Бх лекция Belki-2012

По завершению синтеза, и по прочтении всей mРНК, полипептидная цепь освобождается из рибосомы и окончательно сворачивается (посттрансляционный фолдинг).

Этот процесс – формирования правильного расположения молекулы белка в пространстве. Он зависит от энергии и от белков шаперонов

Синтезируемый белок может транспортироваться через клеточные мембраны.

Сворачивание белка и его транспорт сопровождается различными ковалентными модификациями с помощью ферментов.

Ингибиторы биосинтеза белка

Рибосомыбактерий и митохондрииклеток высших эукариот отличаются от рибосом клеток млекопитающих.

Бактериальныерибосомыменьшеи содержат другой, болеепростой набор РНК и белков. Это широкоиспользуется в клинической практике, т.к. многие эффективные антибиотики избирательно реагируют с белками прокариотическихрибосом и ингибируют бактериальныйсинтез белка. Бактерии либо гибнут, либо останавливаются в развитии

121

Антибиотикивещества, синтезируемые микроорганизмами и подавляющие размножение бактерий, других микробов, а также вирусов и клеток.

Большинство антибиотиков продуцируются микроорганизмамииз рода актиномицетов (Streptomycessp.) и

определенными грибами.

Однако существуют и синтетические антимикробные вещества, такие как сульфаниламидыи ингибиторы гираз.

Интеркаляторы такие как рифамицин,

рубомицин и актиномицин D встраиваются в двойную спираль ДНК, таким образом препятствуя репликации и транскрипции. Интеркаляторытоксичны и для эукариот, поэтому их применение в качестве цитостатиков ограниченно.

Синтетические ингибиторы ДНК-

топоизомераз,так называемые – Ингибиторы гираз воздействуют на репликацию,и тем самымподавляет репродукцию бактерий.

К ингибиторам трансляции относится большая группа антибиотиков, воздействующих на рибосому (Аминогликозиды,Тетрациклины,

Эритромицин,Пуромицин,Хлорамфеникол). Тетрациклины-антибиотики широкого спектра действия. Аминогликозиды, воздействуют на все фазы трансляции белка.

122

Эритромициннарушает нормальную функцию большой рибосомной субцастицы.

Хлорамфениколявляется одним из немногих природных нитросоединений, ингибирующих пептидилтрансферазу.

Бета-лактамные антибиотики (наиболее известные пенициллины и цефалоспорины) ингибируют синтез клеточных стенок бактерий.

Белок р53

Белок р53( или его ген) активируется в ответ на разнообразные повреждения

клеточной структуры: -разрывы ДНК, нерепарируемые изменения

-нарушении расхождения хромосом в митозе -разрушении микротрубочек

В клетках белок р53 постоянно синтезируется и так же постоянно разрушается.

Средняя продолжительность жизни молекул белка р53, и их стационарная концентрация оказываются очень низкими.

При стрессах и повреждениях клетки скорость деградации р53 замедляется.

Он включается «в работу» путем снижения скорости распада, и путем модификации.

123

Действие белка р53

1- активация генов, отвечающих за остановку клеточного деления( Р21,GADD45и др);

2- активация генов, запускающих апоптоз

(bax, killer/dr5,pig и др.), а также репрессия генов, сдерживающихапоптоз - bcl2, rela).

3- активация генов, тормозящихангиогенез

(tsp1, ba11 и др).

Патология обмена белков

В настоящее время идентифицировано более 200 различных белков в плазме клеток крови, биологических жидкостей и тканей. Это позволяет понять, почему дефицит белка дает многочисленные дефекты.

Белковое голодание – это белковая недостаточность, которая может быть следствием не только дефицита белка, но и ряда заболевания, на фоне достаточного поступления белка с пищей.

Белковая недостаточность развивается как при наличии, и при частичном голодании, а также при приеме однообразного белкового питания, когда в диете преобладают белки растительного Результатом этого является развитие гипоальбуминемии,нарушение осмотического давления (вследствие дефицита альбуминов, которые связывают воду).

124

Осмотическоедавление при этом падает и жидкостьуходит в ткани, вызывая отеки.

Такой формой пищевой дистрофии при белковой патологииявляется квашиоркор.

Заболеваниераспространенно в развивающихсястранах.

Низкое содержаниебелков в рационе нарушает онкотическое давление крови,и приводит к резкомуснижению биосинтеза ферментов.

При развитии состояния квашиоркор,

новорожденныхдетей до 3-х летного возраста вскармливаюттолько молокомматери.А потом добавляютнизкобелковуюдиету, с преобладаниемводы, риса, фруктов.

В результате уровень, поступающего в организм белка снижен,при этом снижен уровень и активных протеаз. Значит белки плохо усваиваются

Т.к. белки необходимыдля образования транспортных форм липидов (ЛП ), то их дефицит приводит к дефициту синтеза ЛП и нейтральный жир (ТГ) накапливаетсяв ткани, вызывая жировую дегенерацию.

Белок необходим длясинтеза Hb

(гемоглобинакрови),и дефицит белка проявляетсяв виде анемии.

Белки необходимыдля иммунологической защиты. Значит их дефицит приводит к развитию вторичного иммунодефицита.

125

Белки необходимы организму как главный пластический материал, поэтому при квашиоркор наблюдается остановка роста, атония мышц, нарушается репарация и регенерация печени, кожа имеет красный вид, как после ожога- «красный мальчик».

Одним из более ранних нарушений азотистого обменапри белковойнедостаточности является резкое снижение интенсивности дезаминирования,трансаминирования, биосинтеза аминокислот,а также биосинтеза мочевины

Причиной этого является сниженный биосинтез белковой части ферментов, катализирующих эти реакции.

Результатом этого нарушения является увеличение содержания аминокислот в крови (до 25 % при норме 1-2%), и снижение содержания мочевины.

Все патологические белки делят на две группы:

1. Первично-патологические синтезированы за счет дефектного генома (фенилкетонурия); 2. Вторичнопатологические

126

Вторичнопатологические возникают благодаря постороннему воздействию:

так при воздействии антибиотиков на этапе трансляции белка или нарушении процессинга белка (например, нарушение процессинга коллагена при гиповитаминозе С).

Кроме дефектов белков-ферментов могут возникать дефекты белков неферментной природы:

индивидуальных белков плазмы

(альбуминов, ЛП), белков системы свертывания крови, Hb, Ig, белков комплемента, калликреин-кининовой системы.

Различают первичные и вторичные протеинопатии.

Первичные – обусловлены дефицитом на уровне генома и являются результатом генетически направленной трансляции (фенилкетонурия, болезнь Леха-Нихана).

Вторичные – приобретенные в результате изменений условий жизни под действие токсинов и лекарств, недостаточного питания, рахита, отравлений, злокачественных новообразований.

127

Нарушения обмена аминокислот:

тип 1. Высокоесодержаниеаминокислотв крови и моче,вследствие дефекта белковой части ферментов.

тип 2. Высокое содержаниеаминокислотв моче;в крови-норма,вследствие нарушения реабсорбции в почечных канальцах (гомоцистинурия,аденилосукцинатацидурия).

Тип 3. Связан с наследственными нарушениями транспорта аминокислотв почках (цистиноз).

Тип 4. Генерализованная(общая) гипераминоацидурия,как следствие вторичных нарушений (гипертиреоз, канцерогенез).

Наследственные нарушения обмена серосодержащих аминокислот

Цистинурия, цистиноз (частота 1: 600)

Нарушение метаболизма МЕТ связано со снижением или отсутствием активности фермента цистатионинсинтазы.

128

Цистинурия – это аномалия обмена, связанная с образованием камней в почках, мочевом пузыре, мочеточниках.

Как результат – отложение кристаллов цистина, на фоне глюкозурии, фосфатурии, общей аминоацидурии.

Гомоцистинурия по клинической частоте уступает только фенилкетонурии.

Полиморфизм проявляется в виде:

1.Подвывих хрусталика, УО, тромбоэмболия.

2.Гетерогенная форма связанна с нарушением использования витамина В6.

3.Нарушение метаболизма фолиевой и ТГФК, которое сопровождается мышечной адинамией. При отсутствии последних, с возрастом происходит накопление гомоцистеина, что можно расценивать как риск-фактор в развитии многих заболеваний.

Нарушения в метаболизме фенилаланина и тирозина

1.Фенилкетонурия – полное или частичное отсутствие фенилаланин-гидроксилазы.

2.Тирозиноз.

3.Альбинизм.

4.Алкаптонурия.

129

Нарушения в метаболизме ТРП

Первичные нарушения связаны с генетическими факторами и проявляются в виде:

1.Нарушения всасывания ТРП – болезнь Гартнупа.

2.Нарушения, связанные с метаболическими блоками ТРП и проявляютсяв виде синдромов Тада, Прайса,«голубых» пеленок, наследственной ксантуренурии.

Вторичные нарушения зависят от гормонального статуса и обеспеченности витаминами, особенно В6.

Болезнь Гартнупа наследуется по аутосомно - рецессивному признаку.

Всасывание ТРП и других аминокислот в кишечнике снижено. Симптом является гипераминоацидурия, индиканурия, и т.д.

При избытке индол-производных отмечается синдром

«голубых пеленок»;

Синдром Тада – дефицит трп-пирролазы, в результате - дефицита никотиновой кислоты и избытка индола;

Синдром Прайса – избыток кинуренина в моче, склеродермия.

Применение АК в медицине

Глу участвует в белковом и углеводном обмене, стимулирует энергетические процессы, участвует в энергообеспечении мозга, является нейромедиатором синапсов, способствует синтезу ацетилхолина, АТФ, переносу К+.

Глу используется в медицине при заболеваниях ЦНС: эпилепсии, психозах, депрессиях, интоксикациях.

Глу используется в педиатрии, при задержке психического развития, церебральном параличе, а также используется в виде калиевой соли при отравлениях солями тяжелых металлов.

130