Наследственные болезни и условно нейтральные мутации

Наследственная болезнь – это, в простейшем случае, такая мутация, которая приводит к замене одной из аминокислот в кодируемом белке, изменяет или дестабилизирует его пространственную структуру. В результате белок перестает выполнять свою функцию или выполняет ее хуже. Например, патологически измененный гемоглобин хуже связывает кислород, или, наоборот, чересчур прочно его связывает, или плохо сохраняется в эритроцитах – одним словом, хуже переносит кислород, и это приводит к анемии. Вредные мутации не могут фиксироваться в популяциях по законам нейтральной эволюции, и можно было бы ожидать, что патогенные для человека аминокислотные замены не будут обнаружены у других видов. Однако А.С. Кондрашов с соавторами [13] обнаружил, что такие мутации встречаются, хотя и намного реже нейтральных, причем примерно с одинаковой частотой у приматов, рыб или земноводных, т.е. независимо от близости в целом их геномов к человеческому. Вероятно, мутации, «портящие» белки человека, так же «портят» и гомологичные белки других организмов, не являются нейтральными и поэтому фиксируются в эволюции крайне редко. А как же они вообще фиксируются? Почему макаки и ксенопусы с патогенной для человека мутацией не болеют? «Вредная» мутация может стать нейтральной, если одновременно в структуре макромолекулы (этой же или другой, но взаимодействующей в клетке с рассматриваемой молекулой) происходит еще одна мутация, компенсирующая дефект от первой. Одна такая пара замен обнаружена в глобине [14], причем мутантные аминокислоты разнесены в последовательности, но в нативной молекуле пространственно сближены. Вероятность двух одновременных мутаций крайне низка, поэтому частота возникновения жизнеспособных двойных мутантов очень мала и зависит только от вероятности одновременного возникновения двух таких мутаций. Нейтральные изменения между соответствующими генами человека и ксенопуса или рыбы мало повышают вероятность фиксации условно вредной мутации, поскольку «компенсирующая» мутация сама по себе вряд ли нейтральна, и, скорее всего, тоже может существовать только в паре с уже известной «вредной» мутацией.

Унификация повторяющихся последовательностей

Для полноты картины рассмотрим еще один пример, когда диалектика случайных мутаций и случайного размножения приводит к единообразию внутри вида при межвидовых отличиях по нейтральным признакам. В качестве примера возьмем гены рибосомной РНК. В эвкариотическом геноме их обычно 2-3 сотни, сгруппированных в несколько больших тандемных кластеров по способу «голова к хвосту». Много копий нужно, чтобы обеспечить нужный уровень транскрипции, ведь рРНК входят в число самых массовых макромолекул в клетке (а при особенно высокой потребности в синтетическом аппарате, например в овоцитах ксенопуса, гены рРНК образуют и дополнительные внехромосомные копии, которые активно транскрибируются, но в дальнейшем развитии утрачиваются). По канонам классической генетики гены рРНК, расположенные в различных локусах, должны накапливать мутации и эволюционировать независимо. В результате в одном геноме должны бы присутствовать потомки первой дупликации генов рРНК, произошедшей у самого первого эвкариота, и они должны отличаться межу собой не меньше, чем отдельные гены рРНК амебы и человека! Однако этого не наблюдается: члены семейства рибосомных генов удивительно похожи друг на друга.

Оказалось, что нуклеотидные последовательности в тандемных блоках эволюционируют согласованно [14, 15]. Конечно, ничто не может воспрепятствовать возникновению мутации в любом локусе. Вопрос в дальнейшей судьбе этой мутации. Либо мутантный аллель, либо его сосед вскоре дуплицируется, в блоках это происходит часто из-за неравного кроссинговера при мейозе. Дупликации возможны и по механизму генной конверсии или транспозиции с перемещением на другие хромосомы, только с меньшей частотой. Однако неограниченное размножение одного гена в геноме невозможно: кроме дупликаций происходят также делеции, и если они не снижают число рибосомных генов ниже нормы, обладатели таких делеций сохраняются в популяции. В результате немного меняется соотношение исходного и мутантных вариантов гена рРНК, и когда-то частота одного из них в геноме становится равна единице. Если новый вариант рибосомы не хуже исходного, то он будет фиксироваться или элиминироваться из популяции, как учит теория нейтральной эволюции [3].

Таким образом, мутационному процессу противостоят унифицирующие факторы (неравный кроссинговер при образовании гамет, гибридизация, случайное размножение особей в популяции). В скрещивающихся популяциях устанавливается равновесие, которое для тандемных блоков генов почти всегда сдвинуто в сторону унификации³. Естественно, в другом скрещивающемся сообществе может распространиться другой вариант. Таким образом, половой процесс и гибридизация – это главный фактор унификации, а вовсе не источник разнообразия, за который его принимают по недоразумению, поверив селекционерам на слово. Описанный «молекулярный привод» обеспечивает единство скрещивающегося сообщества (биологического вида) по множеству тандемно сгруппированных повторяющихся последовательностей и его «скачкообразное» отличие от других биологических видов. Оно выявляется с помощью различных методик [17] и позволяет установить скрещивающиеся сообщества (биологические виды) только по коллекционным экземплярам, без наблюдений в природе. Этот относительно понятный постепенно действующий механизм градуальной эволюции создает прерывистость нейтральных генетических маркеров, в точности напоминающую прерывистость морфологических диагностических признаков.