репродуктивної системи впливають фактори колишнього середовища, зокрема – особливості харчування і способу життя (вік вступу до шлюбу, число пологів тощо).

Таблиця 6

Показники захворюваності і смертності від раку молочної залози у країнах Європейського Союзу

Аналіз статистичних показників в Україні також свідчить про безперервний ріст захворюваності на рак молочної залози. Якщо в 1992 р. цей показник склав 48,8 випадків на 100 тис. жіночого населення, то вже у 2003 р. він дорівнював 58,8. Аналогічна тенденція простежується і в показниках смертності від раку молочної залози. За даними національного канцер-реєстру України, в 2002 р. у структурі онкозахворюваності жіночого населення рак молочної залози зайняв перше рангове місце і склав 18,8%. Порівняно з середньосвітовим рівнем захворюваності на РМЗ (37,8 на 100 тис. жіночого населення), захворюваність в Україні складає 58,8 на 100 тис. жіночого населення. Смертність від злоякісних новоутворень молочної залози у світі дорівнює 17,9, а в Україні – 29,9 на 100 тис. жіночого населення.

Особливої актуальності проблема раку молочної залози набула у промислово розвинутих регіонах України. За даними популяційного канцерреєстру Донецького обласного протипухлинного центру, за останні 10 років захворюваність на рак молочної залози збільшилась з 51,3 до 64,5 на 100 тис. жіночого населення. Багаторічний досвід впровадження сучасних діагностичних методів суттєво не вплинув на кількість пацієнток з уперше виявленими запущеними формами захворювання: в 1993 році цей показник дорівнював 44,9%, а в 2003 році – 35,9%. Як і раніше, незадовільно високими залишаються показники однорічної летальності (17-19%) і смертності – 30-36 на 100 тис. жіночого населення на рік. За показниками захворюваності і смертності Україна наближається до рівня країн Європейського Союзу (53,7

випадків на 100000 жінок). Однак за питомою вагою запущених форм раку молочної залози Україна знаходиться на одному з перших місць у світі (більше 60% жінок, які звернулись уперше, мають III-IV стадію захворювання) і основними причинами цього є недостатній соціальний рівень населення та низький рівень надання спеціалізованої медичної допомоги.

У США на протязі останніх декількох років захворюваність на РМЗ невпинно зростала, однак смертність залишалась на відносно постійному рівні, що вказує на підвищення ефективності лікування. Смертність від РМЗ знижувалась серед білих жінок, але збільшувалась серед афроамериканок.

Вікові показники захворюваності мають свої особливості. Якщо загальна захворюваність на злоякісні пухлини з віком збільшується, досягаючи максимуму до 70-80 років, то при раку молочної залози пік захворюваності припадає на 55 років [Elhabbash M., Alwindi A.A., 2005]. Захворювання рідко зустрічається у віці 20 – 30 років, потім рівень захворюваності зростає і, в подальшому, знижується після 70 років у глибокій менопаузі. Такі невтешні показники потребують дедалі більш інтенсивного пошуку нових методів діагностики та лікування. Незважаючи на те, що у високорозвинутих країнах виявлення ранніх форм РМЗ досягло значних успіхів, результати лікування залишають бажати кращого.

Етіологія раку молочної залози

Виникнення РМЗ являє собою багатостадійний процес, в якому є фаза ініціації (первинного змінення у спадкових структурах ядра клітини під впливом хімічних, фізичних або біологічних канцерогенних факторів) і фаза промоції (посилення), викликана довготривалим впливом канцерогенів або промоторів канцерогенезу – речовин, які самі по собі не можуть викликати виникнення пухлини, але надають посилюють вплив на її розвиток. Відносно РМЗ такими промоторами найчастіше є стероїдні гормони – естрогени, основним джерелом яких є яєчники в репродуктивному віці і наднирники або жирова тканина в постменопаузі (в результаті перетворення з андрогенів в естрогени внаслідок ензимної реакції ароматизації). Крім того, естрогени можуть потрапляти в організм іззовні (з їжею або під час лікування різних захворювань), а також в контрацептивах або при проведенні так званої - замісної гормональної терапії.

Роль гормональних факторів у розвитку РМЗ полягає в тому, що молочна залоза є гормонозалежним органом, який знаходиться під постійним впливом естрогенів. Вплив усіх сприяючих факторів можна схематично пояснити таким чином: гіпоталамус продукує гормон, який стимулює гіпофіз, що виробляє гонадотропін – гормон, який стимулює діяльність яєчників, виробляючих фолікулін, і викликає проліферативні процеси в ендометрії і молочних залозах. Рівень фолікуліну в крові контролюється гіпоталамусом, поріг збудження якого з віком підвищується. Завдяки цьому концентрація естрогенів у крові постійно збільшується. В дитячому віці вплив естрогенів виражається у поведінці дівчаток, їх пристрастях, захопленнях. Потім

концентрація гормонів досягає рівня статевої зрілості: формуються молочні залози, з’являються вторинні статеві ознаки, починаються менструації. Проліферативні процеси в молочних залозах відбуваються не тільки в період їх визрівання, але й з кожним менструальним циклом і кожною вагітністю (значення абортів). Поріг збудження гіпоталамуса продовжує підвищуватись, наслідком чого є зростаючий з віком рівень естрогенів в крові – у 35-річної жінки він уже в 3 рази вищий, ніж у 25-річної, а в 45 років – у 6 разів вищий. Вплив естрогенів на молочні залози посилюється. Потрапляючий в організм жінки при статевому акті багатий андрогенами еякулят, частково компенсує концентрацію естрогенів у крові (значення правильного застосування контрацепції, строків початку та інтенсивності статевого життя).

Менструації припиняються тоді, коли компенсаторні можливості яєчників вичерпуються, після чого настає їх поступова атрофія. Спадковий фактор пояснюється природженою здатністю яєчників до компенсації. Чим вона вище, тим пізніше настає клімакс і тим вищий рівень естрогенів у преклімактеричному періоді. Гормональний вплив на молочні залози (ендометрій) посилюється ще й тим, що яєчники на грані їх «потужності» виробляють некласичні фенолстероїди, які діють спотворено.

В даний момент установлені також деякі генетичні змінення при РМЗ: відзначена гіперекспресія факторів росту, представлених протоонкогенами SIS, HST-1, INT-2; вивчення рецепторів факторів росту дозволило визначити ампліфікацію (збільшення копій гена) протоонкогенів ERB B1, ERB B2 (HER 2/new), генну мутацію RET і транслокацію PDGF-R. Аналогічні змінення зареєстровані при дослідженні активації месенджерних білків (RAS, ABL) і ядерних регуляторних протеїнів (MYC, N-MYC, циклін D1, циклін Е1). Однак єдиної схеми канцерогенезу при РМЗ на сьогодні немає, і дослідження в цьому напрямку продовжуються.

Згідно з сучасними уявленнями, середня тривалість доклінічного етапу розвитку РМЗ складає 8,4 років (6 – 10 років), пухлина досягає розміру в 1 кубічний сантиметр (1000000000 пухлинних клітин) після 30 подвоєнь пухлинної маси, ще через 10 подвоєнь маси, на протязі клінічного періоду розвитку пухлини – настає загибель організму.

Епідеміологічні дослідження виявили ряд факторів ризику, які збільшують імовірність виникнення раку молочної залози. До них можна віднести такі групи факторів:

Фактори, пов’язані зі станом репродуктивної функції жіночого організму:

·ранній початок менструацій (до 13 років);

·раннє і пізнє (після 55 років) настання менопаузи ;

·відсутність статевого життя (Умберто Веронези за дозволом Папи Римського обстежив черниць і виявив, що серед наречених Христових захворюваність на рак молочної залози у 2-3 рази вище (1989 р.);

·пізній початок статевого життя, пізня перша вагітність і пологи (після 35 років);

·невелике число пологів (менше трьох);

·короткий (менше року) період лактації (наприклад, в Японії, Середній Азії, Африці жінки народжують багато дітей і годують їх груддю на протязі 2-х років; у США, Канаді, Прибалтиці жінки, як правило, удаються до штучного годування, щоб зберегти форму груді);

·велика кількість абортів (залежність підтверджена і в експериментальних дослідження).

Ендокринні і метаболічні фактори, пов’язані з супутніми або перенесеними захворюваннями :

-ожиріння;

-цукровий діабет;

-гіпертонічна хвороба;

-атеросклероз;

-захворювання печінки;

-гіпотиреоз;

-дисгормональні доброякісні дисплазії молочних залоз.

Генетичні фактори - в результаті мутацій генів BRCA1 або BRCA2 (Приблизно в однієї з 800 жінок виявляють ген BRCA1 на 17 хромосомі, рідше виявляють ген BRCA2 на 13 хромосомі, він асоційований з раннім початком захворювання), наявність цих генів пояснює родинні випадки РМЗ, які складають до 1% від усіх випадків цього захворювання:

-родинний (спадковий) рак молочної залози в молодому віці – РМЗ частіше виникає у жінок, близькі родичі яких хворіли на РМЗ, рак ендометрію або яєчників;

-сполучення РМЗ і раку яєчників у родині;

-спадкові синдроми: РМЗ + пухлина мозку, РМЗ + саркома, РМЗ + рак легені + рак гортані + лейкоз; SBLA – синдром + РМЗ + саркома + лейкоз + рак кори наднирників;

-спадкові дерматози: хвороба Cowden – трихілема шкіри + рак щитовидної залози, поліпоз і рак товстої кишки + РМЗ; хвороба Bloom – аутосомний дерматоз + РМЗ.

Екзогенні фактори:

-довготривала гормональна замісна терапія, тривалий прийом гормональних контрацептивів;

-проведене раніше з терапевтичними цілями опромінення;

-паління;

-висококалорійна страва з надлишком тваринних жирів;

-вплив хімічних канцерогенів;

-неадекватне застосування деяких лікарських препаратів.

Ризик захворіти на РМЗ найвищий у преклімактеричному періоді (П’єр Денуа, вивчаючи кінетику росту РМЗ, дійшов висновку, що доклінічний період росту пухлини триває близько 10 років, отже, якщо пік захворюваності за зверненням хворих припадає на 55-річний вік, то, фактично, найчастіше РМЗ виникає у жінок у віці близько 45 років.

Передраковими (передуючими) захворюваннями молочної залози (згідно з класифікацією TNM) прийнято вважати такі:

1.фіброаденома молочної залози;

2.локалізована або вузлова мастопатія;

-без проліферації;

-з проліферацією;

-з проліферацією і атипією;

3.дифузна мастопатія;

-дифузна мастопатія з переважанням залозистого компонента (аденоз);

-дифузна фіброзно-кістозна мастопатія з переважанням фіброзного компонента;

-дифузна фіброзно-кістозна мастопатія з переважанням кістозного компонента;

-змішана дифузна фіброзно-кістозна мастопатія;

-склерозуючий аденоз;

4.ектазія крупних протоків з перидуктальним маститом;

5.внутрішньопротокова папілома.

За сучасними онкологічними канонами усі вузлові утворення молочних залоз підлягають видаленню. Частота малігнізації передракових захворювань різна: так фіброаденоми, за даними різних авторів, малігнізуються у 3 до 11% випадків, але нерідко досягають великих розмірів без ознак атипії. Вузлова і дифузна мастопатії, за деякими даними, озлоякіснюються надто частіше (до 32%), внаслідок чого потребують системного лікування після уточнення гормонального статусу жінки. Нерідко клініцисти зіштовхуються з малігнізацією внутрішньопротокових папілом, які, на думку ряду авторів, є проміжним етапом розвитку внутрішньопротокової карциноми.

Хірургічна анатомія молочних залоз

Молочні залози як частина репродуктивної системи жінки – складний в анатомічному і функціональному відношенні орган, який зазнає виражених циклічних змінень. В процесі мамогенезу в ньому відбувається складна перебудова структури, котра досягає свого розквіту в період вагітності і лактації.

За ембріоногенезом молочна залоза тісно пов’язана з потовими залозами. Анатомічно молочні залози представляють складний альвеолярно-трубчастий орган, який складається з 15-24 часток. Кожна частка має конусоподібну форму з верхівкою біля соска, оточена пухкою сполучною тканиною і невеликою кількістю жирової клітковини, що частково проникає між частками.

Усі вивідні протоки однієї залозистої частки поєднуються в молочний хід, який закінчується на верхівці соска. Кількість протоків може бути від 12 до 20. В молочній залозі існує два види сполучної тканини – опорна і ложова або мантильна. Опорна тканина входить до системи підтримуючої зв’язки Купера і розташована, в основному, між частками і часточками. Внутрішньочасточкові перегородки продовжуються вперед за межі фасціального футляра

до глибоких шарів шкіри у вигляді зв’язок Купера. Ложова тканина розподілена між ацинусами.

Кровопостачання молочної залози здійснюється в основному з трьох джерел: внутрішньої грудної артерії (гілка підключичної артерії), бокової грудної артерії (гілка підключичної артерії) і міжреберних (від 3 до 7). Венозний відтік здійснюється через міжреберні і внутрішні грудні вени.

Морфофункціональною одиницею молочної залози є альвеоли, величина яких змінюється у залежності від гормональної фази. Їх стінки вистелені одним шаром залозистих клітин – лактоцитів. Альвеоли, звужуючись, переходять в тонкий проток. 150-200 альвеол об’єднані в часточки з загальним протоком більш крупного діаметра. Часточки, у свою чергу, об’єднані в частки з більш широкими протоками. Скорочувальний апарат молочної залози представлений клітинами міотелію і гладкої мускулатури, які є важливою ланкою нейро-гормональної регуляції в період лактації.

Регіонарні лімфовузли молочної залози

Знання шляхів відтоку лімфи від молочної залози дозволяє визначати напрямок процесу лімфогенного метастазування. Регіонарними для молочної залози є такі групи лімфатичних вузлів:

1.Пахвові (гомолатеральні), міжпекторальні вузли (Роттера) і лімфовузли уздовж пахвової вени та її гілок, які поділяються на такі рівні:

- рівень I (нижня частина пахвової ямки): лімфовузли, розташовані латерально від зовнішнього краю малого грудного м’яза.

- рівень II (середня частина пахвової ямки): лімфовузли, розташовані між зовнішніми і внутрішніми краями малого грудного м’яза, і міжпекторальні лімфовузли (Роттера).

- рівень III (верхівкова частина пахвової ямки): апікальні лімфовузли і вузли, розташовані медіально від внутрішнього краю малого грудного м’яза, включно з підключичними.

2.Підключичні (гомолатеральні) лімфовузли.

3.Внутрішьомамарні (гомолатеральні) лімфовузли: лімфовузли у міжреберних зонах по краю грудини в ендоторакальній фасції.

4.Надключичні (гомолатеральні) лімфовузли.

Стан пахвових лімфатичних вузлів є найважливішим прогностичним фактором у хворих на РМЗ. Від внутрішніх квадрантів молочної залози лімфовідтік відбувається в парастернальні лімфатичні вузли. Крім того, розрізняють: підключичний, міжреберний, медіастинальний шляхи лімфовідтоку, внутрішньошкірний і підшкірний шляхи відтоку лімфи в напрямку лімфовузлів протилежного боку, підшкірну і субфасціальну мережу лімфатичних вузлів в епігастральній зоні, внутрішньошкірний шлях по ходу внутрішніх і зовнішніх гілок верхніх і нижніх епігастральних судин у напрямку заочеревинних лімфовузлів, очеревини та яєчників.

Гістологічна класифікація раку молочної залози

За гістологічною структурою РМЗ – це залозистий рак у різних його варіантах: аденокарцинома, солідний (медулярний) рак, скір та інші.

Проліферативні аномалії клітин молочної залози виявляються в епітелії її часток і протоків. Як в епітелії часток, так і в епітелії протоків може спостерігатися цілий ряд аномалій проліферації, а саме: гіперплазія, атипова гіперплазія, карцинома in situ та інвазивна карцинома. Приблизно 85-90% інвазивних карцином утворюються з епітелію протоків. Інвазивні карциноми епітелію протоків включають незвичайні варіанти РМЗ (колоїдний або муцинозний, адено-кістозний, тубулярний і медулярний), які мають більш сприятливий хід.

Гіпоплазія грудної залози може бути наслідком ряду генетичних синдромів або виникає повторно під впливом ятрогенних факторів. Інцидентність цього недоліку розвивається і його зв’язок з карциномою молочної залози на сьогоднішній день невідомі. A.V.Bassarova et al. (2002) уперше в англомовній літературі наводять спостереження розвитку інвазивної часточкової карциноми, яка виникла в гіпопластичній молочній залозі у 66-річної пацієнтки.

Зараз на практиці використовується гістологічна класифікація РМЗ Міжнародної протиракової спільноти (2002 р., 6-е видання), яка включає

(рис. 1-18).

Неінвазивний рак (са in situ):

· внутрішньопротоковий (інтраканалікулярний) рак in situ;

·часточковий (лобулярний) рак in situ. Інвазивний рак (інфільтруюча карцинома):

·протоковий;

·часточковий;

·слизовий (муцинозний);

·медулярний (мозковидний);

·тубулярний;

·апокриновий;

·інші форми (папілярний, плоскоклітинний, ювенільний, веретеноклітинний, псевдосаркоматозний та ін.).

Особливі анатомо-клінічні форми РМЗ:

·рак Педжета (пухлина соска й ареоли);

·запальний рак.

Найчастіше зустрічається інвазивний протоковий рак (50-70%), рідше часточковий (20%). Протоковий рак характеризується частішим розповсюдженням по молочних ходах, а часточковий – первинною множинністю і двосторонністю.

Гістологічна класифікація РМЗ за ступенем диференціювання первинної пухлини, або G гістопатологічна класифікація передбачає такі її градації

(рис. 19-22).

·Gx – ступінь диференціювання не може бути оцінений;

·G1 – високий ступінь диференціювання;

·G2 – середній ступінь диференціювання;

·G3 – низький ступінь диференціювання;

·G4 – недиференційована карцинома.

За наявністю естрогенних рецепторів РМЗ розділяють на:

1.Естроген(ER)-позитивні пухлини, які частіше зустрічають в постменопаузі. Близько 60-70% первинних РМЗ характеризує наявність ER.

2.Естроген(ER)-негативні пухлини частіше трапляються у хворих в пременопаузі. В однієї третини хворих з ER-негативними первинними пухлинами в подальшому спостерігається розвиток рецидивних ERпозитивних пухлин.

Клініко-морфологічні форми раку молочної залози

Клінічні прояви РМЗ різноманітні і багато в чому залежать від форми росту пухлини. За формою росту розрізняють вузловий рак і дифузний. Крім того, виділяють рак Педжета.

Вузлова форма зустрічається найчастіше. В молочній залозі пальпаторно визначається вузол щільної консистенції, без чітких меж, безболісний, виявляється, як правило, випадково, спочатку зміщується разом з молочною залозою, при проростанні власної фасції, і м’яз стає фіксованим. У міру зростання пухлини до шкіри з’являються шкірні симптоми (симптом складчастості, площадки, умбілікації, ракетки, лимонної кірки, утягнення соска). Проростання шкіри призводить до деформації молочної залози і подальшого вкриття виразками. При вузловій формі макроскопічно видалена пухлина порівняно невеликих розмірів, з більш або менш чіткими межами, у вигляді солітарного вузла щільної консистенції. При розрізі цього вузла під скальпелем відчувається хрускіт. Пухлина має жовтувато-сіре забарвлення з сірими або жовтими зернятками включень. Гістологічно вузлові форми пухлини найчастіше являють собою скірозні раки, рідше – аденокарциноми. В деяких випадках вузлові форми є порівняно м’якими утвореннями, іноді, на розрізі, схожими на кісти, наповненими колоїдом або слизом (колоїдний або слизовий рак). Стінки такої кісти горбисті, з великою кількістю некротичних, брудного на кольору тканин. Зовнішні контури також горбисті, без чітких меж.

Дифузний РМЗ має різні клінічні форми: інфільтративно-набряклу, маститоподібну, еризипелоїдну (бешихоподібну), панцирну, лімфангоїтичну. Дифузні форми раку характеризуються швидким, злоякісним, прогностично несприятливим перебігом. При дифузних формах РМЗ пухлина не має чітких меж, уражає більшу частину тканини молочної залози у вигляді жовтуватосірих тяжів. Пухлинні інфільтрати проростають шкіру, м’язи, жирову клітковину. Консистенція пухлин різна і залежить від гістологічної структури.

Гістологічно серед дифузних пухлин молочної залози розрізняють аденокарциноми, солідні, слизові, колоїдні та атипові форми. Частіше зустрічаються аденокарциноми, найбільш зрілі, які нагадують залозисті розростання молочної залози, але складаються з атипових клітин. Слизові

раки також, по суті, являють собою аденокарциноми, але відрізняються тим, що атипові пухлинні клітини виробляють більшу кількість слизу або колоїду.

До атипових форм РМЗ належать плоскоклітинні раки, низькодиференційовані, веретеноклітинні та інші.

Рак Педжета – плоскоклітинний рак соска молочної залози, який має своєрідну клінічну картину, нагадуючи екзему соска. Протікає він менш злоякісно, ніж залозисті раки, але в решті-решт вростає в тканину залози уздовж протоків і дає лімфогенні метастази.

Фактори прогнозу перебігу РМЗ

Перебіг захворювання, метастазування, чутливість пухлини до гормональної та хіміотерапії визначаються різними біологічними особливостями організму і пухлини. В нинішній час враховуються декілька груп факторів прогнозу: швидкість росту пухлини, схильність до метастазування і особливості метастазування, гормоночутливість, хіміорезистентність тощо.

Найважливішими з установлених на даний час є такі фактори прогнозу:

-розміри пухлини;

-наявність регіонарних лімфогенних метастазів;

-ступінь злоякісності пухлини - G;

-гормональний статус пухлини (наявність або відсутність ЕRрецепторів);

-маркери синтезу ДНК: індекс мітки, фракція S-фази, активність тимідинкінази, плоїдність ДНК, Кi – 67.

-рецептори факторів і регуляторів росту: епідермального фактора росту (EGF-R), інсуліноподібного фактора росту (IGF-R), HER2\neu, рецептори соматостатину;

-гени пухлинної супресії: p53, Nm23;

-фактори вивчення: hsp27, pS2, трансформуючий фактор росту TGF-a, NRCR11, активатори плазміногену і т.і..

Фактори прогнозу ефективності лікування, до яких можна віднести:

-рецептори стероїдних гормонів - ЕR (їх наявність характеризує чутливість пухлини до гормональної терапії і частіше відповідає високому ступеню диференціювання);

-епідермальні фактори росту (їх наявність свідчить про резистентність до гормонотерапії і несприятливий прогноз);

-онкоген HER2/new, експресія якого виявляється у 15-30% хворих на РМЗ, надекспресія цього білка є також і передбачуваним фактором – позитивна реакція сполучається з резистентністю пухлини до хіміотерапії, у тому числі й до тамоксифену. Герцептин, який являє собою гомогенізовані антитіла до білка (р185), кодованого HER2/new, призначений для лікування метастатичного РМЗ, експресуючого цей білок.

Фактори прогнозу процесу метастазування:

-наявність мікрометастазів у регіонарних лімфовузлах (прогноз погіршується у залежності від кількості уражених лімфовузлів);

-морфологічні фактори сприятливого прогнозу: високий ступінь диференціювання, відсутність регіонарних метастазів, лімфоїдна інфільтрація пухлини, гістіоцитоз синусів лімфовузлів;

-анеуплоїдність пухлини (гірший прогноз при високому індексі ДНК і кількості клітин у S-фазі понад 7-14%).

-Фактори прогнозу прогресування пухлини і локалізації метастазів: -плазмін, uPA-урокіназний активатор плазміногену (знижує рівень

позаклітинних матричних глікопротеїдів, впливає на місцеве поширення пухлини та її метастазування);

-фактор проникнення судин (визначає хіміо-гормонорезистентність пухлини);

-імуноморфологічні маркери метастатичного ураження лімфатичних вузлів (САМ5.2, ІКО-25, НЕА-125).

Класифікація TNM

Основна мета Міжнародної класифікації первинного РМЗ полягає у визначенні ступеня розповсюдження пухлинного процесу з урахуванням локалізації, ступеня залучення регіонарного лімфатичного апарату та віддалених органів і тканин. Точне знання стадії пухлинного процесу дозволяє адекватно і найбільш ефективно виробити план лікувальних заходів, оцінити результати лікування і визначити індивідуальний прогноз. Остання редакція класифікації (6-е видання, 2002р.) схвалена усіма національними Комітетами ТNМ.

Стадія РМЗ встановлюється після первинного обстеження хворої згідно з класифікацією пухлин за системою TNM, а потім уточняється після операції (pTNM). Класифікація стосується тільки злоякісних пухлин.

У випадку наявності первинно-множинних синхронних пухлин в одній молочній залозі для класифікації повинна бути взята пухлина з найбільш високою категорією Т. Синхронні двосторонні пухлини молочних залоз повинні класифікуватися незалежно одна від одної, щоб дати можливість розподілу випадків за гістологічними типами.

Для оцінки категорій Т, N і M повинні використовуватись такі методи: Категорія Т – фізикальне дослідження і візуалізація, наприклад

мамографія.

Категорія N – фізикальне дослідження і візуалізація. Категорія М – фізикальне дослідження і візуалізація.

Згідно з міжнародною класифікацією хвороб (МКХ-10) для визначення топографії пухлини виділені такі анатомічні зони молочної залози:

·сосок (С 50.0);

·центральна частина (С 50.1);

·верхньо-внутрішній квадрант (С 50.2);

·нижньо-внутрішній квадрант (С 50.3);

·верхньо-зовнішній квадрант (С 50.4);

·нижньо-зовнішній квадрант (С 50.5);

·пахвовий хвіст (С 50.6).

Основні характеристики первинної пухлини (Т)

Тх - недостатньо даних для оцінки первинної пухлини. Т0 - пухлина в молочній залозі не визначається.

Тis - преінвазивна карцинома (carcinoma in situ). Тis (DCIS) – протокова карцинома in situ. Тis (LCIS) – часточкова карцинома in situ.

Тis (Paget) – хвороба Педжета (соска) без пухлини (хвороба Педжета з наявністю пухлини класифікується відповідно до розміру пухлини).

Т1 - пухлина не більше 2 см у найбільшому вимірюванні.

Т1mic – мікроінвазія до 0,1 см у найбільшому вимірюванні (мікроінвазією вважають розповсюдження ракових клітин за межі базальної мембрани з осередками менше 0,1 см. Якщо осередки мікроінвазії множинні, класифікується найбільший за розміром осередок (не можна підсумовувати розміри мікроосередків). Наявність множинних осередків мікроінвазії слід відмічати додатково.

Т1а – пухлина більше 0,1 см, але не більше 0,5 см в найбільшому вимірюванні.

Т1b – пухлина більше 0,5 см, але не більше 1,0 см в найбільшому вимірюванні.

Т1с – пухлина більше 1,0 см, але не більше 2,0 см в найбільшому вимірюванні.

T2 – пухлина більше 2,0 см, але не більше 5,0 см в найбільшому вимірюванні.

Т3 – пухлина більше 5,0 см в найбільшому вимірюванні.

Т4 – пухлина будь-якого розміру з прямим поширенням на грудну стінку або шкіру (грудна стінка включає ребра, міжреберні м’язи і передній зубчастий м’яз, але не грудний м’яз).

Т4a – поширення на грудну стінку.

Т4b – набряклість (включаючи «лимонну кірку») або виразка шкіри молочної залози, або сателіти у шкірі тієї ж молочної залози.

Т4c – ознаки, перераховані в 4а і 4b, загалом. Т4d – запальна форма раку молочної залози.

Запальна карцинома молочної залози характеризується дифузною бурою індурацією шкіри з бешихоподібним краєм, зазвичай без підлеглої пухлини. Якщо біопсія шкіри вказує на відсутність утягнення її в процес, і немає локалізованого, з певними розмірами, первинного раку – категорія Т є рТх при патогістологічному стадіюванні запальної карциноми (Т4d). Шкіра, вкрита ямочками, утягнення соска або інші змінення шкіри, за винятком тих, які бувають при Т4b і Т4d, можуть оцінюватись як Т1, Т2 або Т3, не впливаючи при цьому на класифікацію.

Характеристика метастазів у регіонарні лімфатичні вузли (N)

Nx – недостатньо даних для оцінки стану регіонарних лімфатичних вузлів.

N0 – немає ознак метастатичного ураження регіонарних лімфатичних вузлів.

N1 – метастази у зміщуваних пахвових лімфатичних вузлах (і) збоку ураження.

N2 – метастаз(и) у фіксованому пахвовому лімфатичному вузлі(ах) або в клінічно доведеному гомолатеральному внутрішньомамарному лімфовузлі(ах) при відсутності клінічно доведених метастазів у пахвових лімфовузлах.

N2а – метастаз(и) в пахвовому лімфатичному вузлі(ах), зрошені один з одним або з іншими структурами.

N2b – метастаз(и) тільки в клінічно доведеному внутрішньомамарному гомолатеральному лімфовузлі(ах) при відсутності клінічно виявленого метастазу в пахвових лімфовузлі(ах).

N3 – метастаз(и) в гомолатеральному підключичному лімфатичному вузлі(ах) з ураженням пахвових лімфовузлів або без них; або в клінічно виявленому гомолатеральному внутрішньомамарному лімфовузлі(ах) при наявності клінічно доведених метастазів у пахвових лімфовузлах; або метастаз(и) в гомолатеральному надключичному лімфовузлі(ах) з ураженням пахвових або внутрішньомамарних лімфовузлів чи без них.

N3а – метастаз(и) у підключичному гомолатеральному лімфовузлі(ах). N3b – метастаз(и) у внутрішньомамарних і пахвових гомолатеральних

лімфовузлах.

N3с – метастаз(и) в надключичному гомолатеральному лімфовузлі(ах) Метастази в будь-яких інших лімфовузлах визначаються як віддалені метастази (М1), включаючи шийні або контрлатеральні внутрішньомамарні

лімфовузли.

Примітка: «Клінічно доведені» означає виявлені в результаті клінічного дослідження або застосування засобів візуалізації (за винятком лімфосцинтиграфії).

Характеристика віддалених метастазів (М)

Мх – даних для підтвердження наявності віддалених метастазів недостатньо.

М0 – ознак віддалених метастазів немає. М1 – виявляються віддалені метастази.

Категорії М1 і рМ1 можуть бути уточнені відповідно до таких умовних

Уточнена після операції патогістологічна класифікація (pTNM)

Для патогістологічної класифікації необхідне дослідження первинної карциноми (рТ – первинна пухлина), по краях резекції пухлинної тканини не має бути. Випадок можна класифікувати як рТ, якщо по краю є тільки мікроскопічна пухлина. Категорії рТ відповідають категоріям Т.

Примітка: При класифікації рТ розмір пухлини – це величина інвазивного компонента. Якщо є великий компонент in situ (наприклад, 4см) і маленький інвазивний компонент (наприклад, 0,5см), пухлина класифікується як рТ1а.

Патогістологічна характеристика метастазів у регіонарні лімфатичні вузли (рN)

Для гістопатологічної класифікації необхідне дослідження одного або більше сторожових лімфовузлів. Якщо класифікація ґрунтується тільки на біопсії сторожового лімфовузла без подальшої диссекції пахвових лімфовузлів, то її слід позначати як (sn) (sentinel node – сторожовий вузол), наприклад: pN1 (sn).

рN1mi – мікрометастаз (більше 0,2 мм, але не більше 2 мм у найбільшому вимірюванні).

РN1 – метастази в 1-3 гомолатеральних пахвових лімфовузлах(і) і/або в гомолатеральних внутрішньомамарних вузлах з мікроскопічними метастазами, виявленими в результаті диссекції сторожового лімфовузла, не підвладні клінічному визначенню.

рN1а – метастази в 1-3 пахвових лімфовузлах(і), серед них, принаймні, один більше 2 мм у найбільшому вимірюванні.

рN1b – внутрішньомамарні лімфовузли з мікроскопічними метастазами, виявленими в результаті диссекції сторожового лімфовузла, не підвладні клінічному визначенню.

рN1с – метастази в 1-3 пахвових лімфовузлах і внутрішньомамарних лімфовузлах з мікроскопічними метастазами, виявленими в результаті диссекції сторожового лімфовузла, не підвладні клінічному визначенню.

рN2 – метастази в 4-9 гомолатеральних пахвових лімфовузлах або в клінічно явних гомолатеральних внутрішньомамарних лімфовузлах при відсутності метастазів у пахвових лімфовузлах (строк «клінічно не явні» означає не виявлені в результаті клінічного дослідження або застосування засобів візуалізації (за винятком лімфосцинтиграфії); «клінічно явні» означає виявлені в результаті клінічного дослідження або застосування засобів візуалізації (за винятком лімфосцинтиграфії), або макроскопічно візуальні.

рN2а – метастази в 4-9 пахвових лімфовузлах, серед них, принаймні, один розміром понад 2 мм.

рN2b – метастази в клінічно явному внутрішньомамарному лімфовузлі(ах) при відсутності метастазів у пахвових лімфовузлах.

рN3 – метастази в 10 або більше гомолатеральних пахвових лімфовузлах; або в гомолатеральних підключичних лімфовузлах; або в клінічно явних гомолатеральних внутрішньомамарних лімфовузлах при наявності одного чи більше уражених пахвових лімфовузлів; або у більш ніж 3 пахвових

лімфовузлах, які не піддаються кліничному виявленню мікроскопічними метастазами у внутрішньомамарних лімфовузлах; або в гомолатеральних надключичних лімфовузлах.

рN3а – метастази в 10 або більше пахвових лімфовузлах (принаймні, один з них більше 2 мм) або метастази у підключичних лімфовузлах.

рN3b – метастази в клінічно явному внутрішньомамарному лімфовузлі(ах) при наявності ураженого пахвового лімфовузла(ів); або метастази у більш ніж 3 пахвових лімфовузлах і у внутрішньомамарних лімфовузлах з мікроскопічним метастазом, виявленим при диссекції сторожового лімфовузла, але клінічно не явним.

рN3с – метастази в надключичному гомолатеральному лімфовузлі(ах). рМ – віддалені метастази (Категорії рМ відповідають категоріям М).

Метастазування раку молочної залози

Рак молочної залози схильний до раннього метастазування, на момент установлення діагнозу близько 30% хворих мають клінічно виявлені віддалені метастази. Експериментальні дослідження (B.Fisher) показали, що лімфогенна і гематогенна дисемінація пухлини розвиваються практично одночасно. У зв’язку з цим, наявність метастазів у регіонарних лімфатичних вузлах запропоновано оцінювати як маркер гематогенної дисемінації, який свідчить про те, що захворювання набуло системного характеру і, отже, потребує системного лікування.

Основний шлях лімфогенного метастазування РМЗ – пахвово- підлопатково-підключичний. Однак метастази можуть уражати підключичні лімфовузли, минаючи пахвові. Центральні раки і пухлини, які розташовуються у внутрішніх квадрантах, уражають також парастернальні лімфовузли, розташовані по ходу внутрішньої грудної артерії – парастернальний шлях. Подальше розповсюдження пухлини веде до ураження надключичних, шийних лімфовузлів і лімфовузлів середостіння. Існують більш рідкісні шляхи метастазування: інтрапекторальний (огинає зовнішній край великого грудного м’яза і впадає у міжм’язові лімфовузли Роттера і далі в підключичні лімфовузли), транспекторальний (проходить через тканину обох грудних м’язів зразу в підключичні лімфовузли), медіальний або перехресний (у пахвові лімфовузли протилежного боку), епігастральний або шлях Герота (у напрямку епігастральної зони, далі в мережу передочеревинної клітковини і в ворота печінки).

Гематогенні метастази найчастіше уражають легені і кістки, рідше печінку, яєчники, шкіру, головний мозок та інші органи.

Примітка: *Т1 включає Т1mic (мікроінвазія 0,1 см або менше в найбільшому вимірюванні).

Класифікація пухлини після лікування, або R-класифікація

Відсутність або наявність залишкової пухлини після лікування позначається символом R. Визначення R класифікації:

RX – наявність залишкової пухлини не може бути установлена R0 – залишкова пухлина відсутня

R1 – мікроскопічна залишкова пухлина

R2 – макроскопічна залишкова пухлина

Клінічна картина раку молочної залози.

Основними клінічними проявами раннього РМЗ слід вважати наявність пальпованого ущільнення в тканині молочної залози, виділення з соска, появу болісності в одній із залоз під час менструації та дискомфорт при фізичних вправах. За даними Американської асоціації мамологів, у 96% випадків також відзначаються порушення менструального циклу.

На ранніх стадіях грамотно проведене клінічне обстеження: облік анамнестичних даних, огляд молочних залоз, ретельно і правильно проведена пальпація – в ряді випадків перевищують інші, високої вартості методи дослідження. На підставі клініки захворювання вдається поставити правильний діагноз у 83,6% хворих. Той факт, що багато жінок не маючи відношення до медицини, самі виявляють у себе невеликі пухлини, вказує на те, що це ще більш доступно для лікаря, який володіє методикою пальпації молочної залози.

Таким чином, клінічна діагностика РМЗ досить ефективна. Слід лише вміло використовувати її як найбільш економічний, масовий і легкого виконання метод виявлення цього тяжкого захворювання.

Клінічна діагностика РМЗ базується на оцінці скарг та анамнестичних відомостей, даних огляду і пальпації молочної залози та регіонарних лімфатичних вузлів.

При вивченні анамнезу необхідно з’ясувати строки появи перших ознак захворювання і темп їх розвитку, чи були операції на молочній залозі, сімейне положення, сексуальну функцію, вік при першій вагітності та перших пологах, вік появи менструальної функції, строки її закінчення, вік при останній вагітності, число вагітностей та абортів, наявність

гінекологічних захворювань, указання на травми молочної залози в анамнезі, перенесені післяпологові мастити.

Шляхом огляду визначають симетричність і форму молочних залоз, рівень стану сосків і стан шкірних покривів (слід пам’ятати, що у багатьох жінок в нормі молочні залози асиметричні за розмірами – у правшів права залоза дещо більша, у лівшів – ліва). Навіть при невеликій пухлині (до 2 см) над нею можна виявити специфічний для пухлинного процесу симптом - зморшкуватість шкіри. Іноді навіть при незначних ущільненнях центральної локалізації можна помітити утягнення соска, відхилення його в бік, звуження ареолярного поля. Для РМЗ характерні відсутність чітких меж під час пальпації, поступовий перехід в оточуючі тканини, хрящова щільність, що наростає від периферії до центру. У більш рідкісних випадках, при колоїдному раку або цистокарциномі, консистенція пухлини м’якувата, тугоеластична.

Пальпація завжди повинна починатися зі здорового боку. Прийнято починати пальпацію однією рукою (при цьому існує декілька варіантів послідовності пальпації), потім переходять до бімануальної пальпації. Дослідження виконують у положенні стоячи і лежачи. Після дослідження безпосередньо молочних залоз приступають до пальпації регіонарних лімфатичних вузлів з подальшим обов’язковим дослідженням усіх груп периферичних лімфовузлів, доступних пальпації.

При великих ракових пухлинах діагностика полегшується, оскільки з’являється низка нових ознак:

1.Симптом умбілікації або симптом площадки (при підніманні МЗ над пухлиною з’являється втягнення шкіри округлої чи овальної форми).

2.Симптом Прибрама (при потягуванні за сосок пухлина зміщається за

ним).

3.Симптом Кеніга (при притисненні долонею плиском молочної залози злоякісна пухлина не зникає).

4.Симптом Краузе (потовщення шкіри ареоли внаслідок ураження пухлинними клітинами лімфатичного сплетіння підареолярної зони).

5.Симптом Пайра (при захопленні шкіри над пухлиною двома пальцями справа і зліва утворюється не подовжня, а поперечна складчастість).

6.Ретракція і деформація соска.

7.Симптом Форже (стан соска з ураженого боку вище горизонтальної лінії, проведеної через здоровий сосок).

8.Симптом Рі (при відведенні руки на ураженому боці до прямого кута пухлина залишається нерухомою). Ознака фіксації пухлини молочної залози до грудної клітки.

Розрізняють такі основні клінічні форми РМЗ: вузловий рак, дифузний рак (інфільтративно-набряклий, маститоподібний, бешихоподібний) і рак Педжета).

При вузловому раку пальпаторно визначається досить чітко окреслене, округле, щільне новоутворення з дрібно- і крупногорбистою поверхнею, обмежено рухоме по відношенню до тканини залози у зв’язку з інфільтрацією оточуючих тканин. У разі центрального розташування

пухлини при малих її розмірах відзначається відхилення соска вбік або його фіксація. При більш поширеному процесі в результаті проростання великих вивідних протоків розвивається симптом утягнення соска.

До дифузних форм РМЗ відносять первинну і вторинну набрякло-

інфільтративні форми. При первинному набрякло-інфільтративному раку

молочна залоза збільшена, шкіра її пастозна і набрякла, виражені гіперемія і симптом апельсинової кірки. Пальпується інфільтрат без чітких контурів, який займає більшу частину залози, на його фоні виявити пухлинний вузол у тканині залози важко. Набряк зумовлений блокадою лімфатичних шляхів самої залози метастатичними емболами або їх стисненням пухлинним інфільтратом. До цієї форми відносять: панцирний рак, еризипелоїдну (бешихоподібну) форму, маститоподібну форму.

При вторинному набрякло-інфільтративному раку в молочній залозі чітко визначається пухлинний вузол, але також присутній і вторинний лімфостаз, обумовлений метастазами в регіонарних лімфовузлах.

Рак Педжета – пухлина соска, відрізняється рядом ознак: початок захворювання зовні нагадує екзему соска; захворювання протікає досить сприятливо; пухлина відрізняється мультицентричним ростом, тому органозберігаючі операції при ній не застосовуються; пухлина порівнянна за гормональною чутливістю з внутрішньопротоковою карциномою.

Діагностика раку молочної залози

Вибір правильного лікування РМЗ можливий тільки при встановленні правильного діагнозу і точної оцінки ступеня поширення пухлинного процесу. На сьогодні доведена висока ефективність таких досліджень, як мамографія, великокадрова флюоромамографія, цитологічне дослідження, ультразвукова радіоізотопна діагностика, радіоізотопна лімфосцинтиграфія, черезгрудинна флебографія, визначення рецепторів, визначення рівня стероїдних гормонів і маркерів пухлинного росту тощо.

Рак молочної залози належить до візуальних локалізацій, але його діагностика в ряді випадків буває досить складною, особливо це стосується мінімальних форм раку.

Незважаючи на суттєві досягнення в галузі інструментальної діагностики РМЗ, основним методом виявлення ранніх форм захворювання залишається пальпація, при цьому важлива роль відводиться самопальпації, як найпростішому, доступному та ефективному методу діагностики РМЗ. У зв’язку з цим до обов’язків спеціалістів-мамологів мусить входити і роз’яснювальна робота щодо правил, техніки проведення та кратності самопальпації. У молодих менструюючих жінок оптимальним часом для пальпації молочних залоз є період з 7 по 10 дні менструального циклу. При пальпації визначаються: локалізація пухлини, її розміри, форма, наявність зв’язку з оточуючими тканинами, стан регіонарних лімфатичних вузлів.

Мамографія є одним з провідних методів первинної діагностики РМЗ, який дозволяє діагностувати пухлини розмірами 5-10 мм. Вірогідність методу складає 75–95%, його застосування при клінічній діагностиці РМЗ дозволяє виявити пухлини 1 стадії в 50–70% випадків. При непідвладн пальпаціі пухлинах мамографія дозволяє виявити захворювання у 18–33%

випадків. Незважаючи на високу ефективність, метод має ряд недоліків: неможливість диференціальної діагностики кісти і солідного утворення, променеве навантаження на пацієнтку, яке підвищує ризик виникнення пухлини в майбутньому, складність виявлення пухлини на фоні мастопатії або при дослідженні залоз у молодих жінок зі щільним залозистим фоном, в яких залозистий трикутник перекриває тінь пухлини, не завжди можливо одержати зображення осередків в аксилярній зоні. Тому мамографію рекомендується застосовувати у молодих жінок тільки при високій імовірності наявності злоякісної пухлини.

Ультразвуковий метод дослідження (УЗД молочної залози)

Описані недоліки рентгенологічного методу спонукали впровадити в практику нові, нешкідливі та інформативні діагностичні методи, до яких належить ультразвукове сканування молочної залози, яке уперше виконали Wild і Reid в 1952 році. Ультразвуковий скринінг показаний для виявлення доброякісних утворень діаметром понад 1 см. При цьому УЗД належить вирішальна роль в діагностиці кіст, де точність методу досягає 98-100%. Відносними недоліками УЗД є: неможливість визначити наявність кальцинатів, складність дослідження у разі великої кількості жирової тканини, низька інформативність методу при розмірах патологічного утворення менше 1 см в діаметрі.

Нешкідливість УЗД дає можливість контролювати розмір пухлини та лімфатичних вузлів після проведеного лікування. За літературними даними, точність ультразвукової діагностики у виявленні раку молочної залози не

перевищує 87%.

Ультразвукова томографія на сьогоднішній день є головним неінвазивним методом зображення рідиноутримуючих об’ємних утворень. Чутливість методу за зведеними даними, складає 94–lOO%.

Мінімальні розміри кісти, які виявляються при УЗД – 2 мм.

У випадках, коли УЗД і мамографія доповнюють одне одного, точність діагностики досягає 98%.

Термографія молочних залоз широко застосовується в клінічній практиці для диференціальної діагностики в складних випадках, однак її діагностична цінність у плані виявлення РМЗ невелика.

Пункційна (аспіраційна) біопсія відіграє вирішальну роль у діагностиці утворень молочної залози, при непідвладних пальпації утвореннях пункція виконується під контролем УЗД або мамографа, з подальшим цитологічним дослідженням одержаного матеріалу. При пункційній біопсії можливе також маркування непідвладних пальпації пухлин за допомогою так званих «якорів», що позволяють під час операції чітко ідентифікувати зону, яка підлягає видаленню.

Трепан-біопсія дозволяє одержати стовпчик тканини, доступний гістологічному дослідженню, визначити рецепторний статус пухлини і вивчити тканинні маркери. В процесі неоад’ювантного або паліативного лікування трепан-біопсія дозволяє вивчити лікувальний патоморфоз пухлини. Розроблені численні пристрої для трепан-біопсії, у тому числі з вакуумним приводом, що дозволяють при мінімальній травмі оточуючих тканин

одержувати максимальну кількість матеріалу. З-поміж ускладнень методу слід відзначити нечасті кровотечі і гематоми, що, як правило, не потребують термінового оперативного втручання. Для мінімізації ускладнень дослідження краще проводити під контролем УЗД або мамографа.

Цитологічне дослідження відокремлюваного з сосків виконується при наявності патологічних виділень. При відсутності верифікації діагнозу прийнято дослідження повторювати тричи. Цитологічне дослідження відокремлюваного з сосків у ряді випадків дозволяє установити діагноз при ранніх формах протокових карцином, коли іншими доступними методами візуалізувати пухлину не видається за можливе. Деякими авторами запропоновано метод дуктального лаважа з наступним цитологічним дослідженням відокремлюваного, однак через трудомісткість і високу вартість методу, останній є радше методом уточнення, доступним у великих мамологічних центрах, ніж методом скринінгу. Цінним діагностичним дослідженням є дуктографія, яка дозволяє виявити і локалізувати внутрішньопротокові утворення, у тому числі карциноми на ранніх стадіях. За контраст використовують водорозчинні контрастні речовини. Протипоказаннями до такого дослідження є запальні процеси в молочних залозах, особливо у зоні сосково-ареолярного комплексу, а також запальні форми РМЗ, тому що при цьому відбувається розповсюдження пухлинних клітин по протоках.

Додаткові методи дослідження застосовуються з метою уточнюючої діагностики і коректного стадіювання процесу:

-КТ і МРТ використовуються для діагностики віддалених метастазів

улегені, органи черевної порожнини;

-радіоізотопна сцинтиграфія скелета застосовується для виявлення кісткових метастазів;

-черезгрудинна флебографія може використовуватись для візуалізації ураження загрудинних лімфатичних вузлів;

-радіоізотопна лімфосцинтіографія застосовується для візуалізації уражених метастазами регіонарних лімфатичних вузлів, у тому числі інтраопераційно;

-інтраопераційна відеоретростероноскопія - інтраопераційне візуальне дослідження ретростернальних лімфатичних вузлів.

Алгоритм діагностики раку молочної залози

Лікування раку молочної залози

На сьогодні існує більше 200 схем лікування РМЗ, ідеологія і стратегія лікування змінються постійно.

Хірургічне лікування РМЗ

Вивчення окремих спроб лікування раку молочної залози, описаних в історичних документах за 5 тисячоліть, показує, що фактично вони були неефективними і, як правило, носили симптоматичний характер (зменшення болю, обробка пухлинних виразок), і не сприяли продовженню життя захворілих.

Перша згадка про хірургічне лікування РМЗ приписується грецькому лікарю Леонідісу (1 століття н.е.). Згодом багатьма сміливими хірургами зроблено спроби оперативного лікування РМЗ, однак навіть наприкінці 18-го століття в кращих Європейських клініках смертність досягла 10% від нагнійних процесів і кровотеч.

Якісний стрибок підвищення ефективності лікування раку молочної залози відбувся в кінці XIX століття, коли Чарльз Мур у 1867 р. сформулював основні принципи хірургічного лікування РМЗ, які не втратили своєї актуальності і в нинішній час:

-широке видалення усієї молочної залози і шкіри, включаючи ареолу і сосок,

-збереження обох грудних м’язів,

-видалення пахвової клітковини,

-якомога більш значний відступ від країв пухлини під час резекції.

У1889 році W.S.Halsted опублікував методику радикальної мастектомії, яка передбачає видалення в єдиному блоці з молочною залозою великого грудного м’яза і пахвово-підключично-підлопаткової клітковини. Десятьма днями пізніше В.Майєр представив майже аналогічний метод, котрий відрізняється видаленням малого грудного м’яза. Ця операція на протязі майже ста років вважалась основною при РМЗ і позначалась як стандартна

радикальна мастектомія.

До середини XX століття було установлено, що крім пахвових і підключичних лімфатичних вузлів метастази на ранніх стадіях захворювання виявляються у загрудинних, парастернальних і медіастинальних лімфатичних вузлах, що вимагало розширення обсягу операції. У 1951 році M.Margotti уперше виконав радикальну мастектомію з одномоментним видаленням пахвових, підключичних, загрудинних, парастернальних і медіастинальних лімфатичних вузлів. Ця операція одержала назву розширеної радикальної мастектомії. Однак гонитва за лімфогенними метастазами, з точки зору сучасного уявлення про рак молочної залози, не цілком виправдана, оскільки гематогенне метастазування може відбуватися одночасно з лімфогенним і навіть значно раніше, ніж лімфогенне.

Тому в 1958 р. було розроблено нову концепцію більш щадної радикальної мастектомії за Пейті і Дайсоном, зі збереженням великого грудного м’яза.

Але в цей же час була розроблена надрадикальна пахвово-загрудинна мастектомія за Урбаном-Холдіним, яка передбачає видалення медіастинальних лімфовузлів.

На сьогоднішній день існує безліч найменувань розширених оперативних втручань, які становлять більше історичний інтерес:

·радикальна мастектомія з парастернальною і надключичною диссекцією (Dahl-Jversen E., Soerensen В., 1951);

·радикальна мастектомія з видаленням єдиним блоком ланцюжка парастернальних лімфатичних вузлів (Urban J., 1951);

·суперрадикальна мастектомія (Wangensteen О., 1952);

·широка ампутація молочної залози з видаленням грудних м’язів і трійним кюретажом – зсіченням парастернальної, надключичної і пахвової клітковини (Redon Н., Lacour J., 1953);

·розширена пахвово-грудинна мастектомія (Холдин С.А., 1960);

·розширена ампутація грудної залози з видаленням лімфатичного парастернального ланцюжка (Вишневецкая Э.М., 1967);

·розширена радикальна мастектомія (Баженова А.П., 1967).

Хірургічне лікування, як і раніше, залишається одним з основних методів комплексної терапії РМЗ і базується на двох основних вимогах: радикалізм операції і дотримання принципів абластики та антибластики.

Не викликає сумніву необхідність операції при первинному раку молочної залози, але питання про тип хірургічного втручання дискутується. На сьогодні більшість онкологів відмовилась від виконання розширених мастектомій на ранніх стадіях захворювання, разом з тим доведено, що

радикальні секторальні резекції з моноабо різноблоковою пахвовою лімфаденектомією у ряді випадків супроводжуються раннім рецидуванням і метастазуванням.

Загальновідомо, що при виборі обсягу хірургічного втручання необхідно дотримуватись чітких показань і протипоказань, враховуючи наявність або відсутність мультицентричного пухлинного росту; співвідношення розміру пухлини і розміру молочної залози; локалізацію пухлини і зв'язок з оточуючими тканинами; патогенетичну форму; гістологічну структуру пухлини; необхідність і можливість комбінованого і комплексного лікування і т.і. При пухлинах розміром більше 3 см в діаметрі, органозберігаючі оперативні втручання слід вважати протипоказаними. Важливо підкреслити, що пухлини, які вважались в часи W.S.Halsted ранніми, тобто операбельними, сьогодні більшістю онкологів відносяться до запущених – іноперабельних і розповсюджених процесів, які потребують застосування системного лікування, включаючи променеву, хіміо- і гормонотерапію.

Численні клінічні дослідження, проведені у різних центрах і країнах, показали, що видалення або, навпаки, збереження регіонарних лімфатичних вузлів будь-якої групи (пахвових, підключичних, надключичних, пара-

стернальних) призводить лише до зменшення частоти локорегіонарних рецидивів, але фактично не впливає на показники 5 і 10-річного виживання.

Тому суперрадикальні операції, при яких видаляються не тільки пахвові, підключичні, але і парастернальні, надключичні і навіть середостінні лімфатичні вузли, вважаються сьогодні не зовсім виправданими через їх травматичність і неефективність у плані боротьби з дисемінацією пухлинного процесу.

В 70-х роках минулого століття склалась концепція доцільності застосування операцій меншого обсягу, ніж радикальна мастектомія за Холстедом. Зросла кількість радикальних мастектомій за Пейті, МадденомОчиклоссом зі збереженням великого і малого грудних м’язів, результати багатоцентрових рандомізованих досліджень свідчать про доцільність застосування органозберігаючих операцій. Обов’язковою умовою при цьому є післяопераційна променева терапія, яка дозволяє збільшити загальне 5- річне виживання до 89,75%, а безрецидивне – до 87,1%. Частота розвитку місцевих рецидивів при цьому не перевищує 2,6% [M.D.Wood, 1994].

Види сучасних хірургічних втручань при РМЗ:

1.Лампектомія (секторальна резекція) з лімфаденектомією пахвових лімфатичних вузлів (1-го і 2-го рівня) і післяопераційним опроміненням застосовуються у разі невеликих пухлин (менше 4 см) та інтрадуктальних карцином.

2.Проста мастектомія (операція Маддена) включає видалення молочної залози з навколососковою зоною і видаленням лімфатичних вузлів 1-го рівня.

3.Модифікована радикальна мастектомія (операція Пейті) включає видалення молочної залози, малого грудного м’яза, клітковини з лімфатичними вузлами пахвової, підключичної і підлопаткової зон (виживання і частота рецидивів при цій операції порівнянні з такими при мастектомії за Холстедом, а косметичний дефект значно менший).

4.Радикальна мастектомія за Холстедом – включає видалення молочної залози, великого і малого грудних м’язів, клітковини з лімфатичними вузлами пахвової, підключичної і підлопаткової зон.

5.Велика радикальна мастектомія (операція Урбана-Холдіна) включає видалення парастернальних лімфатичних вузлів. Операція показана при великих або медіально розташованих пухлинах з наявністю внутрішньогрудних (парастернальних) метастазів. Високий ризик інтраопераційної летальності.

6.Операції щодо реконструкції молочної залози виконують одночасно з мастектомією або другим етапом після повного загоєння первинної операційної рани.

Операція при РМЗ може бути радикальною або паліативною:

видалення усієї ураженої молочної залози необхідне за високої імовірності багатофокусності захворювання, приблизно в 30-35% випадків знаходять передракові або ракові ураження у прилеглих до пухлини тканинах;

- видалення пахвових лімфатичних вузлів необхідне для визначення ураження вузлів і коректного стадіювання захворювання.

Чісленні клінічні дослідження показали, що видалення або збереження регіонарнх лімфатичних вузлів відбивається на частоті місцевих рецидивів, але практично не впливає на 5- и 10 річне виживання.

На даний час прийнято вважати, що згідно с сучасною теориєю Фішера, РМЗ вже на ранніх стадіях може бути фактично дисемінованим захворюванням, тому усі хворі з операбельним РМЗ повинні одержувати додаткове лікування.

Подальший прогрес у терапії раку молочної залози пов’язують з впровадженням комплексного лікування, яке включає, крім хірургічного і променевого, ще і хіміо-гормонотерапію. У разі необхідності лікування доповнюють імунота ензимотерапією, кріовпливом, гіпертермією, гіпер-глікемією, лазерною терапією, застосуванням адаптогенів, колоніє-стимулюючих факторів, модифікаторів хіміопроменевої терапії. Додаткові лікувальні методи дають можливість по-новому підійти до проведення хіміопроменевої терапії, інтенсифікувати режими лікування, підвищити ефективність стандартних методик терапіїРМЗ.

Підставою для призначення системної терапії при РМЗ є визначення ступеня ризикузурахуваннямнизкипрогностичнихфакторів:

Променева терапія РМЗ

Променева терапія як компонент комбінованої терапії і самостійний метод лікування відіграє важливу роль у лікуванні РМЗ. У численних рандомізованих дослідженнях показано, що проведення променевої терапії при ранньому РМЗ вірогідно збільшує тривалість безрецидивного періоду, а при розповсюджених формах – сприяє збільшенню тривалості життя пацієнток і покращенню його якості. В клінічній практиці застосовуються такі методики променевої терапії

1. Передопераційне опромінення, спрямоване на підвищення абластичності операції, курс великофракційного передопераційного опромінення на молочну залозу і зони регіонарного метастазування (РОД 5 Гр, 5 фракцій, СОД 25 Гр).

2. Післяопераційна променева терапія, спрямована на профілактику місцевих рецидивів – після видалення пухлини і пахвових лімфовузлів проводиться курс променевої терапії на зону молочної залози і оно амін л лімфатичних вузлів, при виявленні в них метастазів (РОД 2-2,5 Гр, 5 фракцій,

СОД 37,5 – 40 Гр).

3. Облігатна післяопераційна променева терапія – проводиться хворим на РМЗ при наявності будь-якого з нижчеперерахованих факторів ризику:

·розмір первинної пухлини понад 5 см;

·наявність метастазів більш ніж у 4 пахвових лімфовузлах;

·поширення пухлини до лінії резекції, у грудну фасцію і/або м’яз, або її поширення з лімфатичних вузлів у пахвову жирову клітковину.

4.Хворі з високим ризиком віддаленого метастазування можуть одержувати променеву терапію до завершення ад’ювантної хіміотерапії або на її фоні (РОД 2-2,5 Гр, 5 фракцій, СОД 37,5-40 Гр). Післяопераційне опромінення пахвової впадини підвищує ризик розвитку набряку верхньої кінцівки.

4. Паліативна променева терапія проводиться при місцеворозповсюдженому РМЗ з метою стабілізації процесу, а також на солітарні метастатичні осередки в печінці і кістках (РОД 2-2,5 Гр, 5 фракцій, СОД до

60 Гр).

Як самостійний метод лікування дистанційна променева терапія застосовується при РМЗ рідко і при існуванні таких спеціальних показань:

-наявність абсолютних протипоказань до хірургічного лікування;

-відмова хворої від хірургічного лікування;

-неоперабельні форми РМЗ.

Системна хіміотерапія РМЗ

Хіміотерапія давно зайняла міцні позиції в лікуванні РМЗ – це зумовлено, насамперед, тим, що згідно з сучасними уявленнями, РМЗ вже на ранніх стадіях набуває рис системного захворювання і потребує комплексного лікування. Накопичений великий досвід показує, що поліхіміотерапія(ПХТ) уповільнює або попереджує розвиток місцевого рецидиву, покращує виживання хворих з метастатичним ураженням регіонарних лімфовузлів, покращує якість життя та подовжує його тривалість при розповсюдженому пухлинному процесі. Установлено, що за останні десятиріччя тривалість життя хворих на РМЗ значно зросла, насамперед, внаслідок широкого впровадження в практику лікування захворювання поліхіміотерапії.

При відсутності метастазів у регіонарних лімфатичних вузлах хворим з гормоночутливими пухлинами і високим ризиком призначається ад’ювантна хіміотерапія + тамоксифен, менструюючим жінкам, при цьому, виключається функція яєчників. Аналогічним хворим з низьким ризиком можливе призначення тільки тамоксифену. При відсутності метастазів у регіонарних лімфатичних вузлах хворим з гормонорезистентними пухлинами у разі високого ризику призначається хіміотерапія.

Усім хворим з метастазами в регіонарні лімфовузли і (або) несприятливими прогностичними факторами показано проведення 4-6 курсів системної ПХТ за стандартними схемами (CMF, CAF), менструюючим жінкам виключається функція яєчників.

Ад’ювантна хіміотерапія найбільш ефективна в пацієнток у пременопаузі з метастазами в пахвові лімфовузли (забезпечує до зниження 5- річної летальності на 30%). Поліхіміотерапія краща за монотерапію, особливо у групі хворих з метастатичним раком молочної залози. Шість курсів ПХТ за стандартними схемами протягом півроку – оптимальний за ефективністю і тривалістю метод лікування.

При місцево-розповсюдженому РМЗ показана оно ’ювантна ПХТ з подальшою оцінкою ефекту і рішенням питання про проведення хірургічного лікування, комплексної або комбінованої терапії.

Основні схеми поліхіміотерапії:

1.Метотрексат, циклофосфамід, 5-фторурацил (CMF) – класична схема.

2.Хворим з високим ризиком розвитку рецидиву рекомендується схема: циклофосфамід, доксорубіцин і 5-фторурацил (CAF). Ефективність її застосування у хворих з метастатичним раком молочної залози складає 6580%.

3.Альтернативні схеми для хворих з метастазуючим раком включають: доксорубіцин, епірубіцин, тіо-ТЕФ, вінбластин, високі дози циспластину, мітоміцин, мітоксантрон, таксотер, паклітаксел та інші хіміопрепарати.

В Донецькому обласному протипухлинному центрі, під керівництвом академіка Бондаря Г.В., розроблено ефективну методику лікування РМЗ із застосуванням регіонарної поліхіміотерапії через систему внутрішньогрудної

артерії, яка дозволяє навіть при місцево-розповсюдженому раку (Т3-4 N1-2 M0) домогтися регресії пухлини в 84,7% випадків і створити умови для виконання радикальної, у тому числі функціонально зберігаючої операції, а при неоперабельній пухлині досягти стабілізації пухлинного процесу. Концентрація хіміопрепаратів у пухлині при внутрішньоартеріальному введенні збільшується в два рази, а в тканині лімфатичних вузлів у 1,5 рази, порівняно з внутрішньовенним введенням. Найбільш оптимальним є введення хіміопрепаратів за принципом: «один день – один препарат», щодня

врежимі безперервної тривалої інфузії з використанням інфузомату вводиться 1/3 курсової дози кожного препарату. Тривалість курсу складає дев’ять діб, інтервали між курсами – 3 тижні.

Іншим методом хіміотерапії, розробленим у Донецькому обласному протипухлинному центрі, є ендолімфатична хіміотерапія в режимі безперервної тривалої інфузії, яка дозволяє за рахунок підвищення терапевтичної концентрації препаратів крові, при одночасному зниженні частоти токсичних ускладнень, покращити безпосередні і віддалені результати лікування хворих. Хіміопрепарати вводяться ендолімфально шляхом катетеризації лімфатичних судин внутрішньої поверхні стегна. Перерва між курсами складає 3 тижні. Через установлений катетер вдається провести декілька повторних курсів лікування. Ендолімфатична