med_genetika

Семинский И.Ж., Ощепкова О.М.

МЕДИЦИНСКАЯ

ГЕНЕТИКА

учебное пособие

Иркутск 2010

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Иркутский государственный медицинский университет

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА

учебное пособие для студентов

Авторы: Семинский И.Ж., Ощепкова О.М.

Иркутск 2010

2

УДК 616. 17 (06)

Семинский И.Ж. Ощепкова О.М.

Медицинская генетика: учебное пособие. – Иркутск ИГМУ, 2010. – 118 с.

Учебное пособие, составленное преподавателями кафедры биологии ИГМУ профессором Семинским И.Ж. и доцентом Ощепковой О.М., для самоподготовки студентов 4-х курсов лечебного, педиатрического, медикопрофилактичского факультетов.

Издание первое.

Рецензенты: Зав. кафедрой педиатрии №1 ИГМУ, проф. Саватеева В.Г. Доцент кафедры патологии с курсом клинической иммунологии и аллергологии ИГМУ, к.м.н. Гузовская Е.В.

3

Введение

Генетика занимает особое место среди фундаментальных биологических дисциплин. Она изучает универсальные для всех живых организмов законы наследственности и изменчивости.

В2003 году отмечалась 50-я годовщина одного из самых важных открытий

ХХстолетия: открытия структуры ДНК. В том же году была завершена расшифровка генома человека. Отныне известны количество, структура и частично (более чем на 50%) функции наших генов. Эти достижения генетики знаменуют вступление в «постгеномную эру», официальное начало которой датируется 2000 годом, когда профессор Френсис Коллинз, директор Международного проекта «Геном человека», доложил о первом варианте расшифровки генома человека.

Значение генетики для медицины проявляется в необходимости более полного понимания природы различных заболеваний. Успехи в области генетики человека и медицинской генетики оказали большое влияние на многие разделы медицины. Для многих групп заболеваний кардинально меняются, либо дополняются и уточняются представления о роли генетических факторов в этиологии и патогенезе данных заболеваний. На основе этих достижений разрабатываются и внедряются методы лечения, профилактики и коррекции наследственных заболеваний. Благодаря выдающимся достижениям генетики человека в последние 10 лет раскрыты механизмы генетического контроля таких свойств личности человека, как память, способность и склонность к обучению, лидерство, агрессивность, а также целый спектр психических нарушений, проявляющихся субклиническими отклонениями в процессах воспитания или обучения.

Медицинская генетика – наука, изучающая явления наследственности и изменчивости человека и их роль в патологии. Медицинская генетика состоит из двух основных разделов: общей генетики и клинической генетики. Общая генетика изучает универсальные проявления наследственности и изменчивости у всех живых организмов независимо от уровня их организации. Это материальные основы наследственности, механизмы изменчивости, закономерности наследования признаков, генетика популяций и др. Клиническая генетика – наука об этиологии, патогенезе, клинике, диагностике, лечении и профилактике наследственных болезней человека. После 2000 года клиническая генетика официально разделилась на две основные области: классическую генетику и новую, или генетику взаимодействий. Классическая генетика занимается всем тем, что относится к наследственным заболеваниям: их выявлением, лечением и профилактикой. Генетика взаимодействий – это совершенно новая область генетики, изучающая взаимодействия между нашими генами и окружающей средой. Она включает в себя фармакогенетику, нутригенетику, токсикогеномику, психогенетику, иммуногенетику, экогенетику, онкогенетику и многое другое. В каждом из этих терминов заложен принцип взаимодействия, например:

4

фармакогенетика (фармакология + генетика) – это изучение наших индивидуальных способностей к метаболизму и чувствительности к лекарствам. Философия и подходы новой генетики радикально отличаются от существующих в классической генетике и не находятся под знаком чистого детерминизма и фатальности.

Наоборот, базовый принцип новой генетики состоит в том, что можно и нужно делать ставку на взаимодействие: мы можем изменить экспрессию генов, воздействуя на свое окружение. Например, фармакогенетика поможет индивидуально подбирать лекарственные препараты для каждого больного, онкогенетика – определять онкомаркеры и регулировать апоптоз, экогенетика – осуществлять мониторинг мутагенных факторов среды и тестировать на мутабельность впервые синтезированные вещества, иммуногенетика – разработать способы регуляции экспрессии генов иммунного ответа и т.п.

В настоящее время известно уже около 4000 нозологических форм наследственных болезней человека, которые обусловлены определенным генетическим дефектом (один мутантный ген – одно заболевание) и имеют специфические клинические проявления (моногенные болезни). До недавнего времени были в основном изучены именно эти болезни. Однако оказывается, что такие патологии вызывают лишь 3500 генов (около 11%). Почти половина из них приходится на ограниченное число известных моногенных заболеваний, таких, как муковисцидоз, гемофилия А, миодистрофия Дюшенна, синдром фрагильной Х-хромосомы и др. Таким образом, остается еще 89% генов, которые могут оказаться задействованными в развитии заболеваний. Если вспомнить, что в геноме человека около 30 тысяч генов, то остается еще примерно 26 тысяч генов, функционирующих по иному принципу, то есть способных вызывать нарушения, одновременно и мультигенные, и мультифакторные. Существует большое количество так называемых болезней с наследственной предрасположенностью (мультифакториальные болезни), когда заболевание возникает в результате наследования «слабого звена» в генетической конституции и под влиянием факторов риска у человека формируется патологический фенотип. К таким заболеваниям относится большинство обменных нарушений, эндокринная патология, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, атеросклероз, язвенная болезнь, псориаз, бронхиальная астма, психические расстройства, опухоли и др.

Таким образом, теперь просто необходимо принимать в расчет мультифакторный характер нарушений и учитывать факторы окружающей среды. Здесь речь идет уже об относительных рисках, которые могут модифицироваться окружающей средой (питание, стресс, курение и т.д.). Эта тактика открывает перед нами абсолютно новые горизонты: если невозможно изменить свои гены, то всегда можно изменить свое окружение, образ жизни, пищевые, организационные и социальные привычки. Иначе говоря, мы можем начать действовать, а не просто существовать под игом своей наследственности.

5

Фактически концепция взаимодействия между геном и окружающей средой не нова. У ее истоков стоят французские исследователи: Жак Моно, автор знаменитого труда «Случайность и необходимость», и Жан Доссе – оба лауреаты Нобелевской премии в области медицины (1980). Жан Доссе еще в 1977 году писал: «На протяжении столетий медицина пыталась лечить, сегодня же ее высшая цель – скорее предупреждать, а не излечивать. Но, чтобы эффективно предупреждать, необходимо предвидеть, что предупреждать». Он ввел в научный язык новый термин «предиктивная медицина».

Среди причин госпитализации детей в неспециализированные больницы наследственные болезни составляют от 20 до 40% (т.е. в среднем каждый четвертый ребенок, поступивший в больницу общего профиля, - это ребенок с наследственной патологией). Среди детей с умственной отсталостью, тугоухостью, глухотой и потерей зрения таких больных еще больше.

Большинство наследственных заболеваний передаются из поколения в поколение, протекают тяжело и прогредиентно, часто практически неизлечимы.

Известно, что частота врожденной и наследственной патологии в популяции составляет в среднем 5% от числа новорожденных детей. Моногенные заболевания встречаются у 5-14 детей, хромосомные болезни - у 4-7 детей, врожденные пороки развития - у 19-22 детей на 1000

новорожденных. В структуре перинатальной смертности и заболеваемости новорожденных (по данным Ю.И. Барашнева) врожденная и наследственная патология занимает 2-3 место.

Из всех новорожденных с врожденной и наследственной патологией около половины выживают, но имеют тяжелые хронические формы заболевания, приводящие к инвалидизации. По расчетам Н.П. Кулешова, в среднем на 10 млн. населения ежегодно рождается 3-3,5 тыс. детей с тяжелыми инвалидизирующими болезнями разной этиологии. С учетом средней продолжительности их жизни в регионе с 10 млн. населения на медицинском обслуживании и социальной помощи находится около 100 тыс. таких больных.

Проблема наследственной и врожденной патологии продолжает оставаться актуальной. За последнее десятилетие она приобрела серьезную социальномедицинскую значимость. Предпринимаемые лечебные и реабилитационные меры оказываются недостаточно эффективными. В системе здравоохранения многих стран мира и России профилактика этой патологии, базирующаяся на современных достижениях медицинской генетики, акушерства и перинатологии стала занимать приоритетное направление.

Социально-экономический прогресс повлек за собой принципиальное изменение и репродуктивного поведения человека. В последние сто лет все реже встречаются многодетные семьи. В течение репродуктивного периода в жизни женщины только одна или две беременности заканчиваются родами, при этом достаточно часто беременность наступает лишь после 30 лет. В связи с этим возникает тенденция к сохранению часто единственной беременности любой ценой и любыми методами. Необходимо также отметить, что в настоящее время беременность нередко наступает после применения различных

6

вспомогательных репродуктивных технологий (стимуляция овуляции, ЭКО и др.), что создает дополнительные условия для сохранения в популяции предрасположенности к наследственным и врожденным заболеваниям. Новые условия требуют создания и новых подходов к оценке состояния здоровья беременной женщины и плода. Ответом на эти требования явилось создание системы периконцепционной профилактики, пренатальной диагностики и понятия «плод как пациент».

Роль медицинской генетики в системе медицинских наук становится все более существенной в условиях значительных антропогенных изменений среды обитания человека и изменений популяционно-демографических характеристик населения. Человечество сталкивается с новыми факторами среды, никогда не встречавшимися на протяжении всей его эволюции, испытывает все возрастающие нагрузки социального и экологического характера. В связи с этим становится все более очевидной ранее скрытая генетическая изменчивость людей, проявляющаяся в виде новых форм патологии и широко распространенной патологии неинфекционной природы. Развитие радио- и телекоммуникаций, улучшение инфраструктуры мест обитания человека (развитие сети дорог и т.п.), связанные с научно-техническим прогрессом, приводят к изменению брачной практики, распадам ранее изолированных популяций, существенным изменениям миграционных тенденций населения, что обусловливает значительное перераспределение генов (в том числе и патологических) и, следовательно, приводит к существенному изменению частоты наследственных и ненаследственных заболеваний в популяции человека.

Кроме того, каждый индивидуум наследует определенный уровень защитных реакций (воспаление, иммунитет), а значит, и резистентность к чужеродным инфекционным и неинфекционным агентам, что отражается на течении заболеваний.

По данным ВОЗ за 1999г., 60% наследственной патологии проявляется в раннем детском возрасте (примерно до 5 лет), 30% - до 25 лет и 10% - после 25 лет. 50% наследственных болезней и пороков развития неизлечимы, 40% - поддаются частичной коррекции и только 10% - излечиваются.

Многовековой опыт медицины убедительно свидетельствует об индивидуальном характере течения заболевания. Именно в силу этого выдающийся русский терапевт М.Я. Мудров учил молодых врачей исходить из принципа «лечить не болезнь, а больного». Индивидуальный характер заболевания, проявляющийся в темпах развития болезни, интенсивности патологического процесса, специфичности его протекания, исходе заболевания и т.д., во многом обусловлен генетической уникальностью каждого человека, неповторимыми путями реализации генетической программы.

Знание основ медицинской генетики позволяет врачу понимать механизмы индивидуального течения болезни и выбирать адекватные методы лечения.

7

Уже ни у кого не вызывает сомнений, что генетика предназначена не только для специалистов в данной области, она является могущественным орудием, которым могут пользоваться в повседневной практике все врачи.

По данным Института медицины США за 1999 г., ежегодно можно было бы избежать около 100 тыс. летальных исходов, 3 млн. врачебных ошибок, 2 млн. 216 тыс. побочных реакций на медикаменты и 2,2 млн. хирургических вмешательств только в США за счет использования индивидуального подхода, основанного на генетических знаниях. Это может помочь в борьбе с большинством врачебных ошибок, т.е. «всегда делать правильный выбор для каждого пациента». Если мы будем знать наши исходные генетические способности, мы сможем весьма успешно препятствовать развитию заболеваний, индуцированных факторами окружающей среды (большинство видов рака, мультифакториальные заболевания, такие, как астма, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет и т.п.), и возникновению побочных реакций на прием медикаментов.

Четкое представление о концепции медицины в постгеномную эпоху дал профессор Кантала: «Медицина клинических признаков теперь уступит место медицине рисков». Современная медицина, т.е. медицина, основанная на доказательствах (Еvidence Вased Мedicine), родившаяся еще в 1992 году, представляет собой синтез лучших апробированных результатов научных исследований, клинического опыта и индивидуальных особенностей пациента.

С помощью генетики взаимодействий можно определить «слабые места» каждого человека и разработать профилактические меры на пресимптоматической стадии, что значительно снизит риск развития многих мультифакториальных заболеваний. Более того, во многих странах, включая и Россию, широко обсуждается вопрос составления генетических паспортов для новорожденных – это позволит выработать у каждого хорошие привычки с детства, что в значительной степени снизит заболеваемость и увеличит продолжительность жизни.

Следовательно, можно выиграть до 14 лет жизни с хорошим состоянием здоровья и затормозить процесс старения.

Основной задачей медицинской генетики в широком смысле становится расшифровка механизмов наследственности и изменчивости человека и предупреждение наследственной патологии. Эта задача решается биологами и биохимиками на молекулярном уровне, морфологами – на клеточном и тканевом, врачами – на организменном уровне организации жизни.

В наши дни генетика больше не узкая область знаний, как было еще 20 лет назад, а многопрофильная дисциплина, сравнимая по разнообразию с терапией

ихирургией.

1.Этиология, патогенез, методы диагностики, клинические особенности наследственных болезней

Необходимо различать понятия «наследственные» и «врожденные» болезни.

8

Врожденные болезни – более широкое понятие, которое включает все патологические состояния, существующие при рождении ребенка. Сюда входят и внутриутробные инфекции, и осложнения беременности и родов, и собственно наследственная патология, обусловленная влиянием мутантного генотипа. Некоторые наследственные заболевания вообще проявляются в более позднем возрасте и при рождении ребенка не диагностируются (миодистрофия Беккера, муковисцидоз, хорея Гентингтона и др.).

1.1 Этиология наследственной патологии связана с мутационной изменчивостью половых клеток или их предшественников.

Мутация – это стойкое, скачкообразное изменение генотипа под влиянием экстремальных факторов внешней среды. Факторы, вызывающие мутации, называются мутагенами. Различают три основных группы мутагенных факторов:

1. Физические мутагены:

а) ионизирующее излучение (α-,β-,γ-излучения, нейтроны, рентгеновское излучение); б) радиоактивные элементы (радий, радон, изотопы калия, углерода и др.

как источники ионизирующего излучения); в) ультрафиолетовое излучение; г) электромагнитное излучение;

д) чрезмерно высокая или низкая температура

Основные механизмы их действия:

1)нарушение структуры генов и хромосом;

2)образование свободных радикалов, которые вступают в химическое взаимодействие с ДНК;

3)разрывы нитей ахроматинового веретена деления;

4)образование димеров.

2.Химические мутагены:

а) сильные окислители или восстановители (нитраты, нитриты, активные формы кислорода); б) алкилирующие агенты (йодацетамид);

в) пестициды (гербициды, фунгициды); г) некоторые пищевые добавки (ароматические углеводороды, цикламаты);

д) продукты переработки природных соединений: нефти, угля; е) органические растворители;

ж) лекарственные препараты (цитостатики, ртутьсодержащие средства, иммунодепрессанты, стероидные гормоны и др.).

Химические мутагены обладают большой проникающей способностью, вызывают преимущественно генные мутации и действуют в период репликации ДНК.

Механизмы их действия:

1. дезаминирование;

9

2.алкилирование;

3.замена азотистых оснований их аналогами;

4.ингибиция синтеза предшественников нуклеиновых кислот.

3.Биологические мутагены:

а) вирусы (кори, краснухи, гриппа, ветряной оспы энцефалита, полиомиелита, ВИЧ и др.); б) антигены некоторых бактерий и паразитов;

в) продукты нарушенного обмена веществ (продукты липопероксидации).

Механизмы их действия:

1)вирусы встраивают свою ДНК в ДНК клеток хозяина;

2)продукты жизнедеятельности бактерий и паразитов действуют как химические мутагены.

Внастоящее время наиболее изученным считается радиационный мутагенез. Многие источники ионизирующей радиации опасны для человека – это мощные мутагенные, тератогенные (ведущие к аномалиям развития) и канцерогенные (приводящие к развитию опухолей) факторы. На основе многочисленных данных показано, что доза облучения в 10 рад удваивает частоту мутаций у человека. Причем при однократном облучении мутагенный эффект дозы гораздо выше, чем при хроническом облучении. Радиация (как ионизирующее, так и ультрафиолетовое излучение) может индуцировать (наряду с ошибками репликации ДНК) мутации, приводящие к наследственным

ионкологическим заболеваниям.

Большую опасность представляет химический мутагенез. В настоящее время известно 5-7 млн. химических соединений, и каждый год к этому списку добавляется около тысячи новых веществ. Современное общество повседневно использует около 50 тыс. химикатов на производстве и в быту, не считая пестицидов, пищевых добавок и лекарственных препаратов. К категории широко распространенных следует отнести «энергетические соединения», такие, как окислы азота, углерода, соединения серы, ароматические углеводороды. Причем 3,4- бензпирен часто используют как индикатор уровня ароматических углеволородов с канцерогенными свойствами.

От 5 до 10 % этих соединений обладает мутагенной активностью. В это число входят многие лекарственные препараты, а среди пестицидов доля мутагенов составляет около 50%, т.е. каждое второе соединение.

К факторам, усиливающим действие внешних мутагенов, относятся комутагены. Например, токсины некоторых гельминтов.

По степени нарушения генотипа выделяют геномные, хромосомные и генные мутации.

Геномные (числовые) мутации связаны с нарушением количества хромосом. Механизм этого типа мутаций заключается в нерасхождении хромосом при мейозе и проявляется в виде полиплоидий или гетероплоидий (анэуплоидий).

10