
- •Л.А.Гаврилов н.С. Гаврилова
- •Isbn 5-02-013445-7
- •Предисловие
- •Глава 1. Введение в проблему
- •1.1. Зачем нужно изучать продолжительность жизни?
- •1.2. Краткая история вопроса
- •1.3. Современное состояние проблемы
- •Глава 2. Индивидуальные различия по срокам жизни
- •2.1. С чего начинать изучение продолжительности жизни
- •2.2. Проблема индивидуальных различий ключевая проблема биологии продолжительности жизни
- •2.3. Природа вариабельности по срокам жизни
- •2.4. Поиск закона распределения продолжительности жизни
- •2.5. Закон гомперца-мейкема
- •2.6. Нерешенные задачи и проблемы
- •Глава 3. Продолжительность жизни человека
- •3.1. Специфические проблемы, связанные с изучением продолжительности жизни человека
- •3.2. Закономерности смертности людей
- •3.3. Биологические характеристики продолжительности жизни человека
- •3.4. Эпидемиологический подход к изучению биологии продолжительности жизни человека
- •3.5. Перспективы продления человеческой жизни
- •Глава 4. Видовая продолжительность жизнь
- •4.1. Обзор представлений о видовой продолжительности жизни
- •4.2. Существует ли видовой предел длительности жизни?
- •4.3. Понятие о видовых инвариантах продолжительности жизни
- •4.4. Корреляция стрелера-милдвана
- •4.5. Компенсационный эффект смертности
- •Глава 5.Поиск механизмов, определяющих продолжительность жизни
- •5.1. Программа самоликвидации или износ?
- •5.2. Анализ межвидовых различий по длительности жизни
- •5.3. Анализ внутривидовых различий по длительности жизни
- •5.4. Анализ половых различий по срокам жизни
- •5.5. Эксперименты по продлению жизни
- •5.6. Предел клеточных делений ключ к механизму детерминации продолжительности жизни?
- •5.7. Теория надежности методологическая основа изучения механизмов, определяющих продолжительность жизни
- •Глава 6.Математические модели продолжительности жизни
- •6.1. Введение в проблему
- •6.2. Необходимость критического отношения к математическим моделям продолжительности жизни
- •6.3. Предельные распределения времени жизни биологических систем
- •6.4. Модель лавинообразного разрушения организма при естественном старении
- •6.5. Модель многократно резервированной системы, насыщенной дефектами
- •6.6. Модель резервированной системы с произвольным числом дефектов
- •6.7. Модель гетерогенной популяции
- •6.8. Модель накопления дефектов с постоянной интенсивностью потока повреждений
- •6.9. Проблема многообразия причин смерти и их взаимодействия
- •6.10. Заключительные замечания
- •Заключение
- •Литература
- •Предметный указатель
- •Оглавление
- •Глава I. Введение в проблему.......................................................................... 5
- •Глава 2. Индивидуальные различия по срокам жизни................................ 19
- •Глава 3. Продолжительность жизни человека............................................... 60
- •Глава 4. Видовая продолжительность жизни................................................ 101
- •Глава 5. Поиск механизмов, определяющих продолжительность жизни................................................................................................................ 131
- •5.7. Теория надежности — методологическася основа изучения механизмов,
- •Глава 6. Математические модели продолжительности жизни.................. 201
- •6 2 Необходимость критического отношения к математическим моделям
- •Биология продолжительности жизни
- •Электронное оглавление
6.4. Модель лавинообразного разрушения организма при естественном старении
Не было гвоздя, — подкова пропала.
Не было подковы, — лошадь захромала
Лошадь захромала, — командир убит
Конница разбита, армия бежит
Враг вступает в город, пленных не щадя, —
Оттого что в кузнице не было гвоздя)
С Я Маршак "Гвоздь и Подкова"
В 1978 г нами бы выдвинута гипотеза о том, что старение организмов обусловлено "каскадом зависимых отказов", возникающим в результате случайного отказа одной из систем организма [Гаврилов, 1978, Гаврилов и др . 1978] Это предположение о цепном механизме лавинообразного разрушения организма при естественном старении заслуживает дальнейшего развития Действительно, хорошо известно, что дефекты в организме имеют тенденцию лавинообразно
212
Рис 56 Схема лавинообразного разрушения огранизма при естественном старении
В исходном состоянии (So) организм не имеет дефектов, однако в результате случайных повреждений он переходит в состояния S\,S^,S^, . 5д, где л — число дефектов Скорость появления новых дефектов лавинообразно растет с ростом числа уже накопленных дефектов (горизонтальные стрелки) Интенсивность смертности (вертикальные стрелки, направленные вниз) также лавинообразно растет с ростом числа дефектов
размножаться по цепному механизму например, если в организме имеется п раковых клеток, каждая из которых способна делиться, то скорость перехода организма в состояние с п + 1 раковой клеткой увеличивается с ростом числа уже имеющихся п раковых клеток Аналогичная закономерность наблюдается и при инфекционном поражении организма Положительная обратная связь между степенью и скоростью разрушения организма обусловлена также тем, что при выходе из строя части структур нагрузка на оставшиеся структуры увеличивается, что ускоряет их износ Ярким примером такого каскадного лавинообразного разрушения организма является развитие некомпенсированного сахарного диабета длительная гипергликемия, возникшая в результате относительной инсулиновой недостаточности, приводит к полному истощению инсулинпродуцирующей способности островкового аппарата поджелудочной железы и переходу относительной инсулиновой недостаточности в абсолютную Это, в свою очередь, приводит к почечной недостаточности (диабетический гломерулосклероз) и поражению сердечно-сосудистой системы (диабетическая ангиопатия) Возникшее поражение почек, в свою очередь, ведет к развитию нефрогенной гипертензии, которая может закончиться смертью от инсульта Список подобных примеров цепного лавинообразного разрушения организма можно было бы продолжить По-видимому, старение обусловлено именно такими каскадами зависимых отказов, развивающимися долгое время в скрытой, доклинической форме Поэтому математические модели цепного лавинообразного разрушения организма представляют особый интерес
Рассмотрим простейший вариант модели цепного разрушения организма Обозначим через Sy, S^, S-^, ..., 5д, ... состояния организма с 0, 1, 2. ..., л ... дефектами Пусть Хо — это фоновая скорость поступления дефектов (фоновая интенсивность деструкции), не зависящая от стадии разрушения организма Соответственно ц^ — фоновая интенсивность смертности В простейшем случае обе величины могут быть обусловлены случайными повреждающими воздействиями внешней среды Наряду с этим существует индуцированная
213
интенсивность деструкции и индуцированная интенсивность смертности, которые растут с увеличением числа уже имеющихся дефектов. В первом приближении можно считать, что эти интенсивности прямо пропорциональны числу дефектов, так что для организма с п дефектами индуцированная интенсивность деструкции равна nk, a индуцированная интенсивность смертности — лц.
С учетом сделанных предположений и обозначений схема цепного лавинообразного разрушения организма имеет следующий вид, изображенный на рис. 56.
Этой схеме соответствует система дифференциальных уравнений:
Аналогичная система уравнений (без учета фоновой интенсивности смертности) была получена и решена в математической модели, связывающей выживаемость организмов с повреждением хромосом [LeBras,1976].
Если в начальный момент времени число дефектов в организме еще равно нулю, то доля организмов с 0, 1, 2, ..., п ... дефектами меняется со временем в соответствии с формулами
В случае, когда число дефектов может расти неограниченно, зависимость числа выживших от возраста определяется следующим образом:
214
Возвращаясь к исходным переменным, получаем
В частном случае, когда скорость размножения дефектов оказывается существенно больше индуцированной интенсивности смертности (\ » ti), рост интенсивности смертности на начальном этапе (при небольших значениях х) описывается законом Гомперца—
Мейкема:
Модель цепного лавинообразного разрушения организма позволяет не только теоретически обосновать известный закон Гомперца—Мейкема, но и объяснить, почему значения параметра А иногда оказываются отрицательными. Действительно, в рамках данной модели параметр А является заниженной оценкой фоновой интенсивности смертности (p.o) на величину, равную R (см. выше). Поэтому если фоновая интенсивность смертности Цо невелика (для населения развитых стран и в популяциях лабораторных животных), а величина параметра R значительна (при большой фоновой интенсивности деструкции ^.о), то параметр А может оказаться отрицательным.
Другое важное достоинство модели цепного лавинообразного
разрушения организма состоит в том, что она правильно предсказывает отклонения от закона Гомперца—Мейкема в старших возрастах в сторону меньших значений смертности. В этом крайнем диапазоне возрастов интенсивность смертности растет по закону:
Таким образом, модель предсказывает асимптотический рост интенсивности смертности с верхним пределом, равным Цо + Хо. Сопоставляя этот вывод с данными по кинетике выживания долгожителей, можно определить, что для человека \у составляет примерно 0.5—1,0 год~1. Величина \ для человека составляет 0,05— 0,12 год"1, а ц. = 10~6—10"7 год"' (оценки сделаны на основании типичных значений R и а для человека).
215
Наряду с перечисленными достоинствами модель цепного лавинообразного разрушения организма имеет один существенный недостаток; она не согласуется с известной закономерностью, названной компенсационным эффектом смертности (см раздел 4.5 книги) Хотя модель и предсказывает обратную связь между параметрами Rи а при варьировании параметра\(скорости размножения дефектов), эта зависимость имеет несколько иной вид.
1п(/?) == 1п(цХо) - ln(a - ц).
Таким образом, данная конкретная версия модели цепного лавинообразного разрушения организма, к сожалению, количественно не согласуется с компенсационным эффектом смертности и, следовательно, нуждается в существенной доработке Тем не менее, по нашему мнению, идея цепного разрушения организма является одной из наиболее перспективных в математическом моделировании продолжительности жизни