med_genetika

раннего детства показаны повторные курсы массажа и ЛФК. С целью достижения стойкой реабилитации детей необходимо направлять в специализированные санатории для больных с заболеваниями опорнодвигательного аппарата и сердечно-сосудистой системы.

Все больные должны ежегодно обследоваться у офтальмолога. Ранняя и сильная близорукость обычно корректируется очками. Смещение хрусталика – хирургическим путем. Самые серьезные проявления связаны с отслойкой сетчатки, которая может привести к слепоте.

Чрезмерно быстрый рост костей и слабость связочного аппарата могут привести к серьезным проблемам, включая прогрессирующий сколиоз. Необходимо наблюдение ортопеда и хирургическая стабилизация скелета.

Опасность остановки сердца может быть устранена приемом бетаблокаторов, антикоагулянтов или хирургическим путем. Кардиологическое наблюдение необходимо осуществлять постоянно с применением функциональных и рентгенологических методов (мониторинг). Для профилактики развития аневризм необходимо освободить ребенка от занятий тяжелым физическим трудом, от уроков физкультуры, обязательна также соответствующая профессиональная ориентация. При резко выраженном пролабировании клапанов и аневризме аорты проводят протезирование клапана

ирезецированного участка аорты.

Убольных женщин беременность может провоцировать утяжеление симптомов заболевания, поэтому им необходима консультация акушера и кардиолога.

Все это не излечивает, но позволяет значительно улучшить качество жизни больного.

Прогноз продолжительности жизни больного зависит от тяжести изменений сердечно-сосудистой системы.

3.6 Дистрофинопатии включают миодистрофию Дюшенна, миодистрофию Беккера, Х-сцепленную делятационную кардиомиопатию.

Дистрофинопатии наследуются по Х-сцепленному рецессивному типу. Женщина, имеющая больного сына, обязательно является гетерозиготной носительницей (полная или мозаик). Она имеет 50% риск передачи мутации для каждой беременности. Сыновья, унаследовавшие мутацию, будут больны, а дочери – носительницы патологического гена. Таким образом, для каждой беременности имеется 25% шанс рождения больного сына. Мужчины с миодистрофией Дюшенна обычно умирают до наступления репродуктивного возраста или слишком истощены, чтобы иметь ребенка. Мужчины с миодистрофией Беккера и Х-сцепленной делятационной кардиомиопатией могут иметь детей. Ни один из их сыновей не унаследует мутацию, а все дочери будут носительницами. Молекулярно-генетическое исследование проводится для определения гетерозиготного носительства и пренатальной диагностики.

Клиническая картина дистрофинопатий коррелирует с типом мутации в гене дистрофина. «Сдвиг рамки считывания» более характерен для

71

миодистрофии Дюшенна, делеции и дупликации нуклеотидов – для миодистрофии Беккера, при этом измененная молекула дистрофина частично выполняет свою функцию. При Х-сцепленной делятационной кардиомиопатии мутация затрагивает первый экзон гена дистрофина.

Дистрофинопатии характеризуются различными расстройствами мышц, которые могут варьировать от умеренных до серьезных форм. Умеренные расстройства включают фенотипически бессимптомное увеличение концентрации креатинфосфокиназы в сыворотке крови, судороги мышц в сочетании с миоглобинурией, изолированную миопатию квадрицепса бедра. Серьезные расстройства включают прогрессирующие мышечные дистрофии, которые классифицируются как мышечная дистрофия Дюшенна-Беккера, когда страдает, в основном, скелетная мускулатура, и Х-сцепленная делятационная кардиомиопатия, затрагивающая миокард.

Диагностика дистрофинопатий в большинстве случаев доступна клинически, без биопсии мышц (миодистрофии Дюшенна и Беккера). В остальных случаях при миодистрофии Дюшенна, миодистрофии Беккера и Х- сцепленной делятационной кардиомиопатии для диагностики используется комплекс признаков: клиника, семейный анамнез, концентрация креатинкиназы в сыворотке крови, биопсия мышц с изучением структуры дистрофина, данные электромиографии и цитогенетического анализа.

Миодистрофия Дюшенна-Беккера – Х-сцепленное рецессивное заболевание, встречающееся с частотой 1:3500 мальчиков (Дюшенна) и 1:30000 мальчиков (Беккера). Мутирует ген белка сарколеммы дистрофина, который локализован в коротком плече Х-хромосомы (Хр21.2). Приблизительно 70% мужчин с миодистрофией Дюшенна и 85% мужчин с миодистрофией Беккера имеют делеции или дупликации нуклеотидов в экзонах гена дистрофина. Выделяют два типа псевдогипертрофической мышечной дистрофии: тип Дюшенна с тяжелым течением (синтез дистрофина полностью блокирован) и доброкачественный тип Беккера (дистрофин синтезируется в небольших количествах).

Миодистрофия Дюшенна клинически манифестирует с 2-4-х летнего возраста. Дети поздно начинают ходить, наблюдается проксимальная мышечная слабость, проблемы со вставанием, подъемом по лестнице, формируется неуверенная “ утиная” походка. Первые признаки по описанию родителей: задержка общего моторного развития (42%), проблемы походки (30%), «утиная» походка (20%), проблемы речи (3%). Средний возраст постановки диагноза у мальчиков с миодистрофией Дюшенна приходится на 4 года 10 месяцев. Проксимальная мышечная слабость вызывает ковыляющую походку и трудности с подъемом на ноги. Мальчики применяют маневр Гауэра, используя руки, чтобы встать из положения «лежа на спине». Появляется псевдогипертрофия икроножных мышц. Болезнь быстро прогрессирует, и к 12 годам мальчики уже прикованы к инвалидному креслу. Начиная с 12-18 лет, у всех мальчиков с миодистрофией Дюшенна начинает проявляться кардиомиопатия. Заболевание неуклонно прогрессирует и атрофические

72

изменения мышц приобретают восходящее направление: голень – бедро – таз – спина - плечо – руки – кардиомиопатия – диафрагма – глотка – лицо. Интеллект у больных детей нормальный или слегка снижен. Смерть наступает на 2-3 десятилетии жизни. Непосредственной причиной смерти становится паралич диафрагмы, дыхательная недостаточность и осложнения кардиомиопатии. Зачастую на терминальную симптоматику наслаиваются вторичные инфекционные заболевания легких (рис. 16).

Рис. 16. Общий вид больных мышечной дистрофией Дюшенна

73

При миодистрофии Беккера заболевание начинает проявляться в возрасте 20-30 лет. Слабость развивается симметрично, преимущественно в проксимальных мышцах, часто с псевдогипертрофией, захватывая тазовый пояс, мускулатуру бедер и, в меньшей степени, мускулатуру верхних конечностей. Наблюдается прогрессирующий поясничный лордоз, появляется “ утиная” походка, затруднения при подъеме с пола, беге, в поздних стадиях – при ходьбе. Несмотря на более умеренное вовлечение мышц в патологический процесс, остановка сердца при миодистрофии Беккера – обычная причина смерти. Зависимость от инвалидного кресла наступает после 16 лет. В среднем продолжительность жизни составляет 40-50 лет. Но если клинические проявления миодистрофии начинают проявляться в 30 лет, то подвижность больных сохраняется даже до 60 лет.

Часть пациентов имеет субклиническое течение заболевания: псевдогипертрофия икроножных мышц, судороги, миалгия, повышенная концентрация креатинфосфокиназы в сыворотке крови, миоглобинурия, мышечная слабость в тазовом и/или плечевом поясе. Слабость квадратной мышцы бедра может быть единственным признаком. Позднее могут присоединиться контрактуры локтевых суставов.

Интеллект больных не снижен. Витальный прогноз для больных миодистрофией Беккера благоприятный.

Диагностическую ценность при миодистрофии Дюшенна-Беккера имеет биопсия мышц, повышенный уровень креатинфосфокиназы в сыворотке крови и ДНК-диагностика. Сохранение силы сгибателя шеи позволяет дифференцировать миодистрофию Беккера от миодистрофии Дюшенна.

Х-сцепленная делятационная кардиомиопатия обычно не сопровождается другими формами миопатии. Типична для мужчин, манифестирует в юношеском возрасте. Клинически может долго не проявляться, затем заболевание быстро прогрессирует, обычно возникают желудочковые аритмии. Характеризуется расширением левого желудочка и частой остановкой сердца. Приводит к смерти в течение нескольких лет. Женщины-носительницы имеют увеличенный по сравнению с интактными людьми риск делятационной кардиомиопатии. У них умеренная кардиомиопатия с медленной прогрессией развивается на четвертом или пятом десятилетии жизни.

Коррекция.

В настоящее время не существует каких-либо эффективных способов лечения. Терапия направлена на продление жизни и улучшение ее качества. Используется физиотерапия для предупреждения развития контрактур и увеличения подвижности, хирургическая коррекция при ортопедических осложнениях, снижение веса, лечение кардиомиопатии. Возможности трансплантации миобластов исследуются. Генная терапия находится в стадии разработки.

74

4. Профилактика наследственной патологии

В последние годы резко увеличилось число генетических заболеваний, постоянно появляются все новые виды патологии, причем наследственные болезни встречаются в практике врача любой специальности. В связи с этим, а также вследствие весьма ограниченных возможностей лечения этих заболеваний и предсказуемого характера передачи генов от поколения к поколению, профилактика наследственных заболеваний является наиболее надежным и эффективным способом борьбы с ними. Она важна и необходима как с медицинской, так и с экономической, а также с социальной точки зрения.

На современном этапе развития медицинской генетики для профилактики наследственных болезней широко применяют методы медико-генетического консультирования, массовый скрининг, пренатальную ДНК-диагностику. Проводится клиническая апробация способов генотерапии.

Принципиально выделяют 4 уровня профилактики врожденных и наследственных заболеваний:

∙прегаметический (мероприятия, направленные на охрану окружающей среды и здоровья населения, в том числе лиц репродуктивного возраста);

∙презиготический (медико-генетическое консультирование, периконцепционная профилактика, методы вспомогательной репродукции);

∙пренатальный (все виды пренатальной диагностики);

∙постнатальный, т.е. профилактика вторичных осложнений (раннее выявление с последующей диспансеризацией).

Внастоящее время обоснованы и внедрены в медицинскую практику следующие подходы:

∙медико-генетическое консультирование;

∙вспомогательная репродукция;

∙пренатальная диагностика (с предшествующим медикогенетическим консультированием);

∙скринирующие (просеивающие) программы диагностики некоторых наследственных болезней обмена (с последующим медико-генетическим консультированием);

∙диспансеризация.

Эти подходы в большей или меньшей степени специфичны для профилактики наследственной патологии, т.к. базируются на твердо установленных генетических закономерностях.

Эффективность профилактики наследственных болезней заметна тогда, когда перинатальная смертность в регионе не превышает 18%.

Можно выделить несколько путей такой профилактики:

1. Эколого-генетический (охрана окружающей среды). С

генетической точки зрения осуществляется посредством исключения мутагенов на основе принципов гигиенического нормирования и предупреждения возникновения новых мутаций. Включает в себя:

75

∙прекращение наземных ядерных испытаний;

∙обоснование и ограничение рентгенологических процедур (усовершенствование и обеспечение максимальной защиты при применении медицинских обследований;

∙разработку экологически чистых технологий выработки энергии;

∙проверку на мутагенность и тератогенность новых химических веществ (в частности, лекарственных препаратов).

2.Планирование семьи. Программа включает в себя:

∙отказ от деторождения в случаях высокого риска врожденной и наследственной патологии (при отсутствии надежных методов дородовой диагностики, лечения и реабилитации больных);

∙отказ от вступления в брак или деторождения при кровнородственном браке или гетерозиготном носительстве;

∙окончание деторождения до 35 лет (оптимальный репродуктивный возраст женщины – 21-35 лет);

3.Элиминация эмбрионов и плодов с наследственной патологией.

Осуществляется путем прерывания беременности при постановке диагноза тяжелой наследственной болезни у плода с помощью методов пренатальной диагностики. Это, безусловно, не самое лучшее, но иногда единственно пригодное решение при выявлении тяжелых и неподдающихся коррекции наследственных дефектов.

4.Управление пенетрантностью и экспрессивностью генов, т.е. их проявлением. В основе этого пути лежит расшифровка механизма действия патологических генов и фенотипическая коррекция на одном из этапов их проявления. Воздействия на проявление генов могут осуществляться в разные периоды онтогенеза.

Методы профилактики наследственных болезней на прегаметическом уровне.

Около 15% людей репродуктивного возраста имеют контакты с мутагенами, причем у 3% выраженность контакта значительна. Эколого-генетический подход предусматривает создание системы, снижающей или полностью устраняющей воздействие на наследственный материал человека мутагенных и тератогенных факторов окружающей среды. Сюда входит токсикогигиеническое нормирование технологических процессов и продуктов их производства, контроль за распространенностью и использованием различных химических соединений, лекарственных препаратов, пищевых добавок с их обязательной проверкой на мутагенную и тератогенную активность. Для этого используются следующие методы:

1. Генетический мониторинг – прямой учет мутагенности отдельных факторов внешней среды в популяциях человека по динамике частот наследственной патологии путем сравнения этих частот в популяциях, различающихся по действию факторов среды (производственных, бытовых, медицинских и др.). Учитываются наследственные болезни и врожденные

76

пороки развития у детей, родители которых лечились по поводу рака (химиотерапия, облучение). Регистрируются лабораторными методами новые мутации в половых клетках и у эмбрионов.

2.Проверка факторов на мутагенность (генетическая токсикология)

одновременно с токсикологическим контролем. Должна осуществляться проверка всех поступающих в среду обитания человека химических соединений. Необходима разработка генетико-гигиенических принципов нормирования при внедрении новых веществ. Сейчас выделяется самостоятельный раздел генетики – экогенетика, занимающаяся выявлением специфических аллелей, определяющих патологические реакции при воздействии новых факторов среды.

3.Составление регистра мутагенных факторов – обобщение сведений о мутагенных факторах в среде обитания человека.

4.Оценка генетического риска, основой которого является спонтанный уровень мутаций. Индуцированный уровень количественно выражают относительно спонтанного уровня (метод удваивающей дозы при оценке действия ионизирующего излучения или мутационный индекс при действии химических мутагенов).

Исключение мутагенных факторов из среды обитания человека является наиболее эффективным методом в профилактике наследственной патологии.

В последнее время с профилактической целью создали и стали использовать специальные препараты – антимутагены и антитератогены, которые уменьшают интенсивность спонтанного мутационного процесса и сокращают количество индуцированных мутаций. Выделено около 200 природных и синтетических соединений, обладающих антимутагенной активностью: некоторые аминокислоты (аргинин, гистидин, метионин и др.), витамины (токоферол, аскорбиновая кислота, ретинол, каротин и др.), провитамины и ферменты (пероксидаза, НАДФ-оксидаза, каталаза и др.), комплексные соединения (растительного и животного происхождения, фармакологические средства (интерферон, оксипиридины, соли селена и др.) Установлено, что антимутагены достаточно эффективны для человека.

4.1Медико-генетическое консультирование

В структуре специализированной помощи детям, а также семьям с наследственной патологией медико-генетическая служба начинает занимать все больше места. Ее значение определяется уже тем, что около 5% населения, по данным ВОЗ, имеет наследственную патологию. По обобщенным данным ряда авторов, 30-50 детей среди 1000 новорожденных страдают врожденными и наследственными болезнями, при этом на долю врожденных пороков развития приходится около 2%; на долю хромосомных болезней – 0,4-0,7%; моногенных

– почти 1%. В регионах, где показатель детской смертности не превышает 15 на 1000, структура смертности детей до 5 лет выглядит следующим образом: моногенные болезни – 8-10%, хромосомные – 2-3%, мультифакториальные с выраженным генетическим компонентом – 35-40%, негенетические причины –

77

50%. У индивидов с наследственными заболеваниями нередко снижена социальная адаптация (качество жизни), поскольку часто нарушено как физическое, так и интеллектуальное развитие. Так, по некоторым оценкам в 25% случаев моногенной патологии отмечается мягкая инвалидизация, в 67% - значительная и в 7% - неисправимая. Эти пациенты являются тяжелым экономическим бременем как для семьи, так и для общества.

Медико-генетическое консультирование – один из видов специализированной помощи населению, направленный на предупреждение появления в семье больных с наследственной патологией. «Этот процесс заключается в попытке квалифицированных специалистов объяснить пациенту или его семье диагноз, тип наследования, основные проявления, течение и доступное лечение наследственного заболевания; помочь семье принять решение относительно репродуктивного поведения, помочь обратившимся адаптироваться к наличию больного в семье и риску повторения этой болезни» (определение рабочего комитета Американского общества по генетике человека).

Глобальными задачами медико-генетического консультирования с точки зрения организации практического здравоохранения является создание сети генетических учреждений, легко доступных для всех нуждающихся во врачегенетике. По данным ВОЗ 8-10% семей необходима консультация генетика, а реально получают ее 1-2%.

Смедицинской точки зрения, задача медико-генетического консультирования заключается в постановке точного диагноза и определении медико-генетического прогноза в семье, а также в выборе профилактических мероприятий для предупреждения рождения больного ребенка. Медико-

генетический прогноз содержит три элемента: расчет риска, оценка медицинских и социальных последствий, перспектива применения пренатальной диагностики. Окончательное решение о дальнейшем деторождении принимает только семья. Задача консультанта – довести медицинскую информацию в доступном для пациента виде.

Ссоциальной точки зрения, задача медико-генетического консультирования – оценка уровня понимания членами семьи последствий наличия наследственного заболевания и помощь семье в принятии правильного решения относительно репродукции.

Основным структурным подразделением, осуществляющим генетическую помощь населению, является медико-генетическая консультация (МГК). За рубежом принято считать, что термин «генетическая консультация» и систему этой помощи впервые предложил S. Reed в 1947 г., определив ее как социальную (не медицинскую!) службу, предназначенную исключительно для оказания помощи наследственно отягощенным семьям без прямого влияния на общество и здравоохранение. На самом деле первый кабинет по медикогенетическому консультированию был организован в 1941 г. J. Neel в Мичиганском Университете (США). Более того, еще в конце 20-х годов крупнейший генетик и невропатолог С.Н.Давиденков организовал медико-

78

генетическую консультацию при Институте нервно-психиатрической профилактики в Москве. Он четко сформулировал задачи и методы медикогенетической консультации.

Следует различать медико-генетическую консультацию как врачебное заключение и как специализированное медицинское учреждение.

Формирование медико-генетической службы в России предусматривает ее многоуровневый характер. Первый уровень включает общебольничную сеть, второй – областные больницы и медико-генетические консультации, третий – межобластные медико-генетические центры и четвертый – федеральные центры наследственной патологии. В 2000 году в России функционировали 84 МГК (из них 7 являются федеральными центрами (5-Москва, 1-Санкт-Петербург, 1-Томск), 10 – межрегиональными, остальные – областными). В штат МГК обязательно входят врачи: клинические генетики, цитогенетики, акушерыгинекологи, желательно в штате МГК иметь психолога, а также привлекать для консультирования специалистов других медицинских специальностей (невропатологов, эндокринологов, ортопедов, окулистов).

Вся практическая деятельность медико-генетической службы РФ в настоящее время базируется на положениях основного приказа МЗ РФ № 316 от 30.12.93 г. «О дальнейшем развитии медико-генетической службы Министерства здравоохранения РФ».

Главная цель медико-генетического консультирования – предупреждение рождения больного ребенка. В соответствии с этой целью МГК должна выполнять следующие мероприятия:

∙определение прогноза здоровья для будущего потомства в семьях, где был, есть или предполагается больной с наследственной патологией;

∙объяснение родителям в доступной форме смысла генетического риска и помощь им в принятии решения по поводу деторождения;

∙помощь врачам в постановке диагноза наследственной болезни, если для этого требуются специальные генетические методы исследования;

∙диспансерное наблюдение и выявление группы повышенного риска среди родственников индивида с наследственной болезнью;

∙пропаганда медико-генетических знаний среди врачей и населения.

Основные задачи медико-генетического консультирования:

1.Установление точного диагноза наследственного заболевания.

2.Определение типа наследования заболевания в данной семье.

3.Расчет риска повторения болезни в семье.

4.Определение наиболее эффективного способа профилактики.

Показаниями для медико-генетического консультирования являются:

∙рождение ребенка с наследственным заболеванием или врожденным пороком развития;

∙отягощенный семейный анамнез (наличие аналогичных заболеваний или симптомов у нескольких членов семьи);

79

∙наличие у одного из супругов хромосомной перестройки, наследственного заболевания или порока развития;

∙задержка физического развития или умственная отсталость у ребенка;

∙наличие диспластических черт развития в сочетании с другими патологическими признаками (низкий рост, судорожный синдром и др.);

∙врожденные пороки развития;

∙кровное родство родителей больного ребенка;

∙наличие самопроизвольных выкидышей, мертворождений неясного генеза, первичной аменореи, особенно в сочетании с недоразвитием вторичных половых признаков (после обследования у эндокринолога), первичного бесплодия супругов (после исключения другой патологии);

∙неблагополучное протекание беременности (угроза прерывания, многоводие или маловодие, гипотрофия плода, изменения сывороточных маркеров крови матери);

∙воздействие на женщину неблагоприятных факторов в ранние сроки беременности (инфекционные заболевания, особенно вирусной этиологии, массивная лекарственная терапия, рентгенодиагностические процедуры, производственные вредности);

∙возраст будущей матери старше 35 лет (без ограничения срока беременности).

Видеале каждой супружеской паре необходимо пройти МГК еще во время планирования деторождения (проспективно) и, безусловно, супруги должны это сделать после рождения у них больного ребенка (ретроспективно).

МГК по прогнозу потомства можно разделить на проспективное и ретроспективное.

Проспективное консультирование – это наиболее эффективный вид профилактики наследственных болезней, позволяющий выявить риск рождения больного ребенка еще до наступления беременности или на ранних ее сроках у супругов, у которых ранее не было больных детей, но существует определенный риск их рождения, основанный на данных генеалогического исследования, анамнеза или течения настоящей беременности.

Ретроспективное консультирование – это консультирование относительно здоровья будущих детей после рождения в семье больного ребенка.

Консультирование должно состоять из нескольких этапов для того, чтобы врач-генетик мог дать обоснованную рекомендацию и подготовить супругов к правильному восприятию совета.

Медико-генетическая консультация состоит из 4 этапов: диагноз, прогноз, заключение, совет. При этом необходимо откровенное и доброжелательное общение врача-генетика с семьей больного.

Первый этап консультирования начинается с уточнения диагноза болезни, поскольку точный диагноз является необходимой предпосылкой любой консультации. Исходным моментом диагностики служит клинический диагноз. Лечащий врач должен с помощью доступных ему методов максимально уточнить диагноз и определить цель консультации. Если необходимо

80