворих на ЦД є не тільки важливою медичною, а й соціально-економічною проблемою. По-перше, вартість лікування хворих на ЦД щодо інших груп хворих порівняно велика. Це пояснюється, з одного боку, ціною самого інсуліну (від 2,70 доларів в країнах Близького Сходу і Південно-Східної Азії до 22 доларів в США та інших розвинених країнах), а також вартістю шприців і необхідного для спостереження за рівнем глюкози в крові обладнання [7].З іншого - вартістю лікування ускладнень при ЦД, які істотно знижують якість життя пацієнта, а в певних випадках можуть викликати летальний результат. По-друге, системність ураження організму і хронічне протікання захворювання вимагає наявність мережі спеціалізованих клінік і амбулаторій з високопрофесійними фахівцями, а також розвитку інфраструктури консультативних центрів, кабінетів і т. д. По-третє - за прогнозами ВООЗ кількість осіб, що страждають ЦД, до 2010 року подвоїться і досягне 240 млн [5]. Тому ефективне лікування хворих на діабет є точкою докладання зусиль як державних соціальних та медичних структур, так і великих фармацевтичних компаній.Зупинимося на характеристиці сучасного арсеналу протидіабетичних пероральних препаратів. Інсулінонезалежний ЦД, що становить близько 75-90% від усіх випадків захворюваності ЦД, характеризується, як вказувалося, інсулінорезистентністю та інсулінової недостатністю, які зумовлюють розвиток гіперглікемії [1, 5]. З метою корекції метаболічних дисфункцій і профілактики ускладнень більшість хворих змушене, поряд з дієтою, використовувати пероральні гіпоглікемічні препарати.Традиційно вони класифікуються за хімічною природою (схема № 1).

Схема 1. Сучасні пероральні антидіабетичні засоби

У спеціальній літературі зустрічаються систематизації за механізмом дії гіпоглікемічного засобу, і з урахуванням перспектив їхнього пошуку: засоби, що сприяють адсорбції вуглеводів (бігуаніди, псевдотетраполісахаріди, моносахариди);

інсулінові секретогени (похідні сульфаніламідів);

засоби, що мають інсуліноподібну дію (перспективна група);

речовини, що підсилюють периферичний метаболізм глюкози (перспективна група) [5].

За класифікаційної системі АТС, що розглядаються препарати систематизуються таким чином: А - засоби, що впливають на травну систему й метаболізм (1 рівень класифікації - основна анатомічна група) А10 - антидіабетичні препарати (2 рівень - основна терапевтична група) А10В - пероральні гіпоглікемічні препарати (3 рівень - терапевтична / фармакологічна підгрупа) 4 рівень - хімічна / терапевтична / фармакологічна підгрупа: - А10В А - бігуаніди - А10В В - похідні сульфонілсечовини - А10В F - інгібітори a-глюкозидази - А10В X - інші препарати, що застосовуються при цукровому діабеті - А10X А - інгібітори альдоредуктази. У клінічній практиці найбільшого поширення набули препарати не основі сульфонілсечовини і бігуанідів. Вони відповідають основним вимогам протидіабетичному терапії, тобто забезпечують тривалий метаболічний контроль і володіють специфічною активністю щодо гемобіологіческіх аномалій діабету [3, 4, 6, 13]. Бігуаніди використовуються з 1957 року і ефективні при лікуванні 10% хворих на ЦД II типу, які страждають ожирінням [1, 5]. Відомо, що вони ефективні тільки при наявності в організмі інсуліну і не впливають на секрецію останнього b-клітинами підшлункової залози. У механізмі їх дії особливе місце займають зменшення всмоктування глюкози в кишечнику, стимулювання гліколізу і пригнічення глюконеогенезу, нормалізація ліпідного обміну, потенціювання дії інсуліну, підвищення проникності клітинних мембран для глюкози [6]. В даний час синтезовані бігуаніди пролонгованої дії (ретард), які надають цукрознижувальний ефект протягом 14-16 годин, тому їх приймають 2 рази на день після сніданку та вечері [1]. Препарати - похідні сульфаніламідів застосовують, за оцінкою фахівців, близько 30-40% хворих на цукровий діабет [5]. Спочатку їх гіпоглікемічну дію було виявлено в якості побічної дії при дослідженні антибактеріальних засобів.Першим гіпоглікемічних препаратом, позбавленим бактеріостатичної дії, був толбутамід, запропонований фірмою "Hoechst" в 1955 році [5]. Сьогодні існує два покоління препаратів цієї групи. Механізм їх дії полягає в стимуляції секреції інсуліну b-клітинами підшлункової залози.Незважаючи на той факт, що дані препарати використовуються в клінічній діабетології більше 40 років, рецепторний механізм їх дії встановлений порівняно недавно і вимагає більш спеціального розгляду [5]. При цьому препарати II покоління мають більше спорідненість до відповідних рецепторів у порівнянні з препаратами I покоління. Тому одинична доза (1 таблетка) препаратів II покоління менше, а тривалість цукрознижувальної дії більше, ніж у препаратів I покоління. Більшість препаратів, похідних сульфонілсечовини I покоління, діють протягом 10-12 годин, тому їх приймають 2-3 рази на день, цукрознижувальний ефект препаратів II покоління триває від 12-14 до 24 годин, отже, їх застосовують переважно 2 рази на день і тільки в рідкісних випадках 1 раз на добу [1, 12]. Звичайно, дозування і режим застосування встановлюється лікарем строго індивідуально залежно від рівня глікемії натще, постпрандіальної глікемії, загального стану хворого, характеру наявних ускладнень і т. д. [12]. Протипоказанням до застосування більшості пероральний антидіабетичних препаратів є вагітність, лактація, захворювання нирок, печінки, кровотворної системи [1, 12]. Розробкою і випуском гіпоглікемічних препаратів займаються провідні фармацевтичні компанії світу, деякі з яких представлені в таблиці 1. Таблиця № 1. Асортимент сучасних імпортних пероральних гіпоглікемічних препаратів

Таблиця № 1. Асортимент сучасних імпортних пероральнихгіпоглікемічних препаратів
№ п/п	Найменування	Фірма-виробник
Акарбоза (Acarbosum)
1	Глюкобай таб. 0,05 г № 10, 20, 30, 50, 100; 0,1 г № 10; 20; 30; 50; 100	Bayer
Буформин (Buformin)
2	Адебит таб. 0,05 г № 40	Chinoin
3	Силубин ретард др 0,1 г № 60	Grunenthal
Глибенкламид (Glibenclamidum)
4	Антибет таб. 2,5 мг № 100 фл	Rusan Pharma
5	Апо-Глибурид таб 2,5 мг; 5 мг	Apotex
6	Бетаназ табл. 5 мг № 10; 100	Cadila Healthcare
7	Ген-Глиб табл. 2,5 мг № 10; 30 100; 1000; 5000; табл. 5 мг № 10; 30 № 100; 1000; 5000	Genpharm
8	Гилемал табл. 5 мг № 30	Chinoin
9	Глибамид табл. 5 мг № 30; 1000	CTS
10	Глибен табл. 5 мг № 20; 30	Eipico
11	Глибенкламид AWD табл. 5 мг № 120	AWD
12	Глибенкламид табл. 3,5 мг, 5 мг № 120	Weimer Pharma
13	Глибенкламид-Риво табл. 5 мг № 30; 60; 100; 120	Rivopham
14	Глибенкламид табл. 5 мг № 120	Asta Medica
15	Глибенкламид-Teva табл. 5 мг	Teva
16	Глибил табл. 5 мг № 30	Al-Hikma
17	Глитизол табл. 5 мг № 40	Remedica Minnex
18	Глюкобене табл. 1,75 мг № 30; 120; 3,5 мг № 30; 120	Lugwig Merckle
19	Глюкоред табл. 5 мг	Sun Pharmaceutical
20	Даонил табл. 5 мг № 50 фл.	Hoechst
21	Диаб-контроль табл. 5 мг № 50; 120	Promed Exports
22	Дианти табл. 2,5 мг; 5 мг	Menon Pharma
23	Манил табл. 5 мг № 40; 400	Elegant India
24	Манинил табл. 1,75 мг; 3,5 мг; 5 мг № 120	Berlin-Chemie
25	Ново-глибурид табл. 2,5 мг; 5 мг	Novopharm
26	Эуглюкон табл. 5 мг	Pliva
Гликлазид (Gliclazidum)
27	Гликлазид табл. 80 мг № 60	Rivopharm
28	Глиорал табл. 0,08 г № 30	Panacea Biotec
29	Глиорал табл. 80 мг № 30; 60	ICN Galenica
30	Диабрезид табл. 80 мг № 40	Molteni farm.
31	Диабест табл. 80 мг № 20; 60	Promed Exports
32	Диабетон табл. 0,08 г № 60	Servier
33	Медоклазид табл. 0,08	Medochemie
34	Предиан табл. 0,08 г № 60	Zorka Pharma
Глимепирид (Glimepiride)
35	Aмарил табл. 1, 2, 3, 6 мг № 30	Hoechst
Глипизид (Glipizidum)
36	Антидиаб табл. 5 мг	KRKA
37	Глибенез табл. 5 мг	Pfizer
38	Глипизид табл. 5 мг № 100; 500; 10 мл № 100; 500	Mylan pharmaceutical
39	Глюкотрол табл. 5 мг, 10 мг	Pfizer
40	Минидиаб табл. 5 мг № 30	Lechiva
41	Минидиаб табл. 5 мг № 30	Pharm. & Upjohn
Гликвидон (Gligvidonum)
42	Глюренорм табл. 0,03 г № 60; 120	Boehringer Ing.
Kарбутамид (Carbutamide)
43	Букарбан табл. 0,5 г № 50	Chinoin
44	Оранил табл. 0,5 г	Berlin-Chemie
Метформин (Metforminum)
45	Гликон табл. 500 мг № 100; 500	ICN Canada
46	Глюкофаг ретард 0,85 г; 0,5 г	Lipha
47	Метфорал 500 табл. п/о 0,5 г	Menarini
49	Метфорал 850 табл. п/о 0,85 г	Menarini
50	Метформин табл. 0,5 г № 30	Polfa Kutno
51	Сиофор табл. 0,5 г № 30; 60; 120; 0,85 г № 30; 60; 120	Berlin-Chemie
Толбутамид (Tolbutamide)
52	Орабет табл. 0,5 г	Berlin-Chemie
53	Дирастан табл. 0,25 г № 50; 0,5 г № 50	Slovakofarma
Толазамид (Tolazamide)
54	Толиназе табл. 0,25 г	Pharm. & Upjohn
Хлорпропамид (Chlorpropamide)
55	Апо-хлорпропамид табл. 0,1 г; 0,25 г	Apotex
56	Хлорпропамид табл. 250 мг № 60	Polfa

При цьому лідируючі позиції в даному асортименті займають похідні сульфонілсечовини - препарати II покоління (глібенкламід, гліпізид, гліквідон, гліклазид), що має великий вплив на формування асортименту антидіабетичних пероральних препаратів на фармацевтичному ринку. У країнах ближнього зарубіжжя випускаються такі препарати: гліформін (міжнародна назва - глібенкламід) табл. 2,5 мг - "Белвітаміни" (Росія); бутамид (толбутамід) табл. 0,25 г № 30, № 50 і табл. 0,5 г № 30, № 50 - Олайнскій ХФЗ (Латвія); глібенкламід табл. 5 мг № 50 - "Мосхімфармпрепарати" (Росія); глібенкламід табл. 5 мг № 50 - "Акрихін" (Росія); глібенкламід табл. 5 мг - Талліннський ФЗ (Естонія); гліформін (метформін) табл. 250 мг № 100 - "Акрихін", "фармакон" (Росія); глюренорм (гліквідон) табл. 30 мг - "Мосхімфармпрепарати".

3. Пероральні гіпоглікемічні препарати імпортного виробництва і вітчизняні гіпоглікемічні препарати На фабриках і фармацевтичних заводах налагоджено виробництво препаратів: глібенкламід табл. 5 мг № 50 - "Здоров'я"; глюренорм (гліквідон) табл. 0,03 г № 10, № 50 - "Днепромед"; Ізодибут табл. 0,5 г № 50; пор. 1, 2 кг - "Фармак"; Ізодибут табл. 0,5 г № 10, № 50 - "Монфарм"; хлорпропамід пір. 20 кг; табл. 0,25 г № 50 - "Здоров'я"; глібамід (глібенкламід) табл. 5 мг № 30 - "Технолог". Дослідження ринку пропозицій гіпоглікемічних пероральних препаратів станом на травень 2010р проводилося на основі даних прайс-листів, опублікованих у блоці журналу "Провізор" з використанням аналітичної системи "Архіви Доктора Прайса II", а також тижневика "Аптека", "Фарм-бюлетеня" , "Інфофарма". На ринку пропонованих близько 28 торгових найменувань препаратів, переважно імпортного виробництва (таблиця № 2). Розрахована частка імпортних препаратів з урахуванням торгових найменувань і форм випуску становить 86,11%, а вітчизняних - 13,89%. При цьому в асортименті імпортних лікарських засобів частка препаратів, вироблених у країнах ближнього зарубіжжя (Росія, Латвія) незначна і складе близько 9,68%. Аналіз пропонуємо асортименту з позиції міжнародних назв препаратів показав, що як в імпортної, так і у вітчизняній номенклатурі найбільша частка припадає на глібенкламід (по 49,97% і 40% відповідно). (Схеми № 2а, 2б).

Схема 2а. Пероральні гіпоглікемічні препарати імпортного виробництва

Схема 2б. Вітчизняні гіпоглікемічні препарати З препаратів вітчизняного виробництва пропонувалися також Ізодибут і хлорпропамід, до речі, не представлені серед імпортних препаратів взагалі, і гліквідон. Асортимент імпортних протидіабетичних препаратів перорального застосування відрізняється великою різноманітністю: представлені препарати 10 міжнародних найменувань, 2 з яких дублювалися з номенклатурою препаратів вітчизняного виробництва (глібенкламід, гліквідон). Аналіз пропозицій по торгових найменувань та з урахуванням форм випуску дозволив ранжувати препарати наступним чином: 25 і більше пропозицій (глібенкламід табл. 5 мг № 50 "Здоров'я"; букарбан табл. 0,5 г № 50 "Chinoin"; адебіт табл. 0,05 г № 40 "Сhinoin"; від 15 до 24 пропозицій (бутамид табл. 0,5 г № 30 "Олайнскій ХФЗ"; Глюкобай табл. 0,05 г № 30 - "Bayer"; глюренорм табл. 0,003 г № 60 "Boehringer Ind."; Ізодибут табл 0 , 5 № 50 "Фармак"; манинил табл. 1,75 № 120 "Berlin-Chemie"; Сифоров табл. 0,85 г № 60 "Berlin-Chemie"); від 5 до 14 пропозицій (бетаназ табл. 5 мг № 100 "Cadila Healthare"; бутамид табл. 0,25 г № 50 "Олайнскій ХФЗ"; гілемал табл. 5 мг № 30 "Chinoin" і т. д.); від 4 і менше пропозицій (глібамід табл. 5 мг № 30 "Технолог"; Глібов табл. 5 мг № 20 "Eipico"; глібенкламід AWD табл. 5 мг № 120 "AWD" Амару "Hoechst" табл. 2 мл № 30 і т. д.). Слід зазначити, що найбільша кількість пропозицій припадає на глібенкламід табл. 5 мг № 50 "Здоров'я", що складає близько 9,56% від загальної кількості пропозицій з досліджуваної номенклатурі і 56,00% від кількості пропозицій по вітчизняних препаратів. Частка становить 82,94% від загальної кількості пропозицій, а по вітчизняних - 17,06%, що пояснюється істотним переважанням імпортних препаратів над вітчизняним асортиментом (майже в 4,2 рази). Дослідження пропозицій по препаратам в залежності від їх міжнародного найменування показало, що лідером є глібенкламід. Частка пропозицій, що припадають на даний препарат, що випускається різними виробниками становить близько 35% від усіх пропозицій на ринку (схема № 3). Потім слідують толбутамід, метформін і акарбоза. Найменша частка пропозицій припадає на хлорпропамід і гліклазид (0,35% і 1,70% відповідно).

Таблиця № 2. Аналіз пропонованого асортиментуантидіабетичних пероральних препаратів у травні 2010 року
№ п/п	Торгова назва, форма випуску препарату	Фірма-вироб ник	Кількість пропозицій	ціна	Роздрібна ціна	Ціни,грн.		Індекс цін
						min	max
1	Адебит таб. 0,05 г № 40	Chinoin	21	5,68	5,34	2,00	7,34	3,67
2	Амарил табл. 2 мг № 30	Hoechst	4	36,52	4,64	34,46	39,10	1,14
3	Амарил табл. 3 мг № 30	Hoechst	4	50,08	3,38	48,75	52,13	1,07
4	Бетаназ табл. 5 мг № 100	Cadila Healthcare	7	3,18	0,66	2,74	3,40	1,24
5	Букарбан табл. 0,5 г № 50	Chinoin	25	7,68	4,88	4,43	9,31	2,10
6	Бутамид табл. 0,25 г № 50	Олайнский ХФЗ	14	2,22	1,62	1,60	3,22	2,01
7	Бутамид табл. 0,5 г № 30	Олайнский ХФЗ	15	2,56	2,50	1,86	4,36	2,34
8	Гилемал табл. 5 мг № 30	Chinoin	5	1,41	0,36	1,24	1,60	1,29
9	Глибамид табл. 5 мг № 30	CTS	3	2,15	0,14	2,06	2,20	1,07
10	Глибамид табл. 5 мг № 30	Технолог	4	2,13	0,15	2,06	2,21	1,07
11	Глибен табл. 5 мг № 20	Eipico	1	1,72	-	-	-	-
12	Глибенкламид AWD табл. 5 мг № 120	AWD	1	6,23	-	-	-	-
13	Глибенкламид 5 мг № 50	Здоровье	28	0,78	0,27	0,70	0,97	1,39
14	Глибенкламид 5 мг № 50	Мосхим фармпрепарат	2	0,85	0,09	0,80	0,89	1,11
15	Глибенкламид табл. 5 мг № 120	Asta Medica	1	6,40	-	-	-	-
16	Глюкобай таб. 0,05 г № 30	Bayer	18	18,70	5,72	17,70	23,42	1,32
17	Глюкобай таб. 0,1 г № 30	Bayer	9	28,30	9,93	24,02	33,95	1,41
18	Глюкобене табл. 3,5 мг № 30	Lugwig Merckle	2	3,33	0,32	3,17	3,49	1,10
19	Глюкобене табл. 3,5 мг № 120	Lugwig Merckle	3	6,91	0,02	6,90	6,92	1,00
20	Глюренорм табл. 0,03 г № 60	Boehringer Ing.	16	21,01	14,5	10,00	24,50	2,45
21	Глюренорм табл. 0,03 г № 50	Днепромед	1	10,61	-	-	-	-
22	Даонил табл. 5 мг № 50 фл.	Hoechst	5	2,59	1,36	1,70	3,06	1,80
23	Диабетон табл. 0,08 г № 60	Servier	5	31,42	2,30	30,59	32,89	1,08
24	Дирастан табл. 0,5 г № 50	Slovakofarma	2	4,62	2,55	3,34	5,89	1,76
25	Изодибут табл. 0,5 г № 50	Фармак	16	3,62	0,52	3,23	3,75	1,16
26	Манил табл. 5 мг № 40	Elegant India	3	1,58	0,43	1,50	1,93	1,29
27	Манил табл. 5 мг № 400	Elegant India	1	15,10	-	-	-	-
28	Манинил табл. 1,75 мг № 120	Berlin-Chemie	15	4,99	1,67	4,07	5,74	1,41
29	Манинил табл. 3,5 мг № 120	Berlin-Chemie	8	8,01	2,45	6,53	8,98	1,38
30	Манинил 5 табл. 5 мг № 120	Berlin-Chemie	11	7,13	1,70	6,52	8,22	1,26
31	Метформин табл. 0,5 г № 30	Polfa Kutno	4	8,32	1,68	7,52	9,20	1,22
32	Минидиаб табл. 5 мг № 30	Lechiva	4	13,04	8,98	8,73	17,71	2,03
33	Минидиаб табл. 5 мг № 30	Pharm. & Upjohn	11	14,57	12,80	5,91	18,71	3,17
34	Сиофор табл. 0,5 г № 60	Berlin-Chemie	10	16,30	3,07	15,16	18,23	1,20
35	Сиофор табл. 0,85 г № 60	Berlin-Chemie	17	19,81	4,51	18,18	22,69	1,25
36	Хлорпропамид табл. 0,25 мг № 50	Здоровье	1	0,50	-	-	-	-

Схема 3. Дослідження пропозицій по препаратам відповідно до міжнародних найменуваннями

Що стосується цін на ринку гіпоглікемічних пероральних препаратів, то слід зазначити, що розкид цін по імпортних препаратів з країн далекого зарубіжжя більше порівняно з вітчизняним (таблиця № 2). Для порівняння може бути глібенкламід вітчизняного та імпортного виробництва в табл.по 5 мг № 30, № 50 (таблиця № 3).

Таблиця № 3. Порівняльний аналіз цін на глібенкламідвітчизняного та імпортного виробництва
№ п/п	Найменування	Роздрібна ціна, грн.
Глибенкламид табл. 5 мг № 50
1	Глибенкламид, «Здоровье»	0,27
2	Глибенкламид, «Мосхимфармпрепараты»	0,09
3	Даонил, «Hoechst»	1,36
Глибенкламид табл. 5 мг № 30
1	Глибамид, «Технолог»	0,15
2	Гилемал, «Chinoin»	0,36
3	Глибамид, «CTS»	0,14

Як видно з таблиці, розкид цін на глібенкламід табл. 5 мг № 30 імпортного виробництва в 1,67 разів більше, ніж навітчизняний і випущений в Росії, а по глібенкламіду табл. 5 мг№ 50 - майже 7,6 раз. Необхідно зазначити, що проведенняаналізу ускладнювалося великою різноманітністю формвипуску препаратів, які важко розглядати як тотожні об'єктипорівняння. На закінчення варто зазначити, що основною метоюпредставленого аналізу була якісна оцінка існуючої на даниймомент номенклатури антидіабетичних препаратівперорального застосування з позиції міжнароднихнайменувань, виробників, цін, пропозицій і т. д. Так якгіпоглікемічні препарати характеризуються динамічністюрозвитку і потреба в них буде прогрессирующе зростати,отже, ринок цих препаратів буде постійно змінюватися. Тому питання про стан протидіабетичних пероральних препаратівна фармацевтичному ринку не втратить своєї актуальності.