Бх лекция Belki-2012
.pdf
КафедрабиохимииГомГМУ,2012 |
16.03.2012 |
Биосинтез мочевины
Это основной механизм обезвреживания аммиака. 90% азота организма выводится в виде мочевины (М)., причем ее количество зависит от количества, потребляемого белка.. В норме суточное выделение- 25-30г.
16.03.2012 |
122 |
Орнитиновый цикл синтеза мочевины (ОЦСМ) протекает в гепатоцитах,т.к. них наиболее высокая активность ферментов азотного обмена.
Первая реакция катализируется КФС-1. Существует еще и КФС-2, которая катализирует такую же реакцию в синтезе пиримидинов.
16.03.2012 |
123 |
Это еще один путь детоксикации аммиакасинтез пиримидиновых оснований.
Первая и вторая реакции ЦСМ протекают в МХ, образуя цитруллин, который затем выходит в цитоплазму и дальше реакции протекают в цитоплазме.
16.03.2012 |
124 |
41
КафедрабиохимииГомГМУ,2012 |
16.03.2012 |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
16.03.2012 |
125 |
|
|
|
|
16.03.2012 |
126 |
|
|
|
|
|
|
Мочевинаприродный антиоксидант, радиопротектор, который взаимодействует с Fe+2, и останавливает перекисные процессы. Мочевина изменяет структуру воды, как акцептор аминокислот защищает мембраны клеток, блокирует протеолиз и тем самым удлиняет жизнь белков.
16.03.2012 |
127 |
42
КафедрабиохимииГомГМУ,2012 |
16.03.2012 |
Энергетическая стоимость ЦСМ
ЦСМ «стоит» 4 молекулыАТФ:
2 АТФ на стадии синтеза
карбомоилфосфата и 1молекулы на стадии синтеза аргининсукцината.
Но фактически в процессе используются 4 макроэргических связи АТФ.
16.03.2012 |
128 |
2- когда синтезируется карбамоилфосфат ( АТФ—АДФ- 1 макроэр. связь)
АТФ—АДФ- 1 макроэр. связь И 2 при синтезе аргининосукцината (АТФ—АДФ—АМФ) – это еще 2 макроэрга.
16.03.2012 |
129 |
Связь ЦСМ с ЦТК и реакциями трансаминирования
16.03.2012 |
131 |
43
КафедрабиохимииГомГМУ,2012 |
16.03.2012 |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
16.03.2012 |
132 |
Биологическая роль ЦСМ
1.Механизм детоксикации аммиака
2.Механизм регуляции КЩС( т.к. поставляет СО2.
3.ЦСМ поставляет орнитин
4.Имея митохондриальную локализацию, ЦСМ регулирует потоки а/к по различным направлениям ---
ГНГ, биосинтез белка, липогенез.
16.03.2012 |
133 |
Перипортальный гепатоцит |
|
Перивенозный |
||||
|
|
|
|
|
|
гепатоцит |
|
митохондрия |
|
|
|
митох |
|
|
|
|
|
|
|
|
глутаминаза |
+ |
+ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NH4+ |
КФС-1 |
|
|
Глутамин |
|
|
|
|
|
|
||
глутамин |
|
карбомоил-Ф |
синтетаза |
|||
|
|
орн |
|
цитр |
NH3 |
глутамин |
|
|
|
|
|
||
|
|
орн |
|
цитр |
|
|
|
мочевина |
арг |
|
|
|
|
глутамин |
|
|
|
|
|
глутамин |
|
|
|
|
|
|
|
NH3 |
|
|
|
|
|
мочевина |
16.03.2012 |
|
|
|
|
|
134 |
44
КафедрабиохимииГомГМУ,2012 |
16.03.2012 |
Врожденные дефекты ЦСМ
Врожденные дефекты ферментов с 1 по 5. Чем ближеферментный блок к аммиаку,тем тяжелее клиническаякартина.
При недостаточности 1 и 2 ферментовярко выраженная гипераммнионемия с летальным исходом.
При недостаточности 3- ферментаповышено содержаниецитруллинацитрулинемия.
При недостаточности 4- ф- аргининоянтарная ацидурия.
16.03.2012 |
135 |
Заболевание Дефицит фермента
Гипераммониемия КФС I типа I
Недостаточность N- N-ацетил- ацетил глутамат глутамат синтетазы синтетаза
Гиперамониемия Орнитинтипа 2 транс-
карбамоилаза
Симптомы/Комментарии
На 24-ый - 72-ой часы послерожденияу новорожденногомгновенноразвиваетсялетаргия, он нуждаетсяв стимуляции для кормления,появляется рвота, усиливаетсялетаргия, гипотермияи гипервентиляция;безизмеренияуровняаммиакав сывороткеи адекватноговмешательства новорожденный умирает:лечение аргинином, который активирует N-ацетилглутамат синтетазу
Тяжелаяили умереннаягиперамонийемия, ассоциированнаясглубокойкомой,ацидозом, поносом,атаксией,гипогликемией, гиперорнитинемией:лечение включаетназначение карбамоилглутамата для активирования КФСI
Встречается наиболеечасто, уровеньаммиакаи аминокислот всывороткеповышены,повышено содержание всывороткеоротовой кислоты из-за поступлениямитохондриальногокарбомоилфосфата в цитозольи используемого всинтезе пиримидиновых нуклеотидов,лечение диетой богатой углеводамии беднойбелками,детоксикация аммиака фенилацетатомнатрия или бензойнокислымнатрием
16.03.2012 |
136 |
ГиперамониОрнитинемия типа 2 транс-
карбамоилаза
Классическая Аргининоцитруллинемия сукцинат - синтетаза
АргининоАргининосукцинат сукцинатацидурия лиаза
(аргининосукциназа)
Встречается наиболеечасто, уровень аммиака и аминокислот в сыворотке повышены, повышено содержание в сыворотке оротовой кислоты из-за поступления митохондриального карбомоилфосфата в цитозоль и используемого в синтезе пиримидиновых нуклеотидов, лечение диетой богатой углеводами и беднойбелками,детоксикация аммиака фенилацетатом натрия или бензойнокислымнатрием
Эпизодическая гиперамонийемия, рвота, летаргия, атаксия, возможна кома:лечение назначением аргинина, для увеличения экскреции цитруллина, и бензойнокислогонатрия для детоксикации аммиака
Эпизодические симптомы подобны классической цитруллинемии, повышение в плазме и спинномозговой жидкости аргининосукцината: лечение аргинином и бензойнокислым натрием
Гиперарги- |
Аргиназа |
Редкое заболевание, прогрессивная спастическая |
|
нинемия |
|
квадриплегия и олигофрения, аммиак и аргинин |
|
|
повышены в спинномозговой жидкости и сыворотке, |
||
|
|
|
|
|
|
|
аргинин, лизин и орнитин повышены в моче: лечение |
|
|
|
включает диету с незаменимыми аминокислотами |
|
|
|
(кроме аргинина), низкобелковаядиета |
16.03.2012 |
|
137 |
|
45
КафедрабиохимииГомГМУ,2012 |
16.03.2012 |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
16.03.2012 |
138 |
Регуляция ЦСМ
Краткосрочная:определяетсяуровнем карб.фосфат синтазы, которая направляет азот ГЛУ( а значит и всех а/к) в карбомоилфосфат
Долгосрочная:определяется уровнем липолиза,Ацетил-SКоА.Последний при недостатке углеводов, яв-ся наиболее предпочтительным субстратом,чем липиды.
16.03.2012 |
139 |
|
|
|
|
16.03.2012 |
140 |
|
|
|
|
|
|
46
КафедрабиохимииГомГМУ,2012 |
16.03.2012 |
Пути вступленияаминокислот в ЦТК
В процессе детоксикацииамиакаиз аминокислот,образующие углеродные скелеты могут использоватьсяв различных потребностях клеток.
Роль а/к в энергетическом обменепри нормальныхусловияхневелика,т.к. основными энергетическими субстратами являются все же липиды и углеводы.
16.03.2012 |
141 |
Но в экстремальных ситуациях (диабет, голод, алкогольная интоксикация) роль аминокислот резко возрастает.
На первых этапах главным субстратом явются мобилизованные при распаде гликогена углеводы (первые 24 часа).
16.03.2012 |
142 |
Дальше, после истощения запасов гликогена, происходит переключение метаболизма на утилизацию липидов (10-15 дней), с одновременным включением ГНГ.
16.03.2012 |
143 |
47
КафедрабиохимииГомГМУ,2012 |
16.03.2012 |
После истощения запасов липидов наступает терминальная стадияутилизация а/к--увеличение аммиака в крови----
увеличению интоксикации----
кома----- смерть.
16.03.2012 |
144 |
|
|
|
|
16.03.2012 |
145 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
16.03.2012 |
146 |
|
|
|
|
|
|
48
КафедрабиохимииГомГМУ,2012 |
16.03.2012 |
Реакции декарбоксилирования ароматических аминокислот, в основе образования нейромедиаторов и лекарственых препаратов, используемых для лечения неврологических заболеваний
Активная форма витамина В6 является коферментомдекарбоксилаз, катализирующих эти реакции.Реакции декарбоксилированиянеобратимы
16.03.2012 |
147 |
Реакции декарбоксилирования ароматических аминокислот и ГЛУ, лежат в основе образования нейромедиаторов.
Последние могут использоваться как лекарственные препараты для лечения неврологических и психических заболеваний
Активная форма витамина В6 является коферментом декарбоксилаз, катализирующих эти реакции. Реакции декарбоксилирования необратимы
16.03.2012 |
148 |
|
|
|
|
16.03.2012 |
149 |
|
|
|
|
|
|
49
КафедрабиохимииГомГМУ,2012 |
16.03.2012 |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
16.03.2012 |
150 |
Норадреналин - основной нейромедиатор симпатических постганглионарных окончаний.
И норадреналин и его метилированное производное, адреналин накапливаются в синаптических отделах нейронов, которые их секретируют.
16.03.2012 |
151 |
|
|
|
|
16.03.2012 |
152 |
|
|
|
|
|
|
50