БХ - 4 семестр / Разное / Б
.pdf
Кафедра биохимии ГомГМУ, 2012 |
16.11.2012 |
Биосинтез мочевины
Это основной механизм обезвреживания аммиака. 90% азота организма выводится в виде мочевины (М), причем ее количество зависит от количества, потребляемого белка. В норме суточное выделение- 25-30 г.
16.11.2012 |
122 |
Орнитиновый цикл синтеза мочевины (ОЦСМ) протекает в гепатоцитах, т.к. них наиболее высокая активность ферментов азотного обмена.
Первая реакция катализируется КФС-1. Существует еще и КФС-2, которая катализирует такую же реакцию в синтезе пиримидинов.
16.11.2012 |
123 |
61
Кафедра биохимии ГомГМУ, 2012 |
16.11.2012 |
Это еще один путь детоксикации аммиака – синтез пиримидиновых оснований.
Первая и вторая реакции ЦСМ протекают в МХ, образуя цитруллин, который затем выходит в цитоплазму и дальше реакции протекают в цитоплазме.
16.11.2012 |
124 |
|
|
|
|
16.11.2012 |
125 |
62
Кафедра биохимии ГомГМУ, 2012 |
16.11.2012 |
|
|
|
|
|
|
|
16.11.2012 |
126 |
Мочевина – природный антиоксидант, радиопротектор, который взаимодействует с Fe+2 и останавливает перекисные процессы. Мочевина изменяет структуру воды, как акцептор аминокислот защищает мембраны клеток, блокирует протеолиз и тем самым удлиняет жизнь белков.
16.11.2012 |
127 |
63
Кафедра биохимии ГомГМУ, 2012 |
16.11.2012 |
Энергетическая стоимость ЦСМ
ЦСМ «стоит» 4 молекулы АТФ:
2 АТФ на синтез карбомоилфосфата
1 АТФ на синтез аргининсукцината.
Но фактически в процессе используются 4 макроэргических связи АТФ.
16.11.2012 |
128 |
|
|
|
|
2 – когда синтезируется карбамоилфосфат
( АТФ—АДФ- 1 макроэр. связь) АТФ—АДФ- 1 макроэр. связь
И 2 при синтезе аргининосукцината (АТФ—АДФ—АМФ) – это еще 2 макроэрга.
16.11.2012 |
129 |
64
Кафедра биохимии ГомГМУ, 2012 |
16.11.2012 |
Связь ЦСМ с ЦТК и реакциями трансаминирования
16.11.2012 |
130 |
|
|
|
|
16.11.2012 |
131 |
65
Кафедра биохимии ГомГМУ, 2012 |
|
|
|
|
16.11.2012 |
|
Биологическая роль ЦСМ |
|
|||||
1. Механизм детоксикации аммиака |
||||||
2. Механизм регуляции КЩС (т.к. |
||||||
поставляет СО2. |
|
|
|
|
||
3. ЦСМ поставляет орнитин |
|
|
||||
4. Имея митохондриальную |
|
|
||||
локализацию, ЦСМ регулирует потоки |
||||||
а/к по различным направлениям: ГНГ, |
||||||
биосинтез белка, липогенез. |
||||||
16.11.2012 |
|
|
|
|
|
132 |
Перипортальный гепатоцит |
|
Перивенозный |
||||
|
|
|
|
|
|
гепатоцит |
|
митохондрия |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
митох |
глутаминаза |
+ |
+ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NH4+ |
КФС-1 |
|
|
Глутамин |
|
|
|
|
|
|
||
глутамин |
|
карбомоил-Ф |
синтетаза |
|||
|
|
|
|
|
NH3 |
глутамин |
|
|
орн |
|
цитр |
|
|
|
|
орн |
|
цитр |
|
|
|
мочевина |
арг |
|
|
|
|
глутамин |
|
|
|
|
|
глутамин |
|
|
|
|
|
|
|
NH3 |
|
|
|
|
|
мочевина |
16.11.2012 |
|
|
|
|
|
133 |
|
|
|
|
|
|
66 |
Кафедра биохимии ГомГМУ, 2012 |
16.11.2012 |
Врожденные дефекты ЦСМ
Врожденные дефекты ферментов с 1 по 5. Чем ближе ферментный блок к аммиаку, тем тяжелее клиническая картина.
1.При недостаточности 1 и 2 ферментов – ярко выраженная гипераммониемия с летальным исходом.
2.При недостаточности 3-го фермента повышено содержание цитруллина – цитрулинемия.
3.При недостаточности 4-го фермента –
аргининоянтарная аминоацидурия.
16.11.2012 |
134 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Заболевание |
Дефицит |
Симптомы/Комментарии |
|
|
|
|
фермента |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Гипераммониемия |
КФС I |
На 24-ый - 72-ой часы после рождения у новорожденного |
|
|
|
мгновенно развивается летаргия, он нуждается в |
|
|||
|
типа I |
|
|
||
|
|
стимуляции для кормления, появляется рвота, |
|
||
|
|
|
|
усиливается летаргия, гипотермия и гипервентиляция; без |
|
|
|
|
|
измерения уровня аммиака в сыворотке и адекватного |
|
|
|
|
|
вмешательства новорожденный умирает: лечение |
|
|
|
|
|
аргинином, который активирует N-ацетил глутамат |
|
|
|
|
|
синтетазу |
|
|
|
|
|
|
|
|
Недостаточность |
N-ацетил- |
Тяжелая или умеренная гиперамонийемия, |
|
|
|
ассоциированная с глубокой комой, ацидозом, поносом, |
|
|||
|
N-ацетил глутамат |
глутамат |
|
||
|
атаксией, гипогликемией, гиперорнитинемией : лечение |
|
|||
|
синтетазы |
синтетаза |
включает назначение карбамоилглутамата для |
|
|
|
|
|
|
активирования КФС I |
|
|
|
|
|
|
|
|
Гиперамониемия |
Орнитин- |
Встречается наиболее часто, уровень аммиака и |
|
|
|
аминокислот в сыворотке повышены, повышено |
|
|||
|
типа 2 |
транс- |
|
||
|
содержание в сыворотке оротовой кислоты из-за |
|
|||
|
|
|
карбамо- |
поступления митохондриального карбомоилфосфата в |
|
|
|
|
илаза |
цитозоль и используемого в синтезе пиримидиновых |
|
|
|
|
нуклеотидов, лечение диетой богатой углеводами и бедной |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
белками, детоксикация аммиака фенилацетатом натрия |
|
|
|
|
|
или бензойнокислым натрием |
|
|
|
|
|
|
|
|
16.11.2012 |
|
135 |
|
|
|
|
|
|
|
|
67
Кафедра биохимии ГомГМУ, 2012 |
16.11.2012 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Гиперамони- |
Орнитин- |
Встречается наиболее часто, уровень аммиака и |
|
|||
|
|
емия типа 2 |
транс- |
аминокислот в сыворотке повышены, повышено |
|
|||
|
|
|
||||||
|
|
содержание в сыворотке оротовой кислоты из-за |
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
карбамо- |
поступления митохондриального карбомоилфосфата в |
|
||
|
|
|
|
илаза |
цитозоль и используемого в синтезе пиримидиновых |
|
||
|
|
|
|
|
нуклеотидов, лечение диетой богатой углеводами и |
|
||
|
|
|
|
|
бедной белками, детоксикация аммиака |
|
||
|
|
|
|
|
фенилацетатом натрия или бензойнокислым натрием |
|
||
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
Классическая |
Аргинино- |
Эпизодическая гиперамонийемия, рвота, летаргия, |
|
|||
|
|
цитруллинемия |
сукцинат - |
атаксия, возможна кома: лечение назначением |
|
|||
|
|
аргинина, для увеличения экскреции цитруллина, и |
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
синтетаза |
бензойнокислого натрия для детоксикации аммиака |
|
||
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
Аргинино- |
Аргинино- |
Эпизодические симптомы подобны классической |
|
|||
|
|
сукцинат |
сукцинат- |
цитруллинемии, повышение в плазме и |
|
|||
|
|
спинномозговой жидкости аргининосукцината: |
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
ацидурия |
лиаза |
лечение аргинином и бензойнокислым натрием |
|
|||
|
|
|
|
(аргинино- |
|
|
|
|
|
|
|
|
сукциназа) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
Гиперарги- |
Аргиназа |
Редкое заболевание, прогрессивная спастическая |
|
|||
|
|
нинемия |
|
квадриплегия и олигофрения, аммиак и аргинин |
|
|||
|
|
|
повышены в спинномозговой жидкости и сыворотке, |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
аргинин, лизин и орнитин повышены в моче: лечение |
|
||
|
|
|
|
|
включает диету с незаменимыми аминокислотами |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
(кроме аргинина), низкобелковая диета |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
16.11.2012 |
|
136 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
16.11.2012 |
137 |
68
Кафедра биохимии ГомГМУ, 2012 |
16.11.2012 |
Регуляция ЦСМ
Краткосрочная: определяется уровнем карб.фосфат синтазы, которая направляет азот ГЛУ (а значит и всех а/к) в карбомоилфосфат
Долгосрочная: определяется уровнем липолиза, Ацетил-SКоА. Последний при недостатке углеводов является более предпочтительным субстратом, чем липиды.
16.11.2012 |
138 |
|
|
|
|
16.11.2012 |
139 |
69
Кафедра биохимии ГомГМУ, 2012 |
16.11.2012 |
Пути вступления аминокислот в ЦТК
После дезаминирования аминокислот, образующие углеродные скелеты могут использоваться в различных реакциях клеток.
Роль а/к в энергетическом обмене при нормальных условиях невелика, т.к. основными энергетическими субстратами являются все же липиды и углеводы.
16.11.2012 |
140 |
|
|
|
|
Но в экстремальных ситуациях (голод, алкогольная интоксикация) и патологии (диабет), роль аминокислот резко возрастает.
На первых этапах главным субстратом являются мобилизованные при распаде гликогена углеводы (первые 24 часа).
16.11.2012 |
141 |
70