Вопрос 2

2. Фармацевтические факторы и их роль в получении терапевтических эквивалентных лекарственных средств.

• Лекарственное средство (лекарство) -одно или несколько лекарственных веществ разрешенных в установленном порядке для практического применения с целью лечения, профилактики, диагностики заболеваний у человека и животных, а также для применения с целью контрацепции.

Терапевтическое действие лекарственного средства в значительной степени зависит от фармацевтических факторов.Согласно Levy и Wagner, различают 5 групп фармацевтических факторов: 1. Химическая модификация лекарственных веществ,

2. Физическое состояние лекарственных веществ.

3. Природа и количество вспомогательных веществ.

4. Вид лекарственной формы и путь введения ;

5. Фармацевтическая технология.

Рассмотрим более подробно каждый из фармацевтических факторов. ХИМИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ Обычно химическая природа лекарственных веществ регламентируется прописью рецепта. Однако при разработке новых лекарственных средств обязательно учитывают природу лекарственного вещества. Введение в молекулу дополнительного иона или замена его другим может изменить действие лекарственного средства. Так введение галогенов в молекулу алифатических и ароматических соединений усиливает их активность и вместе с тем повышает токсичность. Хлор- и бром-производные оказывают наркотическое действие и снижают артериальное давление. Иод производные имеют антисептическое действие.

- Фармакологический эффект усиливается при введении в молекулу спиртовою гидроксила. Активность растет от первичных к третичным спиртам, при этом снижается наркотическая активность; - введение альдегидной или кето-грунпы усиливает терапевтический эффект. Карбоксильная группа снижает и активность и токсичность. Она как бы "облагораживает" действие; " функциональные группы соединении азота усиливают действие лекарственных веществ на различные отделы нервной системы Например, при замене иона водорода в молекуле аскорбиновой кислоты ионом натрия вещество сохраняет основные свойства витамина С и приобретает свойства, неприсущие аскорбиновой кислоте. Это повышение способности изменять электролитный баланс организма и угнетение способности вырабатывать инсулин у больных сахарным диабетом.

Интересным примером влияния химической модификации на терапевтическую эффективность лекарственных средств являются сульфаниламидные препараты. Известно, что они близки по строению к парааминобензонной кислоте. Вместо нее захватываются микробной клеткой и тем самым нарушают течение в ней обменных процессов. Структура радикала оказывает существенное влияние на скорость всасывания, направленность и продолжительность действия сульфаниламидных средств. Стрептоцид, норсульфазол, этазол, сульфадиметоксин и др. относительно легко всасываются из желудоч­но-кишечного тракта, быстро накапливаются в крови и органах в бактериостатических концентрациях, проникают через гистогематиче-ские барьеры. Применяются при самых разнообразных инфекционных заболеваниях.

Такие вещества как фталазол, фтазин, сульгин трудно всасываются из желудочно-кишечного тракта, долго находятся в кишеч-в высоких концентрациях, выделяются преимущественно с калом. Применяются главным образом при инфекционных заболеваии-.дочно-кишечного тракта. Уросульфан выводится преимущественно почками, поэтому применяемся при инфекциях мочевых путей. По времени выделения из организма сульфаниламиды делятся на 4 группы;

1. короткого действия (стрептоцид, норсульфазол, этазол, сульфадимезин) - назначают¹ по 1 грамму через 4 часа:

2. среднего срока действия (сульфазин) - по I грамму через б часов; 3. длительного действия (сульфапиридазин, сульфадиметоксин, сульфамонометоксин) - по I грамму 1 - 2 раза в сутки;

4. сверхдлительного действия (сульфален) -1 раз в 7-10 дней.

У всех сульфаниламидов предварительно назначается ударная доза.

Замена одного иона другим для некоторых солей значительно влияет на их растворимость, а следовательно, и на процессы всасывании, распределения и выведения из организма. Например, хинин может применяться в виде гидрохлорида, сульфата, гидробромида. Растворимость в воде хинина гидрохлорида 1:800, сульфата 1:34, гидробромила 1:16. Отсюда и существенные различия во всасывании вещества. Таким образом, самопроизвольная замена любого иона в молекуле лекарственного вещества, что иногда диктуется чисто техническими или экономическими соображениями, является недопустимой сточки зрения биофармацевтической концепции.

ФИЗИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

К физическому состоянию относятся: степень измельчения, полиморфизм и стереоизомерия лекарственных вещест.

Измельчение лекарственного вещества - наиболее простая и в то же время одна из самых важных технологических операций, выполняемых фармацевтом при изготовлении лекарственных форм. Дисперсность частиц влияет на сыпучесть порошков, насыпную массу, однородность смешения, точность дозирования. От разной величины частиц в большой степени зависят скорость и полнота всасывания лекарственного вещества, его • концентрация в биологических Так уменьшение размера частиц кислоты ацетилсалициловой до микронизированных повышает анальгетическое действие вещества в 2 раза (Maly, Chalabala, 1%9).

Однако в ряде случаев микронизировапие может привести к сниже-/-: терапевтической активности. Это может быть обусловлено быстрой инактивацией вещества при увеличении свободной поверхности тонкоизмельченных порошков либо ускорением процесса-: выведения порошков из организма. Так. при увеличении степени дисперсности ряда антибиотиков (пенициллина, эритромицина) снижается их активность. Нередко наблюдаются случаи усиления побочного действия микронизированных средств. При назначении фурадонина (нитрофурантонна) в виде микроннаированного порошка последний быстро всасывается, при этом наблюдается общий токсический эффект и местное раздражение слизистой желудочно-кишечного тракта. Негативных реакций не наблюдается при назначении крупнокристаллического нитрофурантонина.

Форма кристаллов — полиморфизм. Способность одного и того же вещества образовывать разные по форме кристаллы. Впервые на явление полиморфизма обратил внимание Клапрот в 1788 году, обнаруживший, что карбонат кальция кристаллизуется в 2-х формах - кальцита и арагонита. С тех пор явление полиморфизма было установлено для многих неорганических и органических соединений, в том числе и для лекарственных и Все Вы знаете, что углерод существует в нескольких полиморфных формах -уголь, графит, алмаз, карбин, - резко отличеются от друга по физическим свойствам. Различные же полиморфные формы лекарственных веществ отличаются терапевтической эквивалентностью.

Явление полиморфизма присуще многим антибиотикам, сульфаниламидным средствам, гормонам, салицилатам. Например, ацетилсалициловая кислота существует в 6 полиморфных формах, одна из которых наиболее активна. Пальмита хлорамфеникола (левомицетина) существует в 4 полиморфных формах : 3 кристаллические Л. В, С и I аморфная. Биологически активна только кристаллическая форма В.

Интересным примером влияния полиморфизма на терапевтческую активность лекарственных веществ может служить инсу-1енный инсулин в зависимости от рН среды может быть аморфным или кристаллическим. Аморфный цинк-инсулин всасывается быстро, его используют при необходимости быстрого и непродолжительного действия. Кристаллически цинк-инсулин всасывает-медденно и обеспечивает длительное действие вещества. При продолжительном сочетании аморфной и кристаллической форм можно получить комбинированное действие. Таким образом, применяя гу или иную полиморфную форму лекарственного вещества, можно влиять на уровень абсорбции, терапевтической активности, изменять время действия. Выбор наиболее активной полиморфной формы лекарственного вещества по-зволяетгпизить его дозировку и тем самым уменьшить побочное дейстоие.

К физическому состоянию лекарственного вещества относится стереоизомерия - оптическая и конформационная. Стереоизомеры не отличаются друг от друга своими физическими и химическими свойствами, однако имеют существенные различия в терапевтической активности.

Н-холиномиметическая активность левовращающего никотина выше его антипода в 3 - -10 раз в зависимости от вида ,1 органа, на котором его действие изучалось. Многие лекарственные вещества склонны к таутомерии и могут менять состояние таутомерного равновесия в лекарственн формах во время различных технологических операций. Расположение атомов в пространстве существенно влияет на активность лек с^твенного вещества. Например, бутаглионамид, обладающий противовоспалительным действием, может существовать в оксоенольной и диоксоформе. Диоксоформа проявляет противовоспалительную активность значительно быстрее, чем оксоенольная

ВИД И КОЛИЧЕСТВО ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

Вспомогательные вещества могут усиливать действие лекарственных.; веществ, или. наоборот снижать, изменять характер действия за счет образования водородных связей, ковалентных связей, комплексообразования, адсорбции. Следует отметить, что особенно заметно влияние вспомогательных компонентов на терапевтическую эффективность тех лекарственных форм, в которых вспомогательные вещества занимают значительный вес и отличаются разнообразием -таблетки, мази, суппозитории, пилюли, драже, исследования показали, что широко используемая в качестве разбавителя таблеток лактоза, которая считается наиболее .индиферентной в химическом и фармакологическом отношении, способна влиять на скорость и полноту всасывания различных лекартвенных веществ. Например, ускоряет всасывание тестостерона, замедляет пептобарбитала и изониазида. При назначении аскорбиновой кислоты в порошках или таблетках с глюкозой около половины аскорбиновой кислоты не попадает в кровь. ВИД ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ И ПУТЬ ВВЕДЕНИЯ Вид лекарственной формы существенно влияет па степень всасывания вещества и его концентрацию в биологических жидкостях.

Весьма интересны данные о сравнительной эффективности назначения стероидных гормонов в виде таблеток, драже, суппозиториев и капсул. При применении пероральных лекарственных форм стероидов, наряду с общим действием на организм, наблюдается сосудосуживающее действие, нарушение мембранной проницаемости и обмена веществ в клетке. Желаемого терапевтического эффекта и отсутствия побочного действия можно добиться лишь при ректальном способе введения гормонов.

Из многочисленных способов введения лекарственных средств (сублингвальный, внузрикостный. ингратрахеальный, внузриартериальный. ингаляционный) преимущественное значение в медицине имеют пероральный и инъекционный, В последние десятилетия возрос интерес ученых к ректальному пути введения.